Unicentric study of cell therapy in chronic obstructive pulmonary disease/pulmonary emphysema.

Within the chronic obstructive pulmonary disease (COPD) spectrum, lung emphysema presents, as a primarily histopathologic feature, the destruction of pulmonary parenchyma and, accordingly, an increase in the airflow obstruction distal to the terminal bronchiole. Notwithstanding the significant advances in prevention and treatment of symptoms, no effective or curative therapy has been accomplished. In this context, cellular therapy with stem cells (SCs) arises as a new therapeutic approach, with a wide application potential. The purpose of this study is to evaluate the safety of SCs infusion procedure in patients with advanced COPD (stage IV dyspnea). After selection, patients underwent clinical examination and received granulocyte colony-stimulating factor, immediately prior to the bone marrow harvest. The bone marrow mononuclear cells (BMMC) were isolated and infused into a peripheral vein. The 12-month follow-up showed a significant improvement in the quality of life, as well as a clinical stable condition, which suggest a change in the natural process of the disease. Therefore, the proposed methodology in this study for BMMC cell therapy in sufferers of advanced COPD was demonstrated to be free of significant adverse effects. Although a larger sample and a greater follow-up period are needed, it is possible to infer that BMMC cell therapy introduces an unprecedented change in the course or in the natural history of emphysema, inhibiting or slowing the progression of disease. This clinical trial was registered with ClinicalTrials.gov (NCT01110252) and was approved by the Brazilian National Committee of Ethics in Research (registration no. 14764, CONEP report 233/2009).

O G-CSF na terapia do acidente vascular cerebral / The potential role of G-CSF in stroke

O fator estimulador de colônias granulocitárias (G-CSF) é uma glicoproteína descrita há mais de vinte anos, e é largamente utilizada para tratamento de estados neutropênicos e no transplante de medula óssea. O G-CSF estimula células-tronco hematopoéticas e regula crucialmente a sobrevivência de neutrófilos maduros, pós-mitóticos, através da inibição da apoptose. Além do efeito sistêmico, mais recentemente tem-se demonstrado uma surpreendente atividade do G-CSF no sistema nervoso central. A administração de G-CSF mobiliza células-tronco e progenitoras da medula óssea para o sangue periférico, que, por sua vez, atravessa a barreira hemato-encefálica (BHE) e se dirige à área acometida do cérebro. A atividade do G-CSF no sistema nervoso central tem sido caracterizada como multimodal, pois, além do efeito mobilizador de células da medula óssea, demonstrou uma ação direta neuroprotetora através de diferentes mecanismos, tais como a atividade antiapoptótica em neurônios, regeneração da vascularização, efeito anti-inflamatório e estimulação da neurogênese endógena. Este relato sumariza a ação do G-CSF no sistema nervoso central e aborda seu potencial para o emprego no acidente vascular cerebral.

The granulocyte colony-stimulating-factor (G-CSF) is a glycoproteina which has been described for decades, and it is commonly utilized in the treatment of neutropenic states and bone marrow transplants. G-CSF stimulates hematopoietic stem-cels e crucially regulates the survival of mature neutrophils through a mechanism of apoptosis inhibition. Beyond its systemic effect, recently it has been shown its surprising activity in the central nervous system (CNS). G-CSF administration mobilizes bone marrow stem cells para systemic blood, and those cells cross the blood-brain-barrier e target brain's damaged area. G-CSF's activity in the CNS has been defined as multimodal, because additionally it has been demonstrated a direct neuroprotective action through different mechanisms such as antiapoptotic activity, angiogenesis, anti-inflamatory effect, and stimulation of endogenous neurogenesis. This paper sumarizes G-CSF action in the CNS and approaches its potential para use in stroke.

O transplante de células-tronco hematopoéticas como opção no tratamento de doenças não hematológicas: [revisão] / Hematopoietic stem cell transplant: a therapeutic option for non-hematologic diseases: [review]

Nesta revisão são abordadas as doenças em que existem dados e perspectivas do uso de transplante de células-tronco hematopoéticas em suas diversas modalidades. São apresentados também os aspectos referentes aos regimes de condicionamento empregados, e sua relação com toxicidade e taxa de mortalidade ligadas ao transplante. São apresentadas as doenças autoimunes e particularizados dados específicos do lúpus eritematoso sistêmico, esclerose sistêmica e esclerose múltipla e diabetes mellitus tipo 1. A base do procedimento nas doenças autoimunes é a reprogramação imunológica. Aparentemente o procedimento tem sua indicação nas doenças em que os tratamentos convencionais de imunossupressão tenham falhado, e o dano orgânico não tenha sido definitivo, mas tenha chance de ocorrer caso não seja realizado o transplante. A modalidade aparentemente indicada no momento deve ser o transplante de células-tronco autogênico com regimes de condicionamento não mieloablativo para se obter sobrevivência estimada em mais de 50 por cento em todas as doenças, com baixa toxicidade e com mortalidade nula ligada ao transplante. São apresentados também os resultados nos tumores sólidos, que são discutíveis, e particularidades no câncer de mama. A aparente indicação para os tumores sólidos é transplante de células-tronco alogênico e se baseia no tratamento intensivo com doses mieloablativas com a finalidade de se induzir o efeito enxerto contra o tumor. Os regimes não mieloablativos são preconizados com a finalidade de redução da toxicidade e indução de imunossupressão, sendo os dados insuficientes e discutíveis, o que obriga a introdução de novas estratégias terapêuticas baseadas na terapia imune e celular.

