Linfoma extranodal de epiglotis en un paciente con recaída de leucemia linfoide aguda de células T. Presentación de un caso / Extranodal lymphoma of the epiglottis in a patient with relapsed T-cell acute lymphoid leukemia. Case report

Los linfomas localizados en la laringe representan un porcentaje muy bajo dentro de los comprendidos en los tumores de cabeza y cuello en la edad pediátrica. El linfoma no Hodgkin es el subtipo más comúnmente reportado en la literatura, el cual dependiendo de su etiología y extensión determinará el pronóstico del paciente. La certeza del diagnóstico, que suele ser muy difícil de alcanzar, se confirma generalmente mediante una biopsia de tejido. En la actualidad, no hay reportes de la literatura acerca de linfomas leucemoides diseminados a laringe. Se presenta el caso de un paciente masculino adolescente de 17 años con diagnóstico de una leucemia linfoide aguda con recaída extra-nodal en la laringe por falla en el esquema quimioterapéutico instaurado.

Lymphomas located at the level of the larynx represent a very low percentage of head and neck tumors in the pediatric age group. Non-Hodgkin's lymphoma is the most reported subtype in the literature, which depending on its etiology and extension will determine the patient's prognosis. Diagnostic certainty, which is often very difficult to achieve, is usually confirmed by tissue biopsy. At present, there are no reports in the literature about leukemoid lymphomas disseminated to the larynx. We present the case of a 17-year-old adolescent male patient diagnosed with acute lymphoid leukemia with extranodal relapse in the larynx due to failure of the chemotherapeutic regimen.

Construção e validação de História em Quadrinhos para crianças com leucemia linfoide aguda / Construcción y validación de Cómics a niños con leucemia linfocítica aguda / Construction and validation of Comics at children with acute lymphocytic leukemia

Resumo Introdução O câncer tem impacto na vida das crianças e seus familiares. As Histórias em Quadrinhos podem ser uma estratégia de fortalecer o vínculo e a comunicação entre profissional/paciente/família. Objetivo Desenvolver e validar um material instrucional/educativo, no formato de Histórias em Quadrinhos, voltada para crianças hospitalizadas com leucemia linfóide aguda. Metodologia Estudo metodológico desenvolvido em nove etapas: elaboração do projeto de pesquisa; definição e seleção do conteúdo; adaptação da linguagem; inclusão de ilustrações; construção de um material piloto; validação do material; layout; impressão final e disponibilização. A validação ocorreu com 10 especialistas entre março e maio de 2022, utilizando-se o Instrumento de Validação de Conteúdo Educativo em Saúde. Resultados Foram elaboradas 5 Histórias em Quadrinhos, com 6 personagens principais, sendo necessárias 63 horas de trabalho. Elas foram divididas por temáticas (distúrbios gastrointestinais; cistite hemorrágica; problemas relacionados a autoestima e autoimagem; risco de infecção e dor óssea) que obtiveram Índice de Validade de Conteúdo global satisfatório entre 0,78 e 0,87. Conclusões e implicações para a prática As histórias em quadrinhos podem ser utilizadas como fonte atrativa e confiável de informações sobre a doença, servindo como apoio às informações durante a internação hospitalar e o preparo para alta.

Resumen Introducción El cáncer tiene un impacto en la vida de los niños y sus familias. Los cómics pueden ser una estrategia para fortalecer el vínculo y la comunicación entre profesional/paciente/familia. Objetivo Desarrollar y validar un material didáctico/educativo, en formato de Historietas, dirigido a niños hospitalizados con leucemia linfocítica aguda. Metodología Estudio metodológico desarrollado en nueve etapas: elaboración del proyecto de investigación; definición y selección de contenidos; adaptación lingüística; inclusión de ilustraciones; construcción de un material piloto; validación del material; disposición; impresión final y disponibilidad. La validación se realizó con 10 especialistas entre marzo y mayo de 2022, utilizando el Instrumento de Validación de Contenido de Educación en Salud. Resultados Se crearon 5 Comics, con 6 personajes principales, requiriendo 63 horas de trabajo. Fueron divididos por temas (trastornos gastrointestinales; cistitis hemorrágica; problemas relacionados con la autoestima y la autoimagen; riesgo de infección y dolor óseo) que obtuvieron un Índice de Validez de Contenido global satisfactorio entre 0,78 y 0,87. Conclusiones e implicaciones para la práctica Los cómics pueden ser utilizados como una fuente atractiva y confiable de información sobre la enfermedad, apoyando información durante la hospitalización y preparación para el alta.

Abstract Introduction Cancer has an impact on the lives of children and their families. Comics can be a strategy to strengthen the bond and communication between professional/patient/family. Objective To develop and validate an instructional/educational material, in the format of Comics, aimed at children hospitalized with acute lymphocytic leukemia. Methodology Methodological study developed in nine stages: preparation of the research project; content definition and selection; language adaptation; inclusion of illustrations; construction of a pilot material; validation of the material; layout; final printing and availability. Validation took place with 10 specialists between March and May 2022, using the Health Education Content Validation Instrument. Results 5 Comics were created, with 6 main characters, requiring 63 hours of work. They were divided by themes (gastrointestinal disorders; hemorrhagic cystitis; problems related to self-esteem and self-image; risk of infection and bone pain) that obtained a satisfactory global Content Validity Index between 0.78 and 0.87. Conclusions and implications for practice Comics can be used as an attractive and reliable source of information about the disease, supporting information during hospitalization and preparation for discharge.

Escala pediátrica de disfunción multiorgánica secuencial: validación en pacientes pediátricos graves con leucemia linfoide aguda / Pediatric sequential multiorgan dysfunction scale: validation in critical pediatric patients with acute lymphocytic leukemia

Introducción: Los pacientes que ingresan a la unidad de cuidados intensivos pediátricos son aquellos con alto riesgo de mortalidad que pueden presentar síndrome de disfunción orgánica múltiple. Los pacientes que padecen leucemia linfoide aguda forman parte de este grupo. Objetivos: Validar la escala pediátrica de evaluación del fallo multiorgánico secuencial (pSOFA) en pacientes cubanos graves con diagnóstico de leucemia linfoide aguda. Métodos: Se realizó un estudio observacional, prospectivo, multicéntrico, en unidades de cuidados intensivos de hospitales cubanos con 92 pacientes y 184 ingresos. Se calcularon las puntuaciones de las escalas de disfunción multiorgánica secuencial, riesgo de mortalidad e índice de mortalidad pediátrica, y se evaluó la presencia de disfunción orgánica en las primeras 24 h y a las 48 h. Resultados: La puntuación pSOFA fue mayor en los no supervivientes (p < 0,001) y la mortalidad se incrementó de modo progresivo en los subgrupos con las puntuaciones pSOFA más altas. El análisis de las curvas de las características operativas del receptor (ROC) mostró que el área bajo la curva (AUC) para la predicción de la mortalidad con la puntuación pSOFA fue de 0,89, comparado con 0,84 y 0,79 con las escalas PRISM-3 y PIM-2, respectivamente. Conclusiones: La escala pSOFA mostró ser útil para establecer los criterios disfunción orgánica y su especificidad en el riesgo de mortalidad en los pacientes pediátricos cubanos críticos con diagnóstico de leucemia linfoide aguda(AU)

Introduction: Patients admitted to the pediatric intensive care unit (PICU) are those with a high risk of mortality who may present multiple organ dysfunction syndrome. Patients with acute lymphoid leukemia are part of this group. Objectives: To validate the pediatric sequential multi-organ failure assessment scale (pSOFA) in severe Cuban patients diagnosed with acute lymphoid leukemia. Methods: An observational, prospective, multicenter study was carried out in intensive care units of Cuban hospitals with 92 patients and 184 admissions. The scores of the sequential multiple organ dysfunction, mortality risk and pediatric mortality index scales were calculated, and the presence of organ dysfunction was evaluated in the first 24 hours and at 48 hours. Results: The pSOFA score was higher in non-survivors (p <0.001) and mortality progressively increased in the subgroups with the highest pSOFA scores. The analysis of the receiver operating characteristics (ROC) curves showed that the area under the curve (AUC) for the prediction of mortality with the pSOFA score was 0.89, compared to 0.84 and 0.79 with the PRISM-3 and PIM-2 scales, respectively. Conclusions: The pSOFA scale proved useful to establish the criteria for organ dysfunction and its specificity in the risk of mortality in critical Cuban pediatric patients diagnosed with acute lymphoid leukemia(AU)

