Application of Accelerated Predictive Stability Studies in Extemporaneously Compounded Formulations of Chlorhexidine to Assess the Shelf Life.

Industrially fabricated medicines have a well-defined shelf life supported by rigorous studies before their approval for commercialization. However, the shelf life of extemporaneous compounding topical formulations prepared at hospitals tends to be shorter, especially when no data are available to prove a longer stability period. Also, the storage conditions are unknown in many circumstances. Accelerated Predictive Stability (APS) studies have been shown to be a useful tool to predict in a faster and more accurate manner the chemical stability of extemporaneously compounded formulations requiring a minimum amount of formulation, thereby reducing the chemical drug waste per study. Shelf life will be allocated based on scientific data without compromising drug efficacy or safety. In this work, the APS approach was applied to the commercially available Cristalmina® (CR) and an extemporaneously compounded formulation of chlorhexidine (DCHX). A different degradation kinetic was found between DCHX and CR (Avrami vs. zero-order kinetics, respectively). This can explain the different shelf life described by the International Council for Harmonisation of Technical Requirements Registration Pharmaceuticals Human Use (ICH) conditions between both formulations. A predicted stability for the DCHX solution was obtained from the extrapolation of the degradation rate in long-term conditions from the Arrhenius equation. The estimated degradation from the Arrhenius equation for DCHX at 5 °C, 25 °C, and 30 °C at 365 days was 3.1%, 17.4%, and 25.9%, respectively. The predicted shelf life, in which the DCHX content was above 90%, was 26.67 months under refrigerated conditions and 5.75 and 2.24 months at 25 and 30 °C, respectively. Currently, the Spanish National Formulary recommends a shelf life of no longer than 3 months at room temperature for DCHX solution. Based on the predicted APS and confirmed by experimental long-term studies, we have demonstrated that the shelf life of DCHX extemporaneously compounded formulations could be prolonged by up to 6 months.

Guiding Clinical Prescription of Topical Extemporaneous Formulations of Sodium Cromoglycate Based on Pharmaceutical Performance.

Cromoglycate (SCG) is widely used for allergy processes, and inflammatory states acting as a mast cell membrane stabilizer that inhibits the histamine and mediator release. Currently, SCG topical extemporaneous compounding formulations are prepared in hospitals and community pharmacies, as no industrial fabricated medicines are available in Spain. The stability of these formulations is unknown. Additionally, there are no clear guidelines on which concentration and vehicle are more suitable to enhance permeation across the skin. In this work, the stability of commonly prescribed topical SCG formulations in clinical practice was evaluated. Different vehicles commonly employed by pharmacists daily for formulating topical SCG were investigated (Eucerinum, Acofar Creamgel, and Beeler's base) at different concentrations, ranging from 0.2 to 2%. The stability of topical extemporaneous compounded SCG formulations can be extended for up to three months at room temperature (25 °C). Creamgel 2% formulations significantly improved the topical permeation of SCG across the skin, being 4.5-fold higher than formulations prepared with Beeler's base. The reason attributed to this performance can be related to the lower droplet size formed upon dilution in aqueous media combined with a lower viscosity, which facilitates its application and extensibility on the skin. The higher the SCG concentration in Creamgel formulations, the higher the permeability across both synthetic membranes and pig skin (p-value < 0.05). These preliminary results can be used as a guide to prompt a rational prescription of topical SCG formulations.

Drug Stability: ICH versus Accelerated Predictive Stability Studies.

The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH), along with the World Health Organization (WHO), has provided a set of guidelines (ICH Q1A-E, Q3A-B, Q5C, Q6A-B) intended to unify the standards for the European Union, Japan, and the United States to facilitate the mutual acceptance of stability data that are sufficient for registration by the regulatory authorities in these jurisdictions. Overall, ICH stability studies involve a drug substance tested under storage conditions and assess its thermal stability and sensitivity to moisture. The long-term testing should be performed over a minimum of 12 months at 25 °C ± 2 °C/60% RH ± 5% RH or at 30 °C ± 2 °C/65% RH ± 5% RH. The intermediate and accelerated testing should cover a minimum of 6 months at 30 °C ± 2 °C/65% RH ± 5% RH (which is not necessary if this condition was utilized as a long-term one) and 40 °C ± 2 °C/75% RH ± 5% RH, respectively. Hence, the ICH stability testing for industrially fabricated medicines is rigorous and tedious and involves a long period of time to obtain preclinical stability data. For this reason, Accelerated Predictive Stability (APS) studies, carried out over a 3-4-week period and combining extreme temperatures and RH conditions (40-90 °C)/10-90% RH, have emerged as novel approaches to predict the long-term stability of pharmaceutical products in a more efficient and less time-consuming manner. In this work, the conventional ICH stability studies versus the APS approach will be reviewed, highlighting the advantages and disadvantages of both strategies. Furthermore, a comparison of the stability requirements for the commercialization of industrially fabricated medicines versus extemporaneous compounding formulations will be discussed.

