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An effector-reduced anti-ß-amyloid (Aß) antibody with unique aß binding properties promotes neuroprotection and glial engulfment of Aß.
J Neurosci ; 32(28): 9677-89, 2012 Jul 11.
Article em En | MEDLINE | ID: mdl-22787053
Passive immunization against ß-amyloid (Aß) has become an increasingly desirable strategy as a therapeutic treatment for Alzheimer's disease (AD). However, traditional passive immunization approaches carry the risk of Fcγ receptor-mediated overactivation of microglial cells, which may contribute to an inappropriate proinflammatory response leading to vasogenic edema and cerebral microhemorrhage. Here, we describe the generation of a humanized anti-Aß monoclonal antibody of an IgG4 isotