RESUMO
Direct-acting antiviral inhibitors have revolutionized the treatment of hepatitis C virus (HCV) infected patients. Herein is described the discovery of velpatasvir (VEL, GS-5816), a potent pan-genotypic HCV NS5A inhibitor that is a component of the only approved pan-genotypic single-tablet regimens (STRs) for the cure of HCV infection. VEL combined with sofosbuvir (SOF) is Epclusa®, an STR with 98% cure-rates for genotype 1-6 HCV infected patients. Addition of the pan-genotypic HCV NS3/4A protease inhibitor voxilaprevir to SOF/VEL is the STR Vosevi®, which affords 97% cure-rates for genotype 1-6 HCV patients who have previously failed another treatment regimen.
Assuntos
Antivirais/farmacologia , Carbamatos/farmacologia , Descoberta de Drogas , Hepacivirus/efeitos dos fármacos , Compostos Heterocíclicos de 4 ou mais Anéis/farmacologia , Inibidores de Proteases/farmacologia , Proteínas não Estruturais Virais/antagonistas & inibidores , Antivirais/síntese química , Antivirais/química , Carbamatos/síntese química , Carbamatos/química , Relação Dose-Resposta a Droga , Combinação de Medicamentos , Genótipo , Hepacivirus/genética , Compostos Heterocíclicos de 4 ou mais Anéis/síntese química , Compostos Heterocíclicos de 4 ou mais Anéis/química , Humanos , Compostos Macrocíclicos/química , Testes de Sensibilidade Microbiana , Estrutura Molecular , Inibidores de Proteases/síntese química , Inibidores de Proteases/química , Sofosbuvir/química , Relação Estrutura-Atividade , Sulfonamidas/química , Comprimidos/química , Comprimidos/farmacologia , Proteínas não Estruturais Virais/genética , Proteínas não Estruturais Virais/metabolismoRESUMO
Treatment of hepatitis C virus (HCV) infection has been historically challenging due the high viral genetic complexity wherein there are eight distinct genotypes and at least 86 viral subtypes. While HCV NS3/4A protease inhibitors are an established treatment option for genotype 1 infection, limited coverage of genotypes 2 and/or 3 combined with serum alanine transaminase (ALT) elevations for some compounds has limited the broad utility of this therapeutic class. Our discovery efforts were focused on identifying an NS3/4A protease inhibitor with pan-genotypic antiviral activity, improved coverage of resistance associated substitutions, and a decreased risk of hepatotoxicity. Towards this goal, distinct interactions with the conserved catalytic triad of the NS3/4A protease were identified that improved genotype 3 antiviral activity. We further discovered that protein adduct formation strongly correlated with clinical ALT elevation for this therapeutic class. Improving metabolic stability and decreasing protein adduct formation through structural modifications ultimately resulted in voxilaprevir. Voxilaprevir, in combination with sofosbuvir and velpatasvir, has demonstrated pan-genotypic antiviral clinical activity. Furthermore, hepatotoxicity was not observed in Phase 3 clinical trials with voxilaprevir, consistent with our design strategy. Vosevi® (sofosbuvir, velpatasvir, and voxilaprevir) is now an approved pan-genotypic treatment option for the most difficult-to-cure individuals who have previously failed direct acting antiviral therapy.
Assuntos
Antivirais/farmacologia , Carbamatos/química , Descoberta de Drogas , Hepacivirus/efeitos dos fármacos , Compostos Heterocíclicos de 4 ou mais Anéis/química , Compostos Macrocíclicos/química , Compostos Macrocíclicos/farmacologia , Inibidores de Proteases/farmacologia , Sofosbuvir/química , Sulfonamidas/química , Sulfonamidas/farmacologia , Proteínas não Estruturais Virais/antagonistas & inibidores , Ácidos Aminoisobutíricos , Antivirais/síntese química , Antivirais/química , Ciclopropanos , Relação Dose-Resposta a Droga , Combinação de Medicamentos , Hepacivirus/genética , Humanos , Lactamas Macrocíclicas , Leucina/análogos & derivados , Compostos Macrocíclicos/síntese química , Testes de Sensibilidade Microbiana , Estrutura Molecular , Prolina/análogos & derivados , Inibidores de Proteases/síntese química , Inibidores de Proteases/química , Quinoxalinas , Relação Estrutura-Atividade , Sulfonamidas/síntese química , Proteínas não Estruturais Virais/genética , Proteínas não Estruturais Virais/metabolismoRESUMO
The discovery of 5,5'- and 6,6'-dialkyl-5,6-dihydro-1H-pyridin-2-ones as potent inhibitors of the HCV RNA-dependent RNA polymerase (NS5B) is described. Several of these agents also display potent antiviral activity in cell culture experiments (EC50 <0.10 microM). In vitro DMPK data for selected compounds as well as crystal structures of representative inhibitors complexed with the NS5B protein are also disclosed.