Implementación del sistema de gestión del riesgo biológico en la Universidad Médica de Villa Clara / Implementation of the biological risk management system in the Medical University of Villa Clara

Introducción: para cumplir lo que está establecido legalmente en Cuba, la Universidad de Ciencias Médicas de Villa Clara ha incorporado los aspectos relacionados con la seguridad biológica en sus programas de investigación y desarrollo, inspecciones, inversiones y regulaciones internas, para lo que ha destinado los recursos necesarios y ha promovido la realización de investigaciones puras en esta materia. En consecuencia, el propósito del presente trabajo es desarrollar e implementar el sistema de gestión del riesgo biológico en esta Universidad Médica. Métodos: el estudio comprendió varias etapas: identificación, evaluación y gestión del riesgo. Las primeras dos etapas constituyeron el diagnóstico del estado de seguridad biológica de cada área y del centro, para lo que se empleó el análisis documental, se efectuaron entrevistas a decisores y fue aplicado un cuestionario a una muestra representativa de trabajadores de cada una de las áreas. En la tercera etapa se diseñó el sistema de gestión del riesgo biológico, el cual fue sometido a su evaluación por los expertos que participaron en la investigación. Resultados: se realizó el diagnóstico y se encontraron dificultades en las áreas expuestas con respecto a la documentación necesaria y al estado de conocimiento y aplicación práctica de los requerimientos de bioseguridad; también, como resultado del diagnóstico, se identificó el grupo de riesgo en las áreas estudiadas. Se diseñó e implementó el sistema basado en las estrategias de formación de recursos humanos, de identificación y de gestión de recursos económicos y financieros, y de establecimiento de los requisitos de diseño de esta Universidad. Conclusión: Este sistema ha permitido la implementación de los requisitos establecidos en la legislación de una forma orgánica y de mejora continua, y se ha dirigido, además, al alcance de un adecuado y óptimo desempeño ambiental y de esta materia en nuestra Universidad Médica

Introduction: To complete what is established legally in our country, Medical Sciences University of Villa Clara has incorporated the aspects related with the biosafety in its investigation and development programs, inspections, investments and internal regulations, dedicating the necessary resources for it and promoting the perform of pure investigations in this matter. In consequence, the purpose of the present work is to develop and to implement a biological risk management system in this Medical University. Methods: The study involved several stages: identification, evaluation and management of the risk. The first two stages constituted the diagnosis of the biosafety state of each area and the Center; the methods used for its development were: documental analysis, interviews to manager and questionnaire to a representative sample of workers of each area. In the third stage the biological risk management system was designed and subjected to its evaluation for the experts that participated in the investigation. Results: it was carried out the diagnosis and it were found difficulties in exposed areas in regard to the necessary documentation and to the state of knowledge and practical application of the biosafety requirements; also, as a result of the diagnosis, the group of risk (II) was identified in the studied areas. It was designed and it implemented the system based on the strategies that involves human resources formation, identification and management of economic and financial resources, and of establishment of the design requirements of this University. This system has allowed the implementation of the requirements settled down in the legislation, in an organic way with continuous improvement; it has reached an appropriate environmental performance of this matter in our Medical University

Marcadores Biológicos: apuntes recientes en relación con la enfermedad de Alzheimer / Biological markers: recent notes in relation to Alzeihmer’s disease

La enfermedad de Alzheimer incrementa aceleradamente su incidencia y prevalencia global, y estáconsiderada hoy día entre los principales problemas de salud pública en el mundo. La formación y depósito de agregados proteicos amiloides y ovillos neurofibrilares en el cerebro de las personas afectadas, son rasgos distintivos de dicha enfermedad. Actualmente, con un fin diagnóstico, sesuelen cuantificar determinados biomarcadores, tanto bioquímicos como por neuroimagen. La estrategia de la utilización de estos apunta hacia su uso combinado para mejorar la certeza deldiagnóstico clínico de la enfermedad, así como para la distinción del Alzheimer de controles y de sujetos con otras demencias, evaluación de nuevos tratamientos, e incluso, en la predicción de la evolución de los pacientes con deterioro cognitivo leve.