Eventos adversos a medicamentos durante el tratamiento de inducción de la leucemia linfoide aguda en niños / Adverse drug events during the induction treatment of acute lymphoblastic leukemia in children

Introducción: Durante el tratamiento de inducción de la leucemia linfoide aguda en niños no siempre se identifican las reacciones adversas a medicamentos. Objetivo: Describir los eventos adversos y las reacciones adversas a medicamentos durante el tratamiento de inducción de la leucemia linfoide aguda, en niños tratados en el Instituto de Hematología e Inmunología de Cuba, durante 2012-2017. Método: Estudio observacional, descriptivo, transversal, de series de casos en farmacovigilancia, se utilizó la farmacovigilancia activa. Variables: sexo, edad, grupo pronóstico, semana de tratamiento, tipo de evento adverso, sistema de órgano afectado, severidad e imputabilidad. La información se obtuvo del registro nacional del protocolo ALLIC-BFM 2009 y las historias clínicas. Resultados: Se incluyeron 69 niños, 55,1 por ciento (38 casos) fueron masculinos, 56,5 por ciento (39 niños) tenía entre uno y seis años. El 52,2 por ciento (36 pacientes) pertenecían al grupo pronóstico intermedio. Se registraron 471 eventos adversos. El 50,5 por ciento (238/471) ocurrió en la primera semana de tratamiento. Los más frecuentes: anemia (17,8 por ciento; 84/471), neutropenia (16,1 por ciento; 76/471) y trombocitopenia (15,9 por ciento; 75/471). Los sistemas de órganos más afectados: hemolinfopoyético (57,54 por ciento; 271/471) y gastrointestinal (15,71 por ciento; 74/471). El 93,2 por ciento (439/471) se clasificó en reacciones adversas posibles. Según gravedad el 72,4 por ciento (330/456) fueron moderadas y el 27,4 por ciento (125/456) graves. Conclusiones: Todos los casos presentaron eventos adversos, predominaron las alteraciones hematológicas y los eventos reportados para fármacos incluidos en la quimioterapia. Se identificaron reacciones adversas clasificadas como posibles, con predominio de las moderadas y graves(AU)

Introduction: During the induction treatment of acute lymphoid leukemia in children, adverse drug reactions are not always identified. Aims: Describe the demographic and clinical characteristics of children with acute lymphoid leukemia who receive induction treatment at the Institute of Hematology and Immunology between 2012-2017. Characterize adverse events that occur during induction treatment. Describe adverse drug reactions during induction. Methods: Observational, descriptive, cross-sectional study of case series in pharmacovigilance, used active pharmacovigilance. Variables: sex, age, prognosis group, week of treatment, type of adverse event, organ system affected, severity and imputability. The information was obtained from the national register of the ALLIC-BFM 2009 protocol and the medical records. Results: 69 children were included, 55.1 percent belonged to the male sex, 56.5 percent were between one and six years old. 52.2 percent (36 children) belonged to the intermediate prognosis group. 471 events were recorded. 50.5 percent occurred in the first week of treatment. The most frequent: anemia (17.8 percent), neutropenia (16.1 percent) and thrombocytopenia (15.9 percent). The most affected organ systems: hemolinfopoietic (57.5 percent) and gastrointestinal (15.7 percent). According to the severity, 72.4 percent were moderate and 27.4 percent severe. Conclusions: The whole presented adverse events, hematological alterations and reported events for drugs included in chemotherapy predominated. Adverse reactions classified as possible were identified, moderate and severe predominated(AU)

Síndromes neurocutáneos y leucemia linfoide aguda: a propósito de un caso / Neurocutaneous syndromes and acute lymphoid leukemia: a case report

Introducción: Los síndromes neurocutáneos comprenden un grupo heterogéneo de trastornos hereditarios que comprometen principalmente la piel y el sistema nervioso central. Dentro de estos se incluye la neurofibromatosis, la esclerosis tuberosa y la enfermedad de Von-Hippel Lindau. Se caracterizan por presencia de displasia en distintos tejidos y formación de tumores en diversos órganos. Se ha descrito también un riesgo relativo aumentado para leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielomonocítica crónica y linfoma no Hodgkin. Objetivo: Describir caso de paciente con diagnóstico de síndrome neurocutáneo (esclerosis tuberosa) que desarrolló a los 6 años una leucemia linfoide aguda. Caso clínico: Paciente femenina, seis años de edad, con antecedentes de síndrome neurocutáneo tipo esclerosis tuberosa diagnosticado a los dos años de edad- Comenzó con síndrome febril, adenopatías cervicales y hepatoesplenomegalia. El hemograma mostró anemia, trombocitopenia grave y leucocitosis con presencia de blastos. En el medulograma se observó una infiltración de 90 por ciento de blastos linfoides, por lo que se diagnosticó como una leucemia linfoide aguda. Conclusiones: La coexistencia de síndromes neurocutáneos y leucemia linfoide aguda no es frecuente. Se describe una paciente con ambas enfermedades, que fallece a pesar del tratamiento(AU)

Introduction: Neurocutaneous syndromes comprise a heterogeneous set of hereditary disorders mainly affecting the skin and the central nervous system. Among the conditions included are neurofibromatosis, tuberous sclerosis and von Hippel-Lindau disease, characterized by dysplasia in various tissues and the formation of tumors in various organs. Increased relative risk has also been described for acute lymphoblastic leukemia, chronic myelomonocytic leukemia and non-Hodgkin lymphoma. Objective: Describe the case of a patient diagnosed with neurocutaneous syndrome (tuberous sclerosis) who developed acute lymphoid leukemia at age six. Clinical case: A case is presented of a female six-year-old patient with a history of neurocutaneous syndrome, tuberous sclerosis type, diagnosed at age two. The patient started with febrile syndrome, cervical adenopathies and hepatosplenomegaly. The blood count revealed anemia, severe thrombocytopenia and leukocytosis with the presence of blasts, whereas the medullogram showed 90 percent infiltration by lymphoid blasts, leading to the diagnosis of acute lymphoid leukemia. Conclusions: Coexistence of neurocutaneous syndromes and acute lymphoid leukemia is not frequent. A case is described of a patient with both conditions who died despite the treatment indicated(AU)

Disfunción orgánica en pacientes pediátricos con leucemia linfoide aguda en el Instituto de Hematología e Inmunología / Organic dysfunction in pediatric patients with acute lymphoid leukemia at the Institute of Hematology and Immunology

Introducción: El pronóstico de las enfermedades hematológicas malignas ha experimentado un importante avance en las últimas décadas, sobre todo por las nuevas combinaciones de quimioterapia. Estos hechos han propiciado que muchos de estos pacientes, en algún momento de su enfermedad, sean tratados en unidades de cuidados intensivos, lo que no era frecuente hace dos décadas. Objetivo: Describir el desarrollo de la disfunción múltiple de órganos en pacientes pediátricos con leucemia linfoide aguda en terapia intensiva en el Instituto de Hematología e Inmunología. Métodos: Se realizó un estudio clínico, observacional, transversal en el que se incluyeron los pacientes pediátricos con leucemia linfoblástica aguda y disfunción múltiple de órganos, atendidos en el servicio de terapia intensiva en el periodo 2018 a 2020. Se analizaron las variables: sociodemográficas, estado nutricional, diagnóstico al ingreso, puntaje del score pSOFA, conducta fármaco-terapéutica. Resultados: El grupo de edad más afectado fue el de 1 a 4 años, en su mayoría normopesos, con complicaciones de choque séptico, distrés respiratorio, y con 33 por ciento de mortalidad mayor en aquellos pacientes con score pSOFA con más de 10 puntos. La conducta terapéutica más utilizada fue la administración de oxígeno, fluidoterapia y antibióticos de tercera y cuarta generación en la primera hora de ingreso al servicio. Conclusiones: Si el puntaje del score pSOFA es mayor de 10 puntos existe mayor riesgo de muerte y mortalidad pediátrica (90 por ciento )(AU)

Introduction: The prognosis of hematological malignancies has undergone an important advance in the last decades, mainly due to the new chemotherapy combinations. These facts have led many of these patients to be treated in intensive care units at some point during their illness. Objective: To describe the development of multiple organ dysfunction in pediatric patients with acute lymphoid leukemia in intensive care at the Institute of Hematology and Immunology. Methods: A clinical, observational, cross-sectional study was carried out that included pediatric patients with acute lymphoblastic leukemia and multiple organ dysfunction, treated in the intensive care service in the period from 2018 to 2020. The variables were analyzed: sociodemographic, nutritional status, diagnosis on admission, pSOFA score, drug-therapeutic behavior. Results: The most affected age group was 1 to 4 years old, mostly normal weight, with complications of septic shock, respiratory distress, and 33 percent higher mortality in those patients with a pSOFA score with more than 10 points. The most used therapeutic approach was the administration of oxygen, fluid therapy and third and fourth generation antibiotics in the first hour of admission to the service. Conclusions: If the pSOFA score is greater than 10 points, there is a greater risk of death and pediatric mortality (90 percent)(AU).

