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1.
Bioorg Med Chem Lett ; 19(19): 5552-5, 2009 Oct 01.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-19720528

RESUMO

A 5-fluoro-tetrahydrocarbazole serotonin reuptake inhibitor (SRI) building block was combined with a variety of linkers and dopamine D2 receptor ligands in an attempt to identify potent D2 partial agonist/SRI molecules for treatment of schizophrenia. This approach has the potential to treat a broader range of symptoms compared to existing therapies. Selected compounds in this series demonstrate high affinity for both targets and D2 partial agonism in cell-based and in vivo assays.


Assuntos
Carbazóis/química , Agonistas de Dopamina/química , Receptores de Dopamina D2/agonistas , Esquizofrenia/tratamento farmacológico , Inibidores Seletivos de Recaptação de Serotonina/química , Antagonistas do Receptor 5-HT1 de Serotonina , Animais , Carbazóis/síntese química , Carbazóis/farmacologia , Modelos Animais de Doenças , Agonistas de Dopamina/síntese química , Agonistas de Dopamina/farmacologia , Ratos , Receptor 5-HT1A de Serotonina/metabolismo , Receptores de Dopamina D2/metabolismo , Inibidores Seletivos de Recaptação de Serotonina/síntese química , Inibidores Seletivos de Recaptação de Serotonina/farmacologia
2.
J Med Chem ; 47(3): 681-95, 2004 Jan 29.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-14736248

RESUMO

A novel series of substituted sulfanyldihydroimidazolones (1) that modulates high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C) has been reported to have HDL-elevating properties in several animal models. Concerns about the chemical and metabolic stability of 1 directed us to explore the structure-activity relationship (SAR) of a related series of substituted thiohydantoins (2). Expansion of the scope of the thiohydantoin series led to exploration of compounds in related thio-containing ring systems 3-7 and the N-cyanoguanidine derivative 8. Compounds were tested sequentially in three animal models to assess their HDL-C elevating efficacy and safety profiles. Further evaluation of selected compounds in a dose-response paradigm culminated in the identification of compound 2.39 as a candidate compound for advanced preclinical studies.


Assuntos
HDL-Colesterol/sangue , Imidazóis/síntese química , Tioidantoínas/síntese química , Tionas/síntese química , Administração Oral , Animais , Cricetinae , Desenho de Fármacos , Guanidinas/síntese química , Guanidinas/química , Guanidinas/farmacologia , Hipercolesterolemia/sangue , Imidazóis/química , Imidazóis/farmacologia , Masculino , Piperazinas/síntese química , Piperazinas/química , Piperazinas/farmacologia , Pirimidinas/síntese química , Pirimidinas/química , Pirimidinas/farmacologia , Ratos , Ratos Sprague-Dawley , Estimulação Química , Relação Estrutura-Atividade , Tiazolidinedionas/síntese química , Tiazolidinedionas/química , Tiazolidinedionas/farmacologia , Tioidantoínas/química , Tioidantoínas/farmacologia , Tionas/química , Tionas/farmacologia
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