In this report we discuss data and perspectives of hematopoietic stem cell transplantation in non-hematologic diseases. Aspects related to the conditioning regimen and its relationship with toxicity and mortality are also presented. Specific autoimmune diseases are discussed, in particular systemic lupus erythematosus, systemic sclerosis, multiple sclerosis and type 1 diabetes mellitus. The aim of the procedure in autoimmune diseases is immune reprogramming. Apparently this procedure has indications for diseases in which conventional treatments have failed when organ damage is not definitive, but likely to occur if transplantation is not performed. The most promising method appears to be autologous stem cell transplantation with non-myeloablative conditioning regimens to obtain survival that is estimated at more than 50 percent for all autoimmune diseases, with low toxicity and no mortality related to transplantation. The controversial results of solid tumor treatment and particularities of breast cancer are also presented. Hematopoietic stem cell transplantation is the apparent indication for solid tumors based on intensive treatment with myeloablative doses in order to induce the graft versus tumor effect. The myeloablative conditioning regimens are introduced with the purpose of reducing the toxicity and inducing immunosuppression but the data are insufficient and questionable requiring the introduction of new therapeutic strategies based on cellular and immune therapy.

Células-tronco de medula óssea em isquemia crítica de membros / Bone marrow stem cells in critical limb ischemia

Os autores discutem aspectos clínicos e de tratamento convencional da isquemia critica dos membros inferiores e consideram a possibilidade de tratamento com células-tronco autógenas de medula óssea para os pacientes que já esgotaram, sem sucesso, todos os meios de tratamento conhecidos. Comentam sobre o histórico, as fontes, as experiências animais e clínicas e, finalmente, apresentam sua experiência inicial com seis pacientes, todos com indicação de amputação maior ou menor. Em apenas um paciente não foi possível evitar a amputação. Além de ótimos resultados, quanto à supressão da dor e cicatrização de lesões isquêmicas, pode-se notar a ausência de quaisquer efeitos colaterais deletérios, sugerindo que a terapia celular é eficiente e segura, demandando, porém, mais pesquisas e estudos randomizados para se tornar uma terapia de uso corrente.

The authors discuss clinical aspects and conventional treatment of lower limb critical ischemia and the alternative of therapy with autogenous bone marrow stem cells in patients who have exhausted, without success, all the current means of treatment. They comment on the historical aspects, the sources, animal experiments, clinical research and, finally, their initial experience with six patients, all of whom had previous indication of major or minor amputation. For only one patient amputation could not be avoided. In addition to excellent results in pain relief and healing of ischemic ulcers, no deleterious side effects were noted suggesting that this type of cell therapy is safe and efficient although further research and randomized studies are needed to make this a standard therapy.

Ressincronização cardíaca e terapia celular: existe terapia associativa? / Cardiac resynchronization and stem cell therapy: do associative benefits exist?

Nos últimos anos, a terapia de ressincronização cardíaca tem sido uma conduta bem definida para pacientes com insuficiência cardíaca (IC), classe funcional III ou IV, que não tiveram resposta à otimização terapêutica. Estudos já mostraram esta eficácia, mas um grupo bem definido de miocardiopatias dilatadas com áreas de fibrose não tem tido o mesmo sucesso (30 por cento-40 por cento). Por isto decidimos associar a estes pacientes o implante de células-tronco. A partir de 04/2005 iniciamos estes implantes em pacientes (pcs.) com IC, classe funcional III/IV, otmizados e fração de ejeção <35 por cento com dissincronia ventricular. Total de 25 pacientes (16 homens), idade entre 30-80anos (média de 58) e 44 por cento de etiologia chagásica (11 pcs). Ressincronização e terapia celular foram por via epicárdica (12 pcs) e endocárdica (13 pcs) e a seleção celular pela filtração por Ficoll e 3.0x10(8) de células infundidas CD34 + (5,0 x 10(6)) e CD 133 + (2,5 x 10(6)). Após 24 meses de evolução observamos que 84,8 por cento destes pcs permaneceram vivos e a mortalidade (15,2 por cento) não estava relacionada ao procedimento. A sobrevida dos portadores de marcapasso foi maior (52,4 por cento) e os chagásicos tiveram uma pior sobrevida, mas com teste de long-rank de 0,218 e 0,626, respectivamente. Nos casos de pcs com ressincronizador isoladamente, os resultados não parecem ser tão bons,e nós optamos pela associação de células-tronco como uma alternativa segura e adequada para estes graves pcs com insuficiência cardíaca e miocardiopatia dilatada.