Assuntos
Antivirais/química , Inibidores Enzimáticos/química , Hepacivirus/enzimologia , Piridonas/química , RNA Polimerase Dependente de RNA/antagonistas & inibidores , Proteínas não Estruturais Virais/metabolismo , Animais , Antivirais/síntese química , Antivirais/farmacologia , Sítios de Ligação , Cristalografia por Raios X , Inibidores Enzimáticos/síntese química , Inibidores Enzimáticos/farmacologia , Humanos , Macaca fascicularis , Microssomos Hepáticos/metabolismo , Piridonas/síntese química , Piridonas/farmacologia , RNA Polimerase Dependente de RNA/metabolismo , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
5,6-Dihydro-1H-pyridin-2-one analogs were discovered as a novel class of inhibitors of genotype 1 HCV NS5B polymerase. Among these, compound 4ad displayed potent inhibitory activities in biochemical and replicon assays (IC(50) (1b)<10nM; IC(50) (1a)<25nM, EC(50) (1b)=16nM), good in vitro DMPK properties, as well as moderate oral bioavailability in monkeys (F=24%).
Assuntos
RNA Polimerases Dirigidas por DNA/antagonistas & inibidores , Inibidores Enzimáticos/farmacologia , Piridonas/farmacologia , Proteínas não Estruturais Virais/antagonistas & inibidores , Administração Oral , Animais , Disponibilidade Biológica , Inibidores Enzimáticos/administração & dosagem , Inibidores Enzimáticos/química , Inibidores Enzimáticos/farmacocinética , Haplorrinos , Piridonas/administração & dosagem , Piridonas/química , Piridonas/farmacocinética , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
A novel series of non-nucleoside small molecules containing a tricyclic dihydropyridinone structural motif was identified as potent HCV NS5B polymerase inhibitors. Driven by structure-based design and building on our previous efforts in related series of molecules, we undertook extensive SAR studies, in which we identified a number of metabolically stable and very potent compounds in genotype 1a and 1b replicon assays. This work culminated in the discovery of several inhibitors, which combined potent in vitro antiviral activity against both 1a and 1b genotypes, metabolic stability, good oral bioavailability, and high C(12) (PO)/EC(50) ratios.
Assuntos
Disponibilidade Biológica , Desenho de Fármacos , Relação Estrutura-Atividade , Antivirais/farmacocinética , Química Farmacêutica , Cristalografia por Raios X , Avaliação Pré-Clínica de Medicamentos , Genótipo , Hepacivirus/efeitos dos fármacos , Hepatite C , Estrutura Molecular , RNA Polimerase Dependente de RNA , Proteínas não Estruturais Virais/antagonistas & inibidoresRESUMO
5-Hydroxy-3(2H)-pyridazinone derivatives were investigated as inhibitors of genotype 1 HCV NS5B polymerase. The structure-activity relationship (SAR) associated with variation of the pyridazinone 2- and 6-substituents is discussed. The synthesis and metabolic stability of this new class of compounds are also described.
Assuntos
Inibidores Enzimáticos/química , Inibidores Enzimáticos/farmacologia , Piridazinas/química , Piridazinas/farmacologia , Proteínas não Estruturais Virais/antagonistas & inibidores , Cristalografia por Raios X , Desenho de Fármacos , Estabilidade de Medicamentos , Inibidores Enzimáticos/síntese química , Inibidores Enzimáticos/metabolismo , Humanos , Concentração Inibidora 50 , Microssomos Hepáticos/metabolismo , Modelos Moleculares , Piridazinas/síntese química , RNA Polimerase Dependente de RNA/antagonistas & inibidores , RNA Polimerase Dependente de RNA/metabolismo , Tiadiazinas/síntese química , Tiadiazinas/química , Tiadiazinas/farmacologia , Proteínas não Estruturais Virais/metabolismoRESUMO
5-Hydroxy-3(2H)-pyridazinone derivatives were investigated as inhibitors of genotype 1 HCV NS5B polymerase. The synthesis, structure-activity relationships (SAR), metabolic stability, and structure-based design approach for this new class of compounds are discussed.
Assuntos
Benzotiadiazinas/química , Benzotiadiazinas/farmacologia , Inibidores Enzimáticos/química , Inibidores Enzimáticos/farmacologia , Piridazinas/química , Piridazinas/farmacologia , Proteínas não Estruturais Virais/antagonistas & inibidores , Benzotiadiazinas/metabolismo , Cristalografia por Raios X , Desenho de Fármacos , Estabilidade de Medicamentos , Inibidores Enzimáticos/metabolismo , Humanos , Ligação de Hidrogênio , Concentração Inibidora 50 , Microssomos Hepáticos/metabolismo , Modelos Moleculares , Piridazinas/metabolismo , RNA Polimerase Dependente de RNA/antagonistas & inibidores , RNA Polimerase Dependente de RNA/metabolismo , Relação Estrutura-Atividade , Proteínas não Estruturais Virais/metabolismoRESUMO
The synthesis of 4-(1',1'-dioxo-1',4'-dihydro-1'lambda(6)-benzo[1',2',4']thiadiazin-3'-yl)-5-hydroxy-2H-pyridazin-3-ones bearing 6-amino substituents as potent inhibitors of the HCV RNA-dependent RNA polymerase (NS5B) is described. Several of these agents also display potent antiviral activity in cell culture experiments (EC(50)<0.10 microM). In vitro DMPK data (microsome t(1/2), Caco-2 P(app)) for many of the compounds are also disclosed, and a crystal structure of a representative inhibitor complexed with the NS5B protein is discussed.
