El esqueleto como órgano endocrino: funciones metabólicas de la osteocalcina / The skeleton as an endocrine organ: metabolic functions of osteocalcin

RESUMEN

El esqueleto es uno de los sistemas más grandes de un vertebrado y, como tal, es razonable especular que no puede funcionar aislado del resto del organismo. De hecho, sabemos que existen sistemas complejos de regulación cruzada entre el esqueleto y muchos otros órganos. Hoy poseemos herramientas que nos permiten realizar supresión genética en células o tejidos específicos. Esto nos ha permitido comprender cómo los órganos se comunican entre sí y ha revitalizado el concepto de fisiología del organismo como un todo. Efectivamente, los últimos años han sido testigos del descubrimiento de funciones inesperadas que ejerce el esqueleto y que afectan al organismo en su totalidad. Una de tales funciones reconocidas recientemente es el control del metabolismo energético, a través de la secreción de osteocalcina. La osteocalcina es una hormona producida por los osteoblastos que regula la secreción de insulina, la sensibilidad a esta hormona y el metabolismo energético. Los hallazgos iniciales suscitaron varias preguntas fundamentales sobre la naturaleza de la acción de la insulina sobre el hueso. Pero esto solo fue la punta del iceberg. Efectivamente, más adelante se descubrió, mediante el análisis de ratones que carecen del receptor de insulina (Ins R) solamente en osteoblastos, que la acción de la insulina sobre estas células favorecía la homeostasis de la glucosa en todo el cuerpo. Es importante destacar que esta función de la insulina en los osteoblastos opera mediante la regulación negativa de la carboxilación y la biodisponibilidad de la osteocalcina. Más aún, se observó que las vías de señalización de la insulina en los osteoblastos regulan positivamente no solo la formación sino también la resorción del hueso. Curiosamente, parece que las vías de señalización de la insulina en osteoblastos pueden inducir la activación de la osteocalcina mediante la estimulación de la actividad de los osteoclastos. De hecho, el bajo pH generado durante la resorción ósea es suficiente para desencadenar la descarboxilación (y subsiguiente activación) de la osteocalcina. En breve discutiremos dos nuevas proposiciones 1) los osteoblastos son un blanco utilizado por la insulina para controlar la homeostasis de la glucosa en todo el organismo y 2) la resorción ósea desempeña un papel fundamental en la regulación de la activación de la osteocalcina. (AU)

ABSTRACT

The skeleton is one of the biggest systems in a vertebrate animal and, as such, it is reasonable to speculate that it cannot function isolated from the rest of the organism. In fact, we know that complex systems exist for the cross-regulation between the skeleton and several other organs. Today, we have the tools that allow us to perform genetic suppression in specific cells or tissues. This has allow us understand the mechanisms by which the organs communicate with each other and has revitalized the concept of organismal physiology as a whole. Studies conducted in recent years have uncovered unexpected functions performed by the skeleton. One of these is the control of global energy metabolism, through the secretion of osteocalcin, a protein produced by osteoblasts that acts as a hormone regulating insulin secretion, insulin sensitivity and energy expenditure. The evidence comes from the analysis of mice lacking insulin receptor (InsR) exclusively in osteoblasts. These mice have a global metabolic phenotype demonstrating that the action of insulin in osteoblasts promotes the homeostasis of glucose throughout the body. This action of insulin in osteoblasts is mediated by the negative regulation of the carboxylation (and bioavailability) of osteocalcin. The decarboxylation (and activation) of osteocalcin, in turn, occurs in the osteoclastic resorption pit. Briefly the osteoblast is a target used by insulin to control the homeostasis of glucose throughout the body and bone resorption is the mechanism that regulates the activation of osteocalcin. (AU)