RESUMO
A trichloroisocyanuric acid (TCCA) mediated Hofmann rearrangement was utilized to synthesize methyl-1-(tert-butoxycarbonylamino)-2-vinylcyclopropanecarboxylate. A variety of functional groups are tolerated in this reaction including vinyl, cyclopropyl, pyridyl, aryl, benzyl, and nitro groups.
Assuntos
Oxidantes/química , Compostos de Vinila/química , Compostos de Vinila/síntese química , Espectroscopia de Ressonância Magnética , EstereoisomerismoRESUMO
Isoquinoline-based non-nucleoside inhibitors of HCV NS5b RNA-dependent RNA-polymerase are described. The synthesis and structure-activity relationships are detailed, along with enzyme and cellular activity.
Assuntos
Inibidores Enzimáticos/farmacologia , Isoquinolinas/farmacologia , RNA Polimerase Dependente de RNA/antagonistas & inibidores , Proteínas não Estruturais Virais/antagonistas & inibidores , Inibidores Enzimáticos/química , Isoquinolinas/química , Modelos Moleculares , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
The importance of internal hydrogen bonding in a series of benzothiadiazine and 1,4-benzothiazine NS5b inhibitors has been explored. Computational analysis has been used to compare the protonated vs. anionic forms of each series and we demonstrate that activity against HCV NS5b polymerase is best explained using the anionic forms. The syntheses and structure-activity relationships for a variety of new analogs are also discussed.
Assuntos
Antivirais/síntese química , Benzotiadiazinas/síntese química , RNA Polimerases Dirigidas por DNA/antagonistas & inibidores , Inibidores Enzimáticos/síntese química , Hepacivirus/efeitos dos fármacos , Tiazinas/síntese química , Proteínas não Estruturais Virais/antagonistas & inibidores , Antivirais/química , Antivirais/farmacologia , Benzotiadiazinas/química , Benzotiadiazinas/farmacologia , Biologia Computacional , Simulação por Computador , Cristalografia por Raios X , RNA Polimerases Dirigidas por DNA/metabolismo , Inibidores Enzimáticos/química , Inibidores Enzimáticos/farmacologia , Humanos , Ligação Proteica , Relação Estrutura-Atividade , Tiazinas/química , Tiazinas/farmacologia , Proteínas não Estruturais Virais/metabolismo , Replicação Viral/efeitos dos fármacosRESUMO
A series of benzo[d]isothiazole-1,1-dioxides were designed and evaluated as inhibitors of HCV polymerase NS5B. Structure-based design led to the incorporation of a high affinity methyl sulfonamide group. Structure-activity relationship (SAR) studies of this series revealed analogues with submicromolar potencies in the HCV replicon assay and moderate pharmacokinetic properties. SAR studies combined with structure based drug design focused on the sulfonamide region led to a novel and potent cyclic analogue.
Assuntos
Antivirais/síntese química , Hepacivirus/efeitos dos fármacos , Tiazóis/química , Proteínas não Estruturais Virais/antagonistas & inibidores , Animais , Antivirais/química , Antivirais/farmacocinética , Sítios de Ligação , Cristalografia por Raios X , Haplorrinos , Ratos , Relação Estrutura-Atividade , Tiazóis/síntese química , Tiazóis/farmacocinética , Proteínas não Estruturais Virais/metabolismoRESUMO
A new series of benzothiazine-substituted quinolinediones were evaluated as inhibitors of HCV polymerase NS5B. SAR studies on this series revealed a methyl sulfonamide group as a high affinity feature. Analogues with this group showed submicromolar potencies in the HCV cell based replicon assay. Pharmacokinetic and toxicology studies were also performed on a selected compound (34) to evaluate in vivo properties of this new class of inhibitors of HCV NS5B polymerase.
Assuntos
Antivirais/química , RNA Polimerases Dirigidas por DNA/antagonistas & inibidores , Inibidores Enzimáticos/química , Hepacivirus/efeitos dos fármacos , Quinolinas/química , Quinolonas/química , Tiazinas/química , Proteínas não Estruturais Virais/antagonistas & inibidores , Animais , Antivirais/síntese química , Antivirais/farmacocinética , Simulação por Computador , Cristalografia por Raios X , RNA Polimerases Dirigidas por DNA/metabolismo , Cães , Inibidores Enzimáticos/síntese química , Inibidores Enzimáticos/farmacocinética , Humanos , Quinolinas/síntese química , Quinolinas/farmacocinética , Quinolonas/síntese química , Quinolonas/farmacologia , Ratos , Relação Estrutura-Atividade , Tiazinas/síntese química , Tiazinas/farmacologia , Proteínas não Estruturais Virais/metabolismo , Replicação Viral/efeitos dos fármacosRESUMO
Benzothiazine-substituted tetramic acids were discovered as highly potent non-nucleoside inhibitors of HCV NS5B polymerase. X-ray crystallography studies confirmed the binding mode of these inhibitors with HCV NS5B polymerase. Rational optimization of time dependent inactivation of CYP 3A4 and clearance was accomplished by incorporation of electron-withdrawing groups to the benzothiazine core.