Assuntos
Antivirais/síntese química , Química Farmacêutica/métodos , Óxidos S-Cíclicos/síntese química , Piridazinas/química , Piridazinas/síntese química , Tiadiazinas/síntese química , Proteínas não Estruturais Virais/antagonistas & inibidores , Proteínas não Estruturais Virais/química , Antivirais/farmacologia , Células CACO-2 , Cristalografia por Raios X/métodos , Óxidos S-Cíclicos/farmacologia , RNA Polimerases Dirigidas por DNA/química , Desenho de Fármacos , Genótipo , Humanos , Concentração Inibidora 50 , Microssomos/metabolismo , Modelos Químicos , Conformação Molecular , Piridazinas/farmacologia , Relação Estrutura-Atividade , Tiadiazinas/farmacologiaRESUMO
5-Hydroxy-3(2H)-pyridazinone derivatives were investigated as inhibitors of genotype 1 HCV NS5B polymerase. Lead optimization led to the discovery of compound 3a, which displayed potent inhibitory activities in biochemical and replicon assays [IC(50) (1b)<10nM; IC(50) (1a)=22 nM; EC(50) (1b)=5nM], good stability toward human liver microsomes (HLM t(1/2)>60 min), and high ratios of liver to plasma concentrations 12h after a single oral administration to rats.
Assuntos
Antivirais/síntese química , Antivirais/farmacocinética , Hepacivirus/efeitos dos fármacos , Piridazinas/síntese química , Piridazinas/farmacocinética , RNA Polimerase Dependente de RNA/antagonistas & inibidores , Proteínas não Estruturais Virais/antagonistas & inibidores , Administração Oral , Animais , Antivirais/sangue , Antivirais/química , Técnicas de Química Combinatória , Desenho de Fármacos , Humanos , Microssomos Hepáticos/efeitos dos fármacos , Estrutura Molecular , Piridazinas/sangue , Piridazinas/química , Ratos , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
A novel series of HCV NS5B polymerase inhibitors comprising 1,1-dioxoisothiazoles and benzo[b]thiophene-1,1-dioxides were designed, synthesized, and evaluated. SAR studies guided by structure-based design led to the identification of a number of potent NS5B inhibitors with nanomolar IC(50) values. The most potent compound exhibited IC(50) less than 10nM against the genotype 1b HCV polymerase and EC(50) of 70 nM against a genotype 1b replicon in cell culture. The DMPK properties of selected compounds were also evaluated.
Assuntos
Antivirais/síntese química , Antivirais/farmacocinética , Inibidores Enzimáticos/farmacocinética , Tiazóis/síntese química , Tiofenos/síntese química , Proteínas não Estruturais Virais/antagonistas & inibidores , Química Farmacêutica/métodos , Cristalografia por Raios X/métodos , Desenho de Fármacos , Genótipo , Humanos , Concentração Inibidora 50 , Modelos Químicos , Conformação Molecular , RNA Viral/metabolismo , Relação Estrutura-Atividade , Tiazóis/farmacocinética , Tiofenos/farmacocinéticaRESUMO
Pyrrolo[1,2-b]pyridazin-2-one analogs were discovered as a novel class of inhibitors of genotype 1 HCV NS5B polymerase. Structure-based design led to the discovery of compound 3 k, which displayed potent inhibitory activities in biochemical and replicon assays (IC(50) (1b)<10nM; EC(50) (1b)=12 nM) as well as good stability towards human liver microsomes (HLM t(1/2)>60 min).
Assuntos
Antivirais/farmacologia , Piridazinas/farmacologia , Pirróis/farmacologia , Proteínas não Estruturais Virais/antagonistas & inibidores , Animais , Antivirais/síntese química , Antivirais/química , Sítios de Ligação/efeitos dos fármacos , Linhagem Celular , Cristalografia por Raios X , Humanos , Ligação de Hidrogênio , Testes de Sensibilidade Microbiana , Modelos Moleculares , Estrutura Molecular , Piridazinas/síntese química , Piridazinas/química , Pirróis/síntese química , Pirróis/química , Relação Estrutura-Atividade , Proteínas não Estruturais Virais/químicaRESUMO
4-(1,1-Dioxo-1,4-dihydro-1lambda(6)-benzo[1,4]thiazin-3-yl)-5-hydroxy-2H-pyridazin-3-one analogs were discovered as a novel class of inhibitors of HCV NS5B polymerase. Structure-based design led to the identification of compound 3a that displayed potent inhibitory activities in biochemical and replicon assays (1b IC(50)<10 nM; 1b EC(50)=1.1 nM) as well as good stability toward human liver microsomes (HLM t(1/2)>60 min).