Alzheimer′s disease increases rapidly its global incidence and prevalence, and it is currentlyconsidered as one of the main public health problems in the world. This disorder is characterized bythe formation in the brain of amyloid protein aggregates and neurofibrillary tangles. Nowadays andwith diagnostic purposes certain biochemical and neuroimaging biomarkers can be quantified. Thestrategy for biomarkers has a tendency towards their combined use for the improvement of thedisease clinical dignosis, as well as for the differenciation of the Alzheimer′s disease in control andsubjects; also to differentiate it from other dementias, treatment evaluation and even in theprediction of the evolution of patients with a mild cognitive deterioration.

Estratificación de leptospiras por municipios en Villa Clara / Stratification of leptospiras by municipality in Villa Clara province

Se estudiaron 786 sueros pareados de pacientes con sospecha clínica, con evidencia epidemiológica de leptospirosis o sin esta, por la técnica de microaglutinación (MAT), con el objetivo de identificar los serogrupos de mayor reactividad serológica y estratificarlos por municipio. Se obtuvo una positividad de 52,3 por ciento, siendo el serogrupo predominante ballum (11,8 por ciento), seguido de pomona (10,6 por ciento) e icterohaemorragiae (9,7 por ciento). El porcentaje mayor de positividad se observó en los municipios Santo Domingo (30,2 por ciento), Ranchuelo (23,3 por ciento), Encrucijada (12,6 por ciento) y Quemado (11,4 por ciento). La distribución de serogrupos según el municipio mantuvo un resultado similar a la distribución de serogrupos en general, con predominio de ballum en los 3 municipios de mayor número de casos

Comparación de técnicas para el serodiagnóstico de la leptospirosis humana / Comparison of techniques for the serodiagnosis of human leptospirosis

Se estudiaron 786 sueros pareados de pacientes con sospecha clínica, con evidencia epidemiológica de leptospirosis o sin esta, por las técnicas de hemaglutinación (HA) y microaglutinación (MAT), como técnica de referencia (gold standard), con el objetivo de comparar los resultados obtenidos por ambas pruebas serológicas. Se observó que 368 sueros (46,8 por ciento) fueron positivos solo por la MAT, lo que mostró una diferencia altamente significativa entre las 2 técnicas utilizadas; se determinó así una menor sensibilidad de la prueba de hemaglutinación (HA), que resultó ser específica

Alteraciones metabólicas eritrocitarias en recién nacidos a término con ictericia fisiológica: glutatión reducido y glucosa 6-fosfato deshidrogenasa / Erythrocytary metabolic disorders in term newborn infants with physiological jaundice, dicreased glutation and glucose-6-phosphate-dehydrogenase

Se estudiaron 85 recién nacidos a término, de los cuales, 30 presentaron ictericia fisiológica neonatal. Se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre los valores de glutation reducido de los recién nacidos sin icteriricia y la de los recién nacidos con ictericia. No se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre los valores medios de actividad enzimática de la G6FD en ambos grupos considerados. Se halló asociación entre la deficiencia de G6FD y la ictericia neonatal en la muestra analizada. De acuerdo a nuestros resultados podemos señalar que los niveles bajos de GSH pueden ser un factor etiológico importante en la aparición de la ictericia del recién nacido al igual que la deficiencia de G6FD

Estandarización de las técnicas para la caracterización de la glucosa 6 fosfato deshidrogenasa eritrocitaria / Standardization techinique for erythrocyte glucose 6 phosphate dehydrogenase characterization

Se comparan dos técnicas bioquímicas para la determinación de los niveles de glutation reducido y su estabilidad. Se establecen los valores normales de las determinaciones utilizadas durante la caracterización de la variente enzímatica en las condiciones de nuestro laboratorio, para lo que se emplea un grupo control. Se concluye que la utilización de un blanco de acetilfenilhidracina permite emplear sin dificultad la técnica del ditiobis para la cuantificación de glutation reducido, la cual resulta más sensible que la del nitroprusiato. Los resultados obtenidos en el grupo control no revelan diferencias significativas con respecto a los encontrados por otros autores

Rendimiento docente de los estudiantes de medicina en la asignatura Bioquímica / Medical students' results on biochemistry

