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J Med Genet ; 57(12): 835-842, 2020 12.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-32179706

RESUMO

BACKGROUND: UBA5 is the activating enzyme of UFM1 in the ufmylation post-translational modification system. Different neurological phenotypes have been associated with UBA5 pathogenic variants including epilepsy, intellectual disability, movement disorders and ataxia. METHODS AND RESULTS: We describe a large multigenerational consanguineous family presenting with a severe congenital neuropathy causing early death in infancy. Whole exome sequencing and linkage analysis identified a novel homozygous UBA5 NM_024818.3 c.31C>T (p.Arg11Trp) mutation. Protein expression assays in mouse tissue showed similar levels of UBA5 in peripheral nerves to the central nervous system. CRISPR-Cas9 edited HEK (human embrionic kidney) cells homozygous for the UBA5 p.Arg11Trp mutation showed reduced levels of UBA5 protein compared with the wild-type. The mutant p.Arg11Trp UBA5 protein shows reduced ability to activate UFM1. CONCLUSION: This report expands the phenotypical spectrum of UBA5 mutations to include fatal peripheral neuropathy.


Assuntos
Sistemas CRISPR-Cas/genética , Deficiência Intelectual/genética , Malformações do Sistema Nervoso/genética , Proteínas/genética , Enzimas Ativadoras de Ubiquitina/genética , Ataxia/genética , Ataxia/patologia , Sistema Nervoso Central/metabolismo , Sistema Nervoso Central/patologia , Consanguinidade , Epilepsia/genética , Epilepsia/patologia , Feminino , Regulação da Expressão Gênica/genética , Ligação Genética , Células HEK293 , Homozigoto , Humanos , Lactente , Deficiência Intelectual/patologia , Masculino , Transtornos dos Movimentos/genética , Transtornos dos Movimentos/patologia , Mutação/genética , Malformações do Sistema Nervoso/patologia , Linhagem , Nervos Periféricos/metabolismo , Nervos Periféricos/patologia
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