Susceptibility to thiopurine toxicity by TPMT and NUDT15 variants in Colombian children with acute lymphoblastic leukemia / Asociación de variantes genéticas en TPMT y NUDT15 con los eventos de toxicidad durante la terapia de mantenimiento en niños colombianos con Leucemia Linfoide Aguda

Abstract Objective: This study aimed to correlate the genetic profile of the NUDT15 and TPMT genes with the side effects of the treatment of pediatric patients with acute lymphoid leukemia who were undergoing maintenance therapy at a tertiary care hospital in 2017. Methods: This was an analytical, longitudinal, observational study in which the genotypes of the genes of interest were determined by PCR allelic discrimination with TaqMan® probes in patients receiving chemotherapy during the maintenance phase in the Pediatric Hematology and Oncology Unit in 2017. Sociodemographic and clinical data corresponding to the first six months of their maintenance chemotherapy were collected, and the correlation between the genotypes obtained and the development of side effects during the maintenance phase of chemotherapy in these patients was evaluated. Results: Seventy pediatric patients were included in the study. Genetic analyses were carried out of these for NUDT15 and TPMT (rs1800462 and rs1800460) on 68 patients, while for the rs1142345 polymorphism, typing was achieved in 42 patients. 4/68 patients were heterozygous for NUDT15, and the same number of patients were heterozygous for rs1800462 and rs1142345, while for rs1800460, 6 heterozygous patients were identified. No statistically significant association was identified between the genetic variants and the outcomes of interest. Conclusion: Studies with a larger population size are needed and the evaluation of other genetic variants that may influence the development of side effects during maintenance chemotherapy.

Resumen Objetivo: la finalidad de este estudio fue evaluar las asociaciones entre los perfiles de los genes NUDT15 y TPMT con los efectos adversos del tratamiento de mantenimiento en pacientes pediátricos con Leucemia Linfoblástica Aguda atendidos en un hospital de referencia durante el 2017. Métodos: Este fue un estudio observacional analítico, de corte longitudinal en el que los genotipos de los genes de interés fueron determinados mediante PCR de discriminación alélica con sondas TaqMan® en pacientes que estaban recibiendo quimioterapia de mantenimiento en la Unidad de Oncohematología Pediátrica durante el 2017. Los datos clínicos y sociodemográficos correspondientes a los primeros 6 meses de sus tratamientos de mantenimiento fueron colectados, y se evaluó la correlación entre los genotipos identificados y el desarrollo de efectos secundarios en estos pacientes. Resultados: setenta pacientes fueron incluidos en el estudio, de estos, los análisis genéticos para NUDT15 y TPMT (rs1800462 and rs1800460) fueron realizados en 68 pacientes, en tanto que para el polimorfismo rs1142345 se logró la tipificación en 42 pacientes. 4/68 pacientes fueron heterocigotos para NUDT15 y el mismo número de pacientes fueron heterocigotos para rs1800462 and rs1142345, mientras que para rs1800460, 6 pacientes heterocigotos fueron identificados. No se identificaron asociaciones estadísticamente significantes entre las variants genéticas y los resultados clínicos de interés. Conclusiones: Estos hallazgos resaltan la importancia de realizar estudios de este tipo con un mayor número de sujetos de estudio, así como plantean la necesidad de evaluar otras variantes genéticas que podrían tener algún impacto en el desarrollo de efectos secundarios durante la quimioterapia de mantenimiento.

Validation of an exercise booklet for children with acute lymphoblastic leukemia / Validação de cartilha de orientação de exercícios para crianças com leucemia linfoide aguda

Abstract Introduction: Leukemia is the most common childhood cancer, and acute lymphoblastic leukemia (ALL) accounts for 75 to 80% of all such cases in this population. Survival has increased among children and adolescents due to advances in diagnosis and treatment, with a growing emphasis on the need for rehabilitation to improve functionality and quality of life, mitigating the long-term effects of treatment. Objective: To describe the process of compiling and validating an exercise booklet for children and adolescents during and after treatment for acute lymphoblastic leukemia. Methods: Methodological study using the Delphi technique for validation. The panel of experts consisted of seven healthcare professionals and three mothers of children without ALL. The booklet was evaluated using a form containing 15 items scored on a 5-point Likert scale, and by qualitative assessment. The frequency of the expert ratings, percentage agreement and content validity index (CVI) were presented for each item and the instrument as a whole. Analyses were performed in R 3.5.1 software. Results: The booklet containing stretching, aerobics, strength and relaxation exercises was validated in the second round, reaching 100% consensus. When assessed only by the mothers, 93.33% consensus was achieved in a single round. Conclusion: The exercises booklet was validated for use in the population studied.

Resumo Introdução: A leucemia é o tipo mais comum de neoplasia na população infantil, sendo que a leucemia linfóide aguda representa 75 a 80% de todos os casos de leucemia nessa população. O aumento da sobrevida das crianças e adolescentes com câncer vem ocorrendo devido a avanços no diagnóstico e tratamento, destacando-se cada vez mais a necessidade de reabilitação para melhora da funcionalidade e qualidade de vida, reduzindo os impactos do tratamento a longo prazo. Objetivo: Descrever o processo de elaboração e validação de cartilha de orientação de exercícios em crianças e adolescentes durante e após tratamento de leucemia linfoide aguda. Métodos: Estudo metodológico, utilizando a técnica Delphi para validação. O painel de especialistas contou com sete profissionais da saúde e três mães de crianças sem leucemia linfóide aguda. A avaliação foi feita através de formulário composto por 15 itens, em escala tipo Likert, e avaliação qualitativa. Foram apresentadas as frequências das respostas dos avaliadores, a proporção de concordância e o índice de validade de conteúdo (IVC) para cada item e para o instrumento como um todo. As análises foram realizadas no software livre R 3.5.1. Resultados: A cartilha composta de exercícios de alongamento, aeróbicos, de força muscular e de relaxamento foi validada na segunda rodada, atingindo 100% de consenso. Na avaliação das mães, obteve-se consenso de 93,33% em única rodada. Conclusão: A cartilha de orientação de exercícios físicos foi considerada validada para utilização na população estudada.

Caracterización del perfil de reordenamientos génicos de inmunoglobulinas y receptores de linfocitos T en leucemia linfoblástica aguda pediátrica / Pattern of immunoglobulins and T lymphocyte receptor gene rearrangements in childhood acute lymphoblastic leukemia / Caracterização do perfil de rearranjos gênicos de imunoglobulinas e receptores de linfócitos T na leucemia linfoide aguda pediátrica

Resumen Durante la ontogenia linfocitaria se produce el reordenamiento de los segmentos génicos V-(D)-J que codifican para la región variable de las cadenas de inmunoglobulinas (Ig) y receptores de linfocitos T (TCR). Durante este proceso, los segmentos se reordenan al azar y ocurren deleciones e inserciones de nucleótidos en la región de unión entre ellos. Los objetivos del presente trabajo fueron describir las incidencias de los reordenamientos Ig/TCR y de los segmentos V-(D)-J involucrados, en niños con leucemia linfoblástica aguda (LLA). Para ello se estudiaron 769 pacientes pediátricos con LLA, diagnosticados entre 1999 y 2018 por los centros de la Sociedad Argentina de Hemato-Oncología Pediátrica. Se caracterizaron reordenamientos de Ig/TCR mediante PCR-multiplex y secuenciación para la búsqueda de recombinaciones génicas IGH, IGK, TCRB, TCRG y TCRD, en muestras de ADN obtenidas de médula ósea o sangre periférica al diagnóstico. El 95% (n=730) de los casos presentaron reordenamientos Ig/TCR. En el 68% de los casos se caracterizaron recombinaciones génicas IGH, en 43% IGK, en 25% TCRB, en 49% TCRG y en el 55% TCRD. Se caracterizó un total de 2506 reordenamientos de Ig/TCR que correspondían 1161 a inmunoglobulinas y 1345 a TCR. En la mayoría de los casos los reordenamientos de IGH fueron completos, IGK involucró a IGKde, TRCB se reordenó frecuentemente con el segmento Jb2, TCRG involucró preferentemente a Vg9 y los TCRD fueron principalmente reordenamientos incompletos. Este trabajo constituye el primer estudio realizado en la Argentina sobre la caracterización de reordenamientos Ig/TCR en un número muy significativo de pacientes con LLA pediátrica.