In recent years cardiac resynchronization therapy has been a well defined approach for patients with functional class III or IV heart failure (HF) who do not respond to optimized therapy. Studies have shown efficacy, but one well defined group of dilated heart diseases with large areas of fibrosis has not had the same success rates (30-40 percent). Hence, we decided to associate stem cell transplant in these patients. Since April 2005 we started to transplant stem cells in 25 patients (16 men) with NYHA III/IV HF with ejection fraction < 35 percent and ventricle dyssynchrony. Their ages varied between 30 and 80, (mean age 58) and 44 percent (11 patients) had a chagasic etiology. Resynchronization and stem cell therapy were performed via epicardial (12) or endocardial (13) approaches. Cell selection was by Ficoll filtration with a mean number of 3.0 x 108 cells infused: CD 34+ (5.0 x 106) and CD 133+ (2.5 x 106). In 24 months of evolution we noticed that 84.8 percent of these patients survived and mortality (15.2 percent) was not related to the procedure. The survival of pacemaker recipients (52.4 percent) was higher than another similar group that did not receive pacemaker implants and chagasic patients survived less than the ischemic and the idiopathic patients (42.4 percent, 55.6 percent and 77.2 percent, respectively). In spite of these initial differences, there was no statistical difference between these groups (log-rank test of P=0.218 and P= 0.626, respectively). In cases that resynchronization was performed in isolation, the results do not seem to be satisfactory so we chose to associate stem cell therapy as a safe and adequate alternative for patients with HF and dilated myocardiopathy.

Insuficiência cardíaca: do tratamento farmacológico à terapia-celular / Heart failure: from the pharmacological treatment to cellular therapy

Nos últimos quinze anos, o tratamento da insuficiência cardíaca (IC) adquiriu especial relevância não apenas na cardiologia, mas na medicina interna. Um grande número de novos medicamentos, baseados em uma farmacocinética e apoiados por grandes estudos multicêntricos, tem permitido melhorar a sobrevida e a qualidade de vida de inúmeros pacientes espalhados pelo globo. Quando se achou que os fármacos recém-introduzidos no cotidiano tinham controlado sinais e sintomas da IC, surgiram novas alternativas terapêuticas, com destaque para a ressincronização cardíaca. Mais recentemente, outras opções de tratamento vêm surgindo, culminando na terapia celular. Este artigo realiza uma revisão da literatura já que este tema se torna de vital importância no dia-a-dia da cardiologia clínica.

A terapia celular no tratamento da isquemia crítica dos membros inferiores / Cell therapy for the treatment of critical ischemia of the lower limbs

Os autores fazem um histórico sobre as pesquisas com células-tronco embrionárias e do cordão umbilical, suas respectivas vantagens e desvantagens. Seguem com as discussões sobre células-tronco adultas, sua definição, histórico, fontes e participação nos processos de regeneração tecidual, particularmente no endotélio. Ressaltam a importância de fatores que mobilizam as células-tronco adultas a partir da medula óssea: citocinas, angiopoietinas e outros fatores de crescimento. As células-tronco adultas mobilizam-se sob a forma de células endoteliais progenitoras, que têm origem comum com as células endoteliais a partir dos hemangioblastos. Os fatores de mobilização manifestam-se em condições de hipoxia e fazem com que as células endoteliais progenitoras se localizem nos locais de isquemia para produzir a neovasculogênese, que se faz por três possíveis mecanismos: a angiogênese (formação de novos capilares a partir de brotos de capilares já existentes), a arteriogênese (relacionada à circulação colateral) e a vasculogênese (vasos realmente novos). Fazem, a seguir, uma análise da literatura relativa à experimentação animal e aos estudos clínicos. Concluem ressaltando que as células-tronco adultas, embora tenham um grande potencial de uso, ainda demandam muito estudo e pesquisa para se firmar como método terapêutico.

A função multimodal do fator estimulador de colônias granulocitárias (G-CSF) na isquemia cerebral. Uma nova aplicação terapêutica? / Granulocyte-colony stimulating factor and neuroprotection. A possible multimodal therapeutic option?

O fator estimulador de células granulocitárias (G-CSF)é uma glicoproteína descrita há mais de 20 anos, possui aprovação da FDA(Food and Drug Administration) e do Ministério da Saúde no Brasil para tratamento de estados neutropênicos e no transplante de medula óssea. O G-CSF estimula os precursores dos granulócitos e regula crucialmente a sobrevivência de neutrófilos maduros, pós-mitóticos,por meio da inibição da apoptose. Além do efeito sistêmico, mais recentemente, tem-se demonstrado uma surpreendente atividade do G-CSF no sistema nervoso central. A administração de G-CSF mobiliza células-tronco progenitoras da medula óssea para o sangue periférico atravessa a bareira hematoencefálica (BHE) e se dirige à área acometida do cérebro. A atividade do G-CSF no sistema nervoso central tem sido caracterizada como multimodal, pois, além do efeito mobilizador de células da medula óssea, demonstrou-se uma ação direta neuroproterora mediante diferentes mecanismos, tais como a atividade antiapoptótica em neurônios, regeneração da vascularização, efeito antiinflamatório e estimulação da neurogênese endógena. O objetivo deste relato é o de discutir essas nuances e uma possível aplicabilidade do G-CSF na isquemia cerebral ...