RESUMO
High-throughput screening of 3.87 million compounds delivered a novel series of non-steroidal GR antagonists. Subsequent rounds of optimisation allowed progression from a non-selective ligand with a poor ADMET profile to an orally bioavailable, selective, stable, glucocorticoid receptor antagonist.
Assuntos
Receptores de Glucocorticoides/antagonistas & inibidores , Animais , Avaliação Pré-Clínica de Medicamentos , Ensaios de Triagem em Larga Escala , Humanos , Hidrocortisona/química , Microssomos/metabolismo , Ratos , Receptores de Glucocorticoides/metabolismo , Relação Estrutura-Atividade , Sulfonamidas/síntese química , Sulfonamidas/química , Sulfonamidas/farmacocinéticaRESUMO
A novel dioxo-triazine series of cathepsin K inhibitors was identified from HTS. A rapid exploratory programme led to the discovery of potent and selective cathepsin K inhibitors, typified by compound 24 which displayed IC(50) values of 17nM against catK and >10,000nM in catL, catB and catS assays.
Assuntos
Catepsina K/antagonistas & inibidores , Inibidores de Cisteína Proteinase/química , Triazinas/química , Sítios de Ligação , Domínio Catalítico , Catepsina K/metabolismo , Cristalografia por Raios X , Inibidores de Cisteína Proteinase/síntese química , Inibidores de Cisteína Proteinase/farmacologia , Ensaios de Triagem em Larga Escala , Humanos , Relação Estrutura-Atividade , Triazinas/síntese química , Triazinas/farmacologia , Uracila/análogos & derivados , Uracila/síntese química , Uracila/química , Uracila/farmacologiaRESUMO
Several structure-guided optimisation strategies were explored in order to improve the hERG selectivity profile of cathepsin K inhibitor 1, whilst maintaining its otherwise excellent in vitro and in vivo profile. Ultimately, attenuation of clogP and pK(a) properties proved a successful approach and led to the discovery of a potent analogue 23, which, in addition to the desired selectivity over hERG (>1000-fold), displayed a highly attractive overall profile.
Assuntos
Catepsina K/antagonistas & inibidores , Canais de Potássio Éter-A-Go-Go/efeitos dos fármacos , Nitrilas/síntese química , Nitrilas/farmacologia , Bloqueadores dos Canais de Potássio/síntese química , Bloqueadores dos Canais de Potássio/farmacologia , Pirimidinas/síntese química , Pirimidinas/farmacologia , Desenho de Fármacos , Descoberta de Drogas , Indicadores e Reagentes , Modelos Moleculares , Curva ROC , Relação Estrutura-Atividade , Torsades de Pointes/tratamento farmacológicoRESUMO
Morphing structural features of HTS-derived chemotypes led to the discovery of novel 2-cyano-pyrimidine inhibitors of cathepsin K with good pharmacokinetic profiles, for example, compound 20 showed high catK potency (IC(50)=4nM), >580-fold selectivity over catL and catB, and oral bioavailability in the rat of 52%.