Abstract During lymphocyte ontogeny, the variable region of immunoglobulin (Ig) and T-cell receptor (TCR) is generated by rearrangements of the V-(D)-J gene segments. In this random process, nucleotide deletions and insertions occur between V-(D)-J segments. The aims of this work were to describe the incidence of Ig/TCR rearrangements, and the V-(D)-J segments involved in acute lymphoblastic leukemia (ALL) patients. With this purpose, 769 pediatric ALL patients belonging to Sociedad Argentina de Hemato-Oncología Pediátrica, diagnosed between 1999 and 2018, were studied. Ig/TCR rearrangements were characterized by multiplex PCR and sequencing to evaluate IGH, IGK, TCRB, TCRG and TCRD rearrangements in DNA samples obtained at diagnosis from bone marrow or peripheral blood. In total, 95% (n=730) of patients disclosed Ig/TCR rearrangements. IGH rearrangements were detected in 68% of cases; in 43% IGK, in 25% TCRB, in 49% TCRG and in 55% of cases, TCRD. A total of 2506 Ig/TCR rearrangements were characterized, being 1161 immunoglobulins and 1345 TCR. In most cases, IGH rearrangements were complete, IGK involved IGKde, TRCB was frequently rearranged with the Jb2 segment, TCRG preferentially involved Vg9, and TCRDs were mostly incomplete rearrangements. This work is the first study of Ig/TCR rearrangements characterization in a very significant number of childhood ALL carried out in Argentina.

Resumo Durante a ontogenia dos linfócitos, ocorre um rearranjo dos segmentos gênicos V-(D)-J que codificam para a região variável das cadeias de imunoglobulinas (Ig) e receptores de linfócitos T (TCR). Durante esse processo, os segmentos reorganizam-se aleatoriamente e exclusões e inserções de nucleotídeos ocorrem na região da união entre eles. Os objetivos do presente trabalho foram descrever as incidências dos rearranjos Ig/TCR e dos segmentos V-(D)-J envolvidos, em crianças com leucemia linfoide aguda (LLA). Para tanto, foram estudados 769 pacientes pediátricos com LLA, diagnosticados entre 1999 e 2018 pelos centros da Sociedade Argentina de Hemato-Oncologia Pediátrica. Rearranjos de Ig/TCR foram caracterizados através de PCR-multiplex e sequenciação para procurar recombinações gênicas IGH, IGK, TCRB, TCRG e TCRD em amostras de DNA obtidas da medula óssea ou sangue periférico no diagnóstico. Do total de pacientes estudados, 95% (n=730) apresentaram rearranjos de Ig/TCR. Os rearranjos gênicos IGH foram caracterizados em 68% dos casos, em 43% de IGK, em 25% de TCRB, em 49% de TCRG e em 55% de TCRD. Foi caracterizado um total de 2506 rearranjos de Ig/TCR, correspondendo 1161 a imunoglobulinas e 1345 a TCR. Na maioria dos casos, os rearranjos de IGH foram concluídos, o IGK envolveu o IGKde, o TRCB foi frequentemente rearranjado com o segmento Jb2, o TCRG preferencialmente envolveu o Vg9 e os TCRDs foram principalmente os rearranjos incompletos. Este trabalho constitui o primeiro estudo realizado na Argentina sobre a caracterização de rearranjos de Ig/TCR em um número muito significativo de pacientes com LLA pediátrica.

Incidencia y determinantes demográficos de la leucemia linfoide aguda en pacientes con cáncer pediátrico, Antioquia / Incidence and demographic determinants of lymphocytic leukemia in pediatric patients with cancer, Antioquia

Introducción: En el mundo las leucemias agudas son los tumores más frecuentes en la edad pediátrica, de gran interés por sus implicaciones en el niño y su familia. Objetivo: Identificar la incidencia de leucemia linfoide aguda y su asociación con determinantes demográficos en pacientes con cáncer pediátrico, Antioquia, 2017. Materiales y métodos: Estudio observacional, descriptivo, transversal, retrospectivo con intención analítica, sobre la incidencia de leucemia linfoide aguda (LLA) y su asociación con determinantes demográficos no causales de pacientes con cáncer infantil, en 190 registros del Sistema de Vigilancia en Salud Pública (SIVIGILA). Resultados: Las tasas de incidencia de cáncer infantil y LLA fueron 10 casos y 4 casos por cada 100.000 habitantes ≤18 años respectivamente. Las variables asociadas a LLA son: ser hombre (RPa: 1,02 IC95%: 0,52 - 2,02), residencia rural (RPa: 1,59 IC95%: 0,55 - 4,56), afiliación al régimen subsidiado (RPa: 1,41 IC95%: 0,68 - 2,92), edad ≥ 9 años (RPa: 0,76 IC95%: 0,38 - 1,50) y oportunidad diagnóstica confirmatoria ≥ 16 días (RPa: 0,34 IC95%: 0,10 - 1,15). Conclusiones: Ser hombre, vivir en zona rural y estar afiliado al régimen subsidiado, está relacionado con la incidencia de leucemia linfoide aguda.

Introduction: Acute leukemias are the most frequent pediatric malignancies worldwide that have led to a great interest due to their implications for children and their families. Objective: To identify the incidence of acute lymphocytic leukemia and its association with demographic determinants in pediatric cancer patients from Antioquia (Colombia) in 2017. Materials and methods: An observational, descriptive, cross-sectional, retrospective study was carried out with an analytical approach to identify the incidence of acute lymphocytic leukemia (ALL) and its association with non-causal demographic determinants in patients with pediatric cancer. 190 records from the Public Health Surveillance System (SIVIGILA) were analyzed. Results: The incidence rates of childhood cancer and ALL were 10 and 4 cases per 100,000 inhabitants ≤18 years of age, respectively. The variables associated with ALL are: being male (APR: 1.02 95% CI: 0.52 - 2.02); living in rural areas (APR: 1.59 95% CI: 0.55 - 4.56); being affiliated to the subsidized regime (APR: 1.41 95% CI: 0.68 - 2.92); being ≥ 9 years of age (APR: 0.76 95% CI: 0.38 - 1.50); and having a confirmatory diagnosis after 16 days (APR: 0.34 95% CI: 0.10 - 1.15). Conclusions: The variables related to acute lymphocytic leukemia are: being a man; living in rural areas; and being affiliated to the subsidized regime.

