Absence of cyclooxygenase-2 exacerbates hypoxia-induced pulmonary hypertension and enhances contractility of vascular smooth muscle cells.

BACKGROUND: Cyclooxygenase-2 (COX-2) is upregulated in pulmonary artery smooth muscle cells (PASMCs) during hypoxia and may play a protective role in the response of the lung to hypoxia. Selective COX-2 inhibition may have detrimental pulmonary vascular consequences during hypoxia. METHODS AND RESULTS: To investigate the role of COX-2 in the pulmonary vascular response to hypoxia, we subjected wild-type and COX-2-deficient mice to a model of chronic normobaric hypoxia. COX-2-null mice developed severe pulmonary hypertension with exaggerated elevation of right ventricular systolic pressure, significant right ventricular hypertrophy, and striking vascular remodeling after hypoxia. Pulmonary vascular remodeling in COX-2-deficient mice was characterized by PASMC hypertrophy but not increased proliferation. Furthermore, COX-2-deficient mice had significant upregulation of the endothelin-1 receptor (ET(A)) in the lung after hypoxia. Similarly, selective pharmacological inhibition of COX-2 in wild-type mice exacerbated hypoxia-induced pulmonary hypertension and resulted in PASMC hypertrophy and increased ET(A) receptor expression in pulmonary arterioles. The absence of COX-2 in vascular smooth muscle cells during hypoxia in vitro augmented traction forces and enhanced contractility of an extracellular matrix. Treatment of COX-2-deficient PASMCs with iloprost, a prostaglandin I(2) analog, and prostaglandin E(2) abrogated the potent contractile response to hypoxia and restored the wild-type phenotype. CONCLUSIONS: Our findings reveal that hypoxia-induced pulmonary hypertension and vascular remodeling are exacerbated in the absence of COX-2 with enhanced ET(A) receptor expression and increased PASMC hypertrophy. COX-2-deficient PASMCs have a maladaptive response to hypoxia manifested by exaggerated contractility, which may be rescued by either COX-2-derived prostaglandin I(2) or prostaglandin E(2).

Distamycin A inhibits HMGA1-binding to the P-selectin promoter and attenuates lung and liver inflammation during murine endotoxemia.

BACKGROUND: The architectural transcription factor High Mobility Group-A1 (HMGA1) binds to the minor groove of AT-rich DNA and forms transcription factor complexes ("enhanceosomes") that upregulate expression of select genes within the inflammatory cascade during critical illness syndromes such as acute lung injury (ALI). AT-rich regions of DNA surround transcription factor binding sites in genes critical for the inflammatory response. Minor groove binding drugs (MGBs), such as Distamycin A (Dist A), interfere with AT-rich region DNA binding in a sequence and conformation-specific manner, and HMGA1 is one of the few transcription factors whose binding is inhibited by MGBs. OBJECTIVES: To determine whether MGBs exert beneficial effects during endotoxemia through attenuating tissue inflammation via interfering with HMGA1-DNA binding and modulating expression of adhesion molecules. METHODOLOGY/PRINCIPAL FINDINGS: Administration of Dist A significantly decreased lung and liver inflammation during murine endotoxemia. In intravital microscopy studies, Dist A attenuated neutrophil-endothelial interactions in vivo following an inflammatory stimulus. Endotoxin induction of P-selectin expression in lung and liver tissue and promoter activity in endothelial cells was significantly reduced by Dist A, while E-selectin induction was not significantly affected. Moreover, Dist A disrupted formation of an inducible complex containing NF-kappaB that binds an AT-rich region of the P-selectin promoter. Transfection studies demonstrated a critical role for HMGA1 in facilitating cytokine and NF-kappaB induction of P-selectin promoter activity, and Dist A inhibited binding of HMGA1 to this AT-rich region of the P-selectin promoter in vivo. CONCLUSIONS/SIGNIFICANCE: We describe a novel targeted approach in modulating lung and liver inflammation in vivo during murine endotoxemia through decreasing binding of HMGA1 to a distinct AT-rich region of the P-selectin promoter. These studies highlight the ability of MGBs to function as molecular tools for dissecting transcriptional mechanisms in vivo and suggest alternative treatment approaches for critical illness.

Aplicación del Laerdal SimMan Universal Patient Simulator en la enseñanza del uso racional de medicamentos: manejo inicial del choque / Implementing the Laerdal SimMan Universal Patient Simulator when teaching the rational use of medication: dealing with initial shock

Tradicionalmente, la enseñanza se ha basado en la transmisi ón de conceptos, pero es necesario fomentar el aná- lisis crítico de situaciones clínicas particulares en la definición de la conducta para un paciente. Una elevada proporción de prescripciones se realiza inadecuadamente, sin un proceso de análisis de la situación individual del paciente. El desarrollo de ejercicios de aprendizaje basados en la solución de problemas para la definición de la terapéutica farmacológica desde la universidad fomenta el pensamiento crítico y conduce a un mejor ejercicio profesional. Objetivos: 1) diseñar una estrategia para la enseñanza de farmacoterapia basada en la solución de problemas con el Laerdal SimMan Universal Patient Simulator; 2) fomentar el proceso racional de prescripción en la solución de una situación clínica (choque); 3) integrar conceptos de ciencias básicas y clínicas. Metodología: 1) diseño de la práctica: revisión bibliográfica, diseño de algoritmos de tratamiento-respuesta y programación del Laerdal SimMan Universal Patient Simulator para reproducir dichas respuestas, diseño de guías de estudio y práctica; 2) actividades con los estudiantes: sesión magistral sobre fisiopatología y manejo de choque; taller de solución de problemas (paciente en choque); práctica con el simulador en pequeños grupos durante 15 minutos; el docente plantea una breve historia clínica, los estudiantes la discuten, definen el problema del paciente y el objetivo terapéutico e instauran el tratamiento; el simulador es activado para modificar las variables clínicas de acuerdo con el tratamiento instaurado; deben evaluar nuevamente el paciente, verificar el cumplimiento del objetivo, replantear el objetivo y el tratamiento si es necesario y observar el desenlace; 3) evaluación: fueron evaluados antes y durante la práctica; se realizó una retroalimentación posterior de la práctica que evidenció el desenlace como consecuencia de la adecuada o inadecuada definición del problema, del...

El sindrome de QT prolongado explicado a partir de las alteraciones del potencial de accion por canalopatias / Long QT syndrome and action potential for channelopathy

Las arritmias cardiacas constituyen un problema de alto impacto en cuanto a la morbimortalidad en la población general y la economía de los sistemas de salud a nivel mundial. Éstas se pueden explicar en parte por la disfunción molecular de los canales de transporte iónicos que se expresan en las membranas de las células cardiacas, cuya integridad depende no sólo del substrato genético del cual se derivan, sino también de factores postraduccionales celulares y de factores externos. Los defectos en los canales iónicos del cardiomiocito (heredados o adquiridos) que produzcan corrientes sostenidas despolarizantes o que reduzcan las corrientes repolarizantes y, por tanto, que prolonguen la duración del potencial de acción, se manifiestan en el trazado electrocardiográfico como una prolongación del intervalo QT y constituyen un substrato arritmogénico. A partir de estos conceptos han surgido nuevas teorías para explicar, desde el punto de vista molecular, eventos como la muerte súbita en adultos y en lactantes, la fibrilación ventricular idiopática y la arritmia de tipo Torsades de Pointes. La investigación de (as canalopatías permitirá abordar el problema de una manera más racional