Se realizó un estudio del rendimiento docente en las asignaturas de bioquímica I, II y II, de los estudiantes que ingresaron en la facultad de Mediciana de Villa Clara, desde el curso 78-79 hasta el curso 83-84. Se analizaron en cada curso las promociones limpias y totales de dichas asignaturas, la calidad de las promociones y la influencia que la disciplina Bioquímica tuvo en las causas de las bajas. Se aplicó un cuestionario- encuesta de tipo mixto al 20 porciento de los estudiantes de cada uno de los años analizados y a esa misma muestra se le calculo el coeficiente de correlación de las notas obtenidas en las tres bioquímicas. Se observó un discreto incremento de la promoción limpia en la bioquímica I a partir del curso 80-81; a pesar de ser esta asignatura la que los estudiantes reciben en el periodo de adaptación, mientras que en bioquímica I y III, el comportamiento de esta variable fue irregular con un mínimo de promoción en el curso 81-82 en ambas asignaturas. En todos los cursos analizados, el porciento de estudiantes que obtuvo calificacion de 3 fue superior al porciento de estudiantes que obtuvo 4, excepto en la Bioquimica III en el curso 84-85, destacándose que también en esta variable, en la Bioquímica I hubo un incremento del porciento de los estudiantes evaluados con notas de 4 y 5 a través de los años analizados. El porciento de bajas en la que influyó la Bioquímica I fue superior al producido por la Bioquímica II y III en los estudiantes que ingresaron en el centro en los cursos 78-79 y 79-80. A partir de los ingresos del curso 80-81 esta situacion se invierte, ya que la pérdida de la Bioquímica III fue la que mas influyó. Se observaron problemas en la orientación vocacional hacia nuestra disciplina en los estudiantes encuestados y dando respuestas que la Bioquímica II era la asignatura que les resultaba mas difícil por lo extensa y compleja. No plantearon dificultades en cuanto al contenido y forma de evaluación; sin embargo se quejaron del número excesivo de evaluaciones

Estudio de la glucosa 6 fosfato deshidrogenasa, de la hexoquinasa y de la fosfohexaisomerasa eritrocitaria de recién nacidos / Study of erythrocyte glucose-6-phosphate-dehydrogenase, hexokinase and phosphohexosaisomerase in newborn infants

Durante el desarrollo ontogénico se observan cambios en los patrones enzimáticos diferenciales característicos en muchos tejidos, sugiriendo que la actividad metabólica varía con la edad; dichas diferencias son mas apreciables durante la etapas embrionarias y las primeras etapas post-natal. En el eritrocito se ha demostrado que los patrones enzimáticos dependen de la edad celular y que ademas presenta diferentes tipos de Hb durante la ontogénesis; lo que nos sugirió que era de interes el estudio de algunas enzimas eritrocitarias del recién nacido y su comparación con un grupo control adulto. Se estudiaron 3 enzimas eritrocitarias: la Hexoquinasa (Hx 2:7:1:1), la Fosfohexosaisomerasa (FHI 5::3:1:9) y la glucosa 6 Fosfato Deshidrogenasa (G6FD 1:1:1:49) No se encontraron diferencias significativas entre los valores medios de las 3 enzimas estudiadas entre recién nacidos masculinos y femeninos. Se encontró solamente diferencia significativa entre los valores medios de la Hx entre R.N de diferentes grupos raciales, siendo mas alto el valor, en el grupo europoide (p < 0.05. En cambio, cuando se comparó un grupo de R.N del sexo masculino y del grupo racial europoide con un grupo control de adultos con características similares, se encontraron valores significativamente más altos en los valores medios de las 3 enzimas estudiadas

Aspectos farmacogenéticos del metabolismo del ácido acetil salicílico (aspitina) / Pharmacogenetic features of acetyl-salicylic acid (aspirin)

Se realiza un estudio en la actividad catalítica de la enzima aspirina esterasa sérica (EAES) en 63 individuos que formaron el grupo control (30 del sexo masculino y 33 del femenino y en 30 individuos en los cuales aparecen efectos indeseables tras la ingestión del ácido acetil salicílico (15 del sexo masculino y 15 del femenino). Se estudiaron además los niveles de la EAES en 30 ratas Sprague Dowly (15 hembras y 15 machos). Se encontró tanto en los humanos como en las ratas, que la actividad catalítica de esta enzima es más baja en el sexo femenino, lo cual nos permite llegar a la conclusión de que la actividad catalítica puede estar realmente influída por el sexo

Hipoxia subclínica en recién nacidos: análisis de algunas variables / Subclinical hypoxia in newborns: analysis of several variables

Se estudiaron los niveles de creatinina, glutation reducido y hemoglobina fetal en una muestra de sangre de cordon en dos grupod de reciénnacidos (p CO2 < 50 mmHg y p CO2 > 50 mmHg) para descubrir estados subclinicos de hipoxia con el objetivo de prevenir las secuelas neurologicas que puede provocar esta enfermedad. Los valores de creatina obtenidos mostraron diferencias significativas en ambos grupos, por lo que la creatinina eritrocitaria puede ser considerada como un indicador bioquimico para algunos estados patologicos. El restode las variables no presento variaciones de valor.