Reacciones alérgicas por L-asparaginasa en niños con leucemia linfoide aguda / L-asparagibase allergic reactions in children with lymphoblastic acute leukemia

La L-asparaginasa es un medicamento utilizado en distintas fases de todos los protocolos de tratamiento actuales de la leucemia linfoide aguda (LLA). Se describen múltiples manifestaciones secundarias a la L asparaginasa entre las que las reacciones alérgicas son las más frecuente. Se estudiaron 144 niños con diagnóstico de LLA tratados en el Instituto de Hematología e Inmunología, entre 1998 y el 2013. En 30 pacientes (21 por ciento) se presentaron reacciones alérgicas, similar a lo descrito en la literatura. El 76,6 por ciento de ellos habían recibido una dosis acumulativa menor de 80 000 UI (media de 48 757) y el mayor número de las reacciones alérgicas (86,7 por ciento) se reportó entre las dosis 9 y 18 recibidas (media de 11 dosis). Se observó una mayor supervivencia en los enfermos que recibieron más dosis (19 - 26 dosis) (p = 0.003). La sobrevida libre de eventos fue también mayor en este grupo (p= 0.357)(AU)

ABSTRACT L-asparaginase is a medication used in different phases of all current treatment protocols for acute lymphoid leukemia. Multiple secondary manifestations to L- asparaginase are described, and allergic reactions are the most frequent. We studied 144 children with acute lymphoblastic leukemia treated at the Instituto de Hematología e Inmunología between 1998 and 2013. Thirty patients (21 percent) had allergic reactions, similar to what is described in literature; 76.6 percent of them had received a cumulative dose of less than 80 000 IU (average of 48 757); and the highest number of allergic reactions (86.7 percent) was reported between doses 9 and 18 received (mean of 11 doses). A greater global survival was observed in patients who received more doses (19 - 26 doses) (p=0.003). Event free survival was also higher in this group (p= 0.357)(AU)

Resultados del Protocolo ACHOP 2006 en los niños con leucemia linfoblástica aguda en la Fundación HOMI Hospital de la Misericordia de Bogotá, en el periodo 2007 - 2012 / Results of the 2006 ACHOP protocol on children with acute lymphoblastic leukemia at the HOMI Hospital of Misericordia Foundation in Bogotá in the period 2007 to 2012

RESUMEN Introducción: la leucemia aguda es la neoplasia más común en niños, constituye aproximadamente el 25 % de todos los tumores en la infancia. En Colombia la proporción de curación, alrededor del 50 %, es inferior a lo informado en países desarrollados. Objetivo: el objetivo principal es determinar la supervivencia global y libre de eventos, la proporción de abandono y recaída de los niños con el diagnóstico de leucemia linfoide aguda tratados con el Protocolo ACHOP 2006. Materiales y métodos: estudio descriptivo de tipo cohorte de 183 pacientes menores de 18 años, con el diagnóstico confirmado de leucemia linfoide aguda, que recibieron tratamiento en la Fundación HOMI desde el 2007 hasta el 2012. Los análisis de supervivencia se obtuvieron con curvas de Kaplan-Meier. Resultados: se analizó la supervivencia global a 2, 3 y 5 años con resultados de 89 %, 87,3 % y 74,7 % (IC 95 % 67-80,9), respectivamente. A los 5 años la supervivencia para el grupo de riesgo estándar fue de 78,6 % (IC 95 % 68,3 - 85,1) y para el de riesgo alto 61,9 % (IC 95 % 50,7- 73). La supervivencia libre de evento, al considerar el abandono y traslado a otra institución como evento, fue de 56,3 % (IC 95 % 45,5-65,8) a los 5 años. La mortalidad en inducción fue de 3,8 %, la mortalidad relacionada con el tratamiento fue 3,4 %. Treinta y dos pacientes (17 %) recayeron, el abandono fue de 16,4 % y los traslados de 10,4 %. La principal complicación del tratamiento fueron las infecciones. Conclusiones: la supervivencia global es aceptable para un país de recursos limitados. Los eventos de abandono y traslado son muy altos. Deben aunarse esfuerzos para disminuir estas situaciones que empeoran el pronóstico de la enfermedad.

SUMMARY Introduction: Acute leukemia is the most common neoplasm in children, accounting for approximately 25% of all tumors in childhood. In Colombia the cure proportion, around 50%, are lower than reported in developed countries. Objective: The main objective is to determine the global and event-free survival of children with diagnosis of lymphoblastic leukemia, all treated with the ACHOP Protocol 2006, from 2007 to 2012. The secondary objectives are to describe mortality, abandonment, relapse and major complications related to treatment. Material and methods: A descriptive cohort study of 183 patients under 18 years of age, with a confirmed diagnosis of acute lymphoblastic leukemia, who were treated at the Foundation of the Misericordia (HOMI) from 2007 to 2012, was performed. The survival dates were obtained by analysis with Kaplan-Meier curves. Results: We analyzed overall survival at 2, 3 and 5 years with results of 89%, 87.3% and 74.7 % (95% CI 67 - 80.9) respectively. At 5 years survival for the standard risk group was 78.6 % (95 % CI 68.3-85.1) and 61.9 % (95 % CI 50.7-73) for the high risk group. The event-free survival, considering the abandonment and transfer to another institution as an event, was 56.3 % (95% CI 45.5 - 65.8) at 5 years. Mortality in induction was 3.8 %, mortality related to treatment was 3.4 %, 32 patients (17 %) relapsed, abandonment was 16.4 % and transfers 10.4 %. The main complication of the treatment was infections. Conclusions: Overall survival is acceptable for a country with limited resources, the events of abandonment and transfers are very high. Efforts should be made to reduce these situations that worsen the prognosis of the disease.

CD45 y leucemia linfoide aguda pediátrica / CD45 and childhood acute lymphoblastic leukemia

Introducción: El CD45 se expresa en las células hematopoyéticas, su determinación es indispensable para la clasificación inmunofenotípica de la leucemia linfoide aguda (LLA). Objetivo: Evaluar la expresión del antígeno CD45 en los blastos de pacientes pediátricos con LLA y su relación con las características biológicas, morfológicas y clínicas al inicio de la enfermedad, la respuesta al tratamiento y la supervivencia global (SG) de los enfermos. Métodos: Se estudiaron 160 pacientes con LLA entre diciembre del 2012 y diciembre del 2017, tratados con el protocolo ALL-IC BFM-SG 2009. El inmunofenotipaje celular de la médula ósea se realizó por citometría de flujo. Resultados: El fenotipo B CD45+ predominó en los menores de seis años de edad y en los mayores de diez, el fenotipo T CD45+. Se encontró diferencia significativa entre la ausencia de adenopatías mediastínicas, el fenotipo leucémico y la ausencia de CD45 (p=0.004); entre la respuesta a la prednisona en sangre periférica al día ocho, el fenotipo leucémico y la ausencia de CD45 (p=0.001). Se encontraron diferencias significativas entre la respuesta a la prednisona en sangre periférica el día ocho y la respuesta en médula ósea el día 33, según fenotipo leucémico (p=0.009) y la presencia en los blastos del antígeno CD45 (p=0.02). Se encontró diferencia significativa entre la SG de los enfermos, según fenotipo leucémico y la ausencia del antígeno CD45 (p=0.017). Conclusión: La expresión o ausencia del antígeno de CD45 en los blastos tiene relación con la respuesta al tratamiento y la SG de pacientes pediátricos con LLA(AU)

Introduction: CD45 is expressed in hematopoietic cells, its determination is essential for the immunophenotypic classification of acute lymphoid leukemia (ALL). Objective: To evaluate the expression of the CD45 antigen in the blasts of pediatric patients with ALL and its relationship with the biological, morphological and clinical characteristics at the onset of the disease, the response to treatment and the overall survival (OS) of the patients. Methods: 160 patients with ALL were studied between December 2012 and December 2017, treated with the ALL-IC BFM-SG 2009 protocol. Bone marrow cellular immunophenotyping was performed by flow cytometry. Results: Patients with the CD45 + B phenotype predominated in those under six years of age, while those with a CD45 + T phenotype in those older than ten. A significant difference was found between the absence of mediastinal lymph nodes, the leukemic phenotype and the absence of CD45 (p = 0.004). A significant difference was found between the response to prednisone in peripheral blood at day eight, the leukemic phenotype and the absence of CD45, p = 0.001. Significant differences were found between the response to prednisone in peripheral blood on day eight and the response in bone marrow on day 33, according to leukemic phenotype and the presence in blasts of the CD45 antigen (p = 0.009 and p = 0.02, respectively). A significant difference was found between the OS of patients, according to leukemic phenotype and the absence of the CD45 antigen, p = 0.017. Conclusion: The expression or absence of the CD45 antigen in blasts is related to the response to treatment and OS of pediatric patients with ALL(AU)

Metilación de genes supresores de tumores en pacientes venezolanos con leucemia linfoide aguda / Methylation of tumor suppressor genes in Venezuelan patients with acute lymphoid leukemia

La leucemia linfoide aguda (LLA) es la neoplasia maligna hematológica más común en niños. Se ha podido demostrar un perfil específico de metilación de islas CpG en las regiones promotoras de genes supresores de tumor, que desempeña un papel crítico en el silenciamiento transcripcional y puede ofrecer nuevas opciones de tratamiento. Con el objetivo de determinar este perfil, se analizó el estado de metilación de las islas CpG de la región promotora de cuatros genes supresores de tumor asociados a diferentes etapas del proceso de carcinogénesis, dos p15 y p73 asociados a la regulación del ciclo celular y a la apoptosis y dos E-cadherin y RARβ2, involucrados en la migración y metástasis tumoral. Se analizaron 30 muestras de sangre periférica mediante modificación del ADN con bisulfito sódico y reacción en cadena de la polimerasa específica para metilación y se obtuvo en todos los pacientes, al menos la metilación de un gen (100%) y frecuencias específicas de metilación de 76,67% para el gen p73 (23 pacientes); 56,67% para el p15 (7 pacientes); 16,67% para el E-cadherin (5 pacientes) y 20,0% para el RARβ2 (6 pacientes). La frecuencia de metilación observada en los genes p15 y p73, sugiere el papel importante de esos genes en la patogenia de la LLA y su probable utilidad en el asesoramiento de riesgo y en la selección del tratamiento más adecuado.

Acute lymphocytic leukemia (ALL) is the most common hematologic malignancy in children. A specific methylation profile of CpG islands in the promoter regions of tumor suppressor genes has been demonstrated, which plays a critical role in transcriptional silencing and may offer new treatment options. In order to determine this profile, the methylation status of CpG islands was analyzed in the promoter region of four tumor suppressor genes associated with different stages of carcinogenesis: two associated with the regulation of cell cycle and apoptosis: p15 and p73; and two involved in migration and tumor metastasis: E-cadherin and RARβ2. Thirty peripheral blood samples were analyzed by modification of DNA with sodium bisulfite and chain reaction polymerase specific for methylation. In all patients, the methylation of at least one gene was observed (100%) and additionally, there were specific methylation frequencies of 76.67% for the p73 gene (23 patients); 56.67% for p15 (seven patients); 16.67% for E-cadherin (five patients) and 20.0% for the RARβ2 (six patients). The frequency of methylation observed in p15 and p73 genes suggests the important role of these genes in the pathogenesis of ALL and its usefulness in risk assessment and the selection of the most appropriate treatment.

Expresión del antígeno CD45 en la Leucemia Linfoide Aguda Pediátrica / Evaluation of CD45 antigen expression in acute lymphoblastic leukemia

Introducción: la leucemia linfoide aguda (LLA) es la neoplasia más frecuente en la infancia. La determinación del antígeno CD45 discrimina entre los blastos y las células reactivas en la médula ósea (MO). Objetivo: evaluar la expresión del antígeno CD45 sobre los blastos de pacientes con LLA, según los distintos subtipos inmunológicos, su posible relación con las características biológicas y clínicas de presentación de la enfermedad y la respuesta al tratamiento antileucémico. Métodos: se estudiaron 150 pacientes con LLA procedentes de varios servicios oncohematológicos del país, entre enero del 2008 y mayo del 2015. El inmunofenotipaje celular de la MO se realizó por citometría de flujo. Resultados: el antígeno CD45 mostró una gran heterogeneidad de expresión sobre los linfoblastos. Del total de enfermos estudiados, 19,3 por ciento no expresaron sobre los blastos el antígeno CD45, 36,7 por ciento presentaron una expresión moderada y 44 por ciento mostraron una alta densidad de expresión. Se encontró diferencia significativa al comparar el fenotipo leucémico con la expresión del antígeno CD45 sobre los blastos (p = 0,000). Ningún enfermo presentó adenopatías mediastinales, con diferencias significativas (p = 0,000), según el fenotipo y la expresión de CD45. Los pacientes con LLA-T cuyos blastos no expresaron CD45 tuvieron una mala respuesta al tratamiento anti-leucémico los días 8 y 15 en sangre periférica y MO, respectivamente. Conclusión: la expresión de CD45 sobre los blastos, pudiera ser considerada como un factor pronóstico adicional para la estratificación en diferentes grupos de riesgos, de la LLA en el niño(AU)

Introduction: Acute lymphoblastic leukemia (ALL) is the most frequent neoplasia in infancy. Determination of CD45 antigen discriminates between blasts and reactive cells in the bone marrow (MO). Objective: To evaluate the expression of the CD45 antigen on the blasts of patients with ALL, according to the different immunological subtypes, their possible relation with the biological and clinical characteristics of the disease and the response to antileukemic treatment. Methods : 150 patients with ALL were studied from various onco-hematological services of the country, between January 2008 and May 2015. The cellular immunophenotyping of the MO was performed by flow cytometry. Results : The CD45 antigen showed a great heterogeneity of expression on the lymphoblasts. Of the total number of patients studied, 19.3 percent did not express the CD45 antigen on the blasts, 36.7 percent presented moderate expression and 44 percent showed a high expression density of it.A significant difference was found when comparing the leukemic phenotype with the expression of the CD45 antigen on the blasts (p = 0.000). No patient had mediastinal lymphadenopathy, with significant differences (p = 0.000), according to the phenotype and CD45 expression. Patients with T-ALL whose blasts did not express CD45 had a poor response to anti-leukemic treatment on days 8 and 15 in peripheral blood and MO, respectively. Conclusion: CD45 expression on blasts could be considered as an additional prognostic factor for stratification in different risk groups of ALL in children(AU)

AVALIAÇÃO DOS EFEITOS ÓSSEOS TARDIOS E COMPOSIÇÃO CORPORAL DE CRIANÇAS E ADOLESCENTES TRATADOS DE LEUCEMIA LINFOIDE AGUDA SEGUNDO PROTOCOLOS BRASILEIROS / ASSESSMENT OF THE LATE EFFECTS ON BONES AND ON BODY COMPOSITION OF CHILDREN AND ADOLESCENTS TREATED FOR ACUTE LYMPHOCYTIC LEUKEMIA ACCORDING TO BRAZILIAN PROTOCOLS

RESUMO Objetivo: Avaliar o impacto da terapia sobre a densidade mineral óssea (DMO) e composição corporal em sobreviventes da leucemia linfoide aguda (LLA), tratados de acordo com os protocolos brasileiros do Grupo Cooperativo Brasileiro de Tratamento de Leucemia Linfoide Aguda na Infância (GBTLI), LLA-93 e LLA-99. Métodos: Em estudo transversal com 101 pacientes, avaliaram-se a composição corporal e a DMO por meio da densitometria óssea, interpretando-a conforme a faixa etária e a população de referência. Foi considerado grupo de risco para baixa DMO valores de z-escore entre -1,1 e -1,9 no grupo dos menores de 20 anos. Compararam-se os valores da DMO com características clínicas, tratamento recebido e composição corporal. Foram utilizados os testes qui-quadrado, exato de Fisher, razão de verossimilhança e t de Student, com nível de significância de 5%. Resultados: Foram encontradas 2% de fraturas, 2% de osteonecrose e 2,9% de baixa DMO. No grupo de pacientes com menos de 20 anos, três apresentaram baixa DMO. Os 16 pacientes com risco para baixa DMO exibiram menores valores em vértebras lombares L1-L4 (p=0,01), corpo total (p=0,005) e valores mais baixos de massa magra (p=0,03). No grupo de 22 pacientes com mais de 20 anos, dez demonstraram osteopenia. Conclusões: O baixo impacto do tratamento sobre a DMO neste estudo ratifica o conceito de que o ganho de massa óssea ocorre com o aumento da idade e que o tratamento não influencia tal processo. A população de risco para baixa DMO demonstrou valores menores de massa óssea, podendo beneficiar-se de um acompanhamento em longo prazo para uma possível toxicidade óssea.

ABSTRACT Objective: To evaluate the impact of therapy on bone mineral density (BMD) and body composition in survivors of acute lymphoblastic leukemia (ALL) treated in accordance with Brazilian protocols by the Brazilian Cooperative Group of Treatment of Lymphoblastic Leukemia in Childhood (GBTLI) LLA-93 and LLA-99. Methods: A cross-sectional study with 101 patients was performed. BMD and body composition were evaluated using bone densitometry and were interpreted according to the age group and the reference population. Values between -1.1 and -1.9 in the group of children under 20 years were considered as risk group for low BMD z-scores. BMD values were compared to clinical characteristics, treatment received and body composition. A chi-square test, Fisher’s exact test, likelihood ratio and Student’s t-test were applied, with a 5% significance level. Results: The patients presented a frequency of fractures of 2%, of osteonecrosis, 2%, and of low BMD, 2.9%. In the group of 79 patients under 20 years of age, three had low BMD. The 16 that presented risk for low BMD, demonstrated lower valutes in lumbar vertebrae L1-L4 (p=0.01) and whole body (p=0.005), and smaller values of lean body mass (p=0.03). In the group of 22 patients over 20 years of age, ten had osteopenia. Conclusions: The low impact of treatment on BMD of this study confirms the concept that the bone mass gain occurs with increasing age and that the treatment does not influence the process. The population at risk for low BMD values presented lower bone mass values and could benefit from a long-term monitoring for possible bone toxicity.

Desenvolvimento e caracterização de lipossomas peguilados para veiculação de L-asparaginase / Development and characterization of peg-grafted liposomes for lasparaginase encapsulation

A Leucemia Linfoide Aguda (LLA) é um câncer de maior incidência em crianças, e tem a Lasparaginase (ASNase) como fármaco amplamente utilizado no tratamento dos afetados. A ASNase catalisa a hidrólise do aminoácido L-asparagina (Asn), presente na corrente sanguínea, a ausência do aminoácido no meio extracelular leva à morte células leucêmicas, que necessitam deste aminoácido para as funções celulares. Fatores envolvendo a eficiência do tratamento com ASNase como reações adversas e curta meia-vida, principalmente devido ao reconhecimento pelo sistema imune e degradação por proteases, limitam a sua eficácia. A encapsulação da enzima em lipossomas pode conferir proteção à degradação, melhorar seu perfil farmacocinético e diminuir os efeitos adversos, de forma a melhorar o tratamento da LLA sendo este o objetivo desse trabalho. Lipossomas de DOPC (1,2-dioleoil-sn-glicero-3-fosfocolina) e DMPC (1,2-dimiristoil-snglicero-3-fosfocolina) foram desenvolvidos empregando-se o método de hidratação do filme lipídico e diferentes protocolos de preparo contendo ou não diferentes concentrações de 18:0 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine-N-[methoxy(polietilenogicol)-2000] (DSPE-PEG). Os lipossomas produzidos foram utilizados para encapsular a ASNase e os sistemas contendo ou não ASNase encapsulada foram caracterizados por espalhamento de luz dinâmico (DLS), potencial zeta, microscopia eletrônica de transmissão (MET) e criomicroscopia de transmissão. Adicionalmente, foram avaliados a taxa de encapsulação e o perfil de permeabilidade das vesículas à L-asparagina. As análises de DLS mostraram que as nanoestruturas formadas empregando-se agitação magnética a partir de sistemas contendo 10% e 20% de DSPE-PEG possuem diâmetro hidrodinâmico menor (~ 25 nm a 60 nm) que os mesmos sistemas sem o fosfolipídio peguilado (~190 nm a 222 nm), demonstrando a relação entre a diminuição do tamanho e o aumento da quantidade de fosfolipídio peguilado e possível formação de estruturas micelares ou bicelares. O emprego de agitação em vórtex para hidratação do filme lipídico, adição do antioxidante -tocoferol e redução da concentração de DSPE-PEG (5% e 10%) levou à formação de sistemas com diâmetro hidrodinâmico maior, sendo esse protocolo e concentrações de PEG definidos como padrão. As análises de MET comprovaram a formação de lipossomas com diâmetro hidrodinâmico semelhante ao observado por DLS; com a utilização da criomicroscopia foi possível observar os lipossomas sem deformações. Os lipossomas de DMPC/DSPE-PEG 10% apresentaram maior permeabilidade à L-asparagina ao longo do tempo e, portanto, poderiam funcionar como nanoreatores, depletando o aminoácido da circulação. Estudos in vitro com células tumorais devem ser realizados e em seguida estudos in vivo, para confirmar este potencial

L-asparaginase (ASNase) is a first-choice drug, combined with other drugs, in therapeutic schemes to treat Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL) in children and adolescents. ASNase catalyzes the hydrolysis of L-asparagine (Asn) in the bloodstream; since ALL cells cannot synthesize this amino acid, protein synthesis is impaired leading to leukemic cells death by apoptosis. In spite of its therapeutic importance, treatment with ASNase is associated to side effects, mainly hypersensitivity and immunogenicity. Another drawback refers to degradation by plasma proteases that altogether with immunogenicity shortens the enzyme half-life. Encapsulation of ASNase in liposomes, vesicular nanostructures formed by the self-aggregation of phospholipids, is an attractive alternative that possibly will protect the enzyme from plasma proteases, resulting on better pharmacokinetics profile. In this work, we prepared by thin film hydration liposomal formulations of the phospholipid 1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine (DOPC) or 1,2-dimyristoyl-sn-glycero-3- phosphocholine (DMPC) containing or not different concentrations of 18:0 1,2-distearoyl-snglycero-3-phosphoethanolamine-N-[methoxy(polyethylene glycol)-2000] (DSPE-PEG), and encapsulated ASNase by electroporation. The systems containing or not ASNase were analyzed by Dynamic Light Scattering, zeta potential and Electron Microscopy. The encapsulation efficiency and vesicles permeability were also evaluated. According to the DLS analysis, the nanostructures formed by film hydration under magnetic stirring employing 10% or 20% DSPE-PEG presented smaller hydrodynamic diameter (~ 25 nm to 60 nm) than the same systems without the pegylated phospholipid (~ 190 nm to 222 nm), demonstrating the relation between size and the amount of pegylated phospholipid that results in formation of micellar or bicellar structures. The protocol was stabilize by hydration of the lipid film under vortex agitation, addition of the antioxidant - tocopherol and reduction of the concentration of DSPE-PEG (5% and 10%), what altogether led to the formation of nanostructures of higher hydrodynamic diameter and monodisperse systems. TEM analyzes confirmed the formation of liposomes with hydrodynamic diameter similar to that observed by DLS; with the use of cryomicroscopy it was possible to observe the liposomes without deformations. Liposomes of DMPC/DSPE-PEG 10% showed permeability to L-asparagine over time and, therefore, could function as nanoreactors, depleting the circulating amino acid

Supresión del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal después de la quimioterapia de inducción en niños con leucemia linfoide aguda / Hypothalamus-pituitary-adrenal axis suppression following induction chemotherapy in children with acute lymphoblastic leukemia / Supressão do eixo hipotálamo-hipófises-suprarrenal depois da quimioterapia de indução em crianças com leucemia linfoide aguda

Introducción: se ha informado insuficiencia suprarrenal (IS) en 46 % a 81,5 % de los niños con leucemia linfoide aguda (LLA) que reciben esteroides durante la quimioterapia. Materiales y métodos: para evaluar la frecuencia de dicha IS se hizo un estudio prospectivo de 40 pacientes menores de 18 años (media: 8,5 años) con diagnóstico nuevo de LLA. Se les midieron el cortisol basal y la adrenocorticotropina (ACTH). Todos recibieron prednisolona (60 mg/m2/día) durante 5 semanas; tres días después de suspendidos los esteroides se hizo una prueba de estimulación con 1 µg de ACTH. En los que tenían el cortisol anormal (<18 µg /dL) se hicieron pruebas de estimulación con ACTH en los días 7, 14 y 30 hasta que se normalizó el cortisol (>18 µg /dL). Resultados: en 29 de los 40 pacientes (72,5 %) se halló IS después del primer estímulo con ACTH, pero al día 30 en todos se había normalizado el nivel de cortisol. Todos los pacientes con IS fueron mayores de 5 años (HR: 4,69; IC95 %: 1,44-15,32; p = 0,011). Conclusiones: los esteroides empleados durante el tratamiento de la LLA pueden causar IS, y el riesgo es más alto en los niños mayores de 5 años. Se sugiere hacer seguimiento durante los episodios de estrés porque es posible que requieran suplencia con esteroides.

Background: Adrenal insufficiency has been reported in 46 % to 81.5 % of children receiving corticosteroids for acute lymphoblastic leukemia (ALL). Methodology: To assess the frequency of such insufficiency, 40 patients under 18 years (mean: 8.5 years) with new diagnosis of ALL were studied. Base-line cortisol and adrenocorticotropin (ACTH) levels were measured, and they received 5-week therapy with prednisolone. After 3 days off-steroid therapy, a stimulation test with ACTH 1 µg was done. In patients with abnormal cortisol (<18 µg /dL) new ACTH tests were done and cortisol levels were determined at days 7, 14 and 30 until cortisol post-stimulation levels were normal. Results: Three days after the last steroid dose 29/40 (72.5 %) had adrenal insufficiency after ACTH stimulus. At day 30 no one had abnormal cortisol levels after ACTH stimulus. All patients with adrenal suppression were over 5 years (HR 4.69; CI95 %: 1.44-15.32; p = 0.011). Conclusion: Steroids used during ALL treatment may cause adrenal insufficiency. Patients over 5 years are at high risk of developing adrenal suppression. We suggest to follow-up those patients with stress episodes after induction chemotherapy as steroid supplementation may be indicated.

Introdução: informou-se insuficiência suprarrenal (IS) em 46 % a 81,5 % das crianças com leucemia linfoide aguda (LLA) que recebem esteroides durante a quimioterapia. Materiais e métodos: para avaliar a frequência de dita IS se fez um estudo prospectivo de 40 pacientes menores de 18 anos (média: 8,5 anos) com diagnóstico novo de LLA. Se lhes mediram o cortisol basal e a adrenocorticotrófica (ACTH). Todos receberam prednisona (60 mg/m2/dia) durante 5 semanas; três dias depois de suspendidos os esteroides se fez uma prova de estimulação com 1 µg de ACTH. Nos que tinham o cortisol anormal (<18 µg /DL) fizeram-se provas de estimulação com ACTH nos dias 7, 14 e 30 até que se normalizou o cortisol (>18 µg /DL). Resultados: em 29 dos 40 pacientes (72,5 %) achouse IS depois do primeiro estímulo com ACTH, mas ao dia 30 em todos se tinha normalizado o nível de cortisol. Todos os pacientes com IS foram maiores de 5 anos (HR: 4,69; IC95 %: 1,44-15,32; p = 0,011). Conclusões: os esteroides empregados durante o tratamento da LLA podem causar IS, e o risco é mais alto nas crianças maiores de 5 anos. Sugere-se fazer seguimento durante os episódios de estresse porque é possível que requeiram suplência com esteroides.

Correlación entre morfología y citometría de flujo en la Leucemia Linfoide Aguda Infantil / Correlation between morphology and flow cytometry in Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL)

Introducción: La leucemia linfoide aguda (LLA) constituye del 75 al 80 por ciento del total de leucemias agudas (LA) en la edad pediátrica. Objetivo : Establecer la correspondencia entre los criterios morfológicos e inmunológicos por citometría de flujo (CMF), en un grupo de niños con diagnóstico de LA y pancitopenia grave. Métodos: se realizó un estudio en niños con LA procedentes de varios servicios oncohematológicos del país, entre enero de 2008 y mayo de 2015. El inmunofenotipaje celular de la médula ósea se realizó por CMF. Resultados: Del total de enfermos, 150 fueron LLA por CMF. En 111 (74 por ciento) pacientes se diagnosticó LLA de fenotipo B y en 39 (26 por ciento) LLA de fenotipo T. En 122 enfermos (81,3 por ciento) hubo correspondencia entre la morfología linfoide de los blastos y el diagnóstico de LLA por CMF. En 28 pacientes no se encontró correspondencia entre el diagnóstico morfológico e inmunológico. En 26 de estos niños, la morfología no identificó el linaje celular leucémico y el diagnóstico de LLA se realizó exclusivamente por la CMF. En un paciente, donde la morfología de los blastos mostró características de precursores mieloides, la CMF evidenció la expresión de antígenos inmaduros de la línea linfoide y se concluyó como una LLA pro-B. En un paciente con pancitopenia grave, diagnosticó una LLA pre-T por CMF. Conclusiones: Estos resultados demuestran que la CMF es una técnica altamente sensible y específica, no solo para definir el linaje celular leucémico sino, además, para identificar aquellos subtipos de LLA de difícil diagnóstico morfológico, lo que permite la instauración del tratamiento antileucémico específico(AU)

Introduction: Acute lymphoblastic leukemia (ALL) is 75 to 80 percent of all acute leukemias in childhood . Objective: To stablish correspondance between morphologic and immnunologic, by flow cytometry (FCM), criteria in a group of children with acute leukemia (AL) and severe pancytopenia. Methods: Between January 2008 and May 2015 a study with children with AL, from different Oncology and Hematological services of the country was carried out. The cell bone marrow immunophenotyping was performed FCM. Results: O f these, 150 were ALL for FCM. B cell -ALL was diagnosed in 111 (74 percent) patients, and T- ALL in 39 (26 percent) with phenotype T -ALL. In 122 patients (81.3 percent) there was correspondence between the morphology of lymphoid blasts and diagnosis of ALL, by FCM. In 28 patients no correlation between morphological and immune diagnosis was found. In 26 of these children, morphology did not identify the leukemic cell line and the diagnosis of ALL was performed exclusively by FCM. In a patient where the morphology of blasts showed features of myeloid precursors, the FCM showed expression of immature antigens of lymphoid precursors and concluded as a pro-B ALL. In a patient with severe pancytopenia, pre-T ALL was diagnosed by FCM. Conclusions: These results demonstrate that CFM is a highly sensitive and specific technique, not only to define the leukemic cell line but also to identify those subtypes of difficult morphological diagnosis, allowing the introduction of specific anti-leukemic treatment(AU)

Evaluación ecocardiográfica longitudinal en pacientes con leucemia linfoide aguda que recibieron antraciclinas durante la edad pediátrica / Longitudinal ecocardiographic assesment in patients with acute lymphoid leukemia that received anthracyclines during childhood

Introducción: La cardiotoxicidad tardía causada por el tratamiento del cáncer puede ser un problema frecuente en los sobrevivientes por lo que se decidió realizar un estudio ecocardiográfico longitudinal de la función cardiovascular con el objetivo de detectar las alteraciones causadas por la administración de antraciclinas en pacientes que tuvieron una leucemia linfoide aguda en la edad pediátrica. Métodos: se incluyeron todos los pacientes atendidos por esta leucemia en el Servicio de Pediatría del Instituto de Hematología e Inmunología ,desde abril de 2002 hasta febrero de 2015, que además debían tener al menos 2 evaluaciones ecocardiográficas posteriores a la conclusión del tratamiento. A todos se les realizó examen físico, se tomaron datos generales de las historias clínicas, se les calculó la dosis acumulativa de antraciclinas y el tiempo transcurrido hasta la realización de la evaluación. De los ecocardiogramas realizados se tomaron las medidas de aurícula izquierda, ventrículo derecho, fracción de eyección y fracción de acortamiento. Resultados : predominaron los signos de cardiotoxicidad tardía subclínica con una media de 9 años después de suspendido el tratamiento y estuvieron afectados ambos sexos por igual. En el primer ecocardiograma realizado, tres años después de la suspensión, la mayor frecuencia de alteraciones estuvieron en las medidas de aurícula izquierda y ventrículo derecho. Los estudios se repitieron cada tres años y en el tercer estudio fue más frecuente la afectación de las fracciones de eyección y de acortamiento. Se encontró que había relación estadísticamente significativa entre el uso de mayores dosis de antraciclinas y las alteraciones ecocardiográficas. Conclusiones: las afectaciones de la función cardiovascular fueron ligeras y aumentaron durante el seguimiento(AU)

Introduction Cancer therapy could cause frequent cardiac toxicity, so we decided to perform an echocardiographic longitudinal study of the late effects caused by anthracyclines administration in patients that were treated for acute lymphoid leukemia during childhood. Methods All the patients admitted in the Pediatric Service of Institute of Hematology and Immunology, with acute lymphoid leukemia since april 2002 until february 2015 and that have at least two echocardiographic studies after finishing therapy. A complete physical exammination was performed to all of them and the cumulative dose of anthracyclines received was calculated and also time until evaluation. From the echocardiograms were taken the measurements of left auricle, right ventricle, ejection fraction and shortening fraction. Results: the main findings were signs of late subclinical cardiotoxicity with a mean of 9 years after therapy completion and there were no sex predominance. In the first echocardiogram performed three years after stopping therapy there were more alterations in the measures of left auricle and right ventricle. The studies were repeated every three years and in the third one there were more alterations in ejection fraction and shortening fraction and there also were a statiscally significative relation between cumulative anthracyclines doses and echocardiographic findings. Conclusions: There were found subclinical cardiac dysfunction that increases as time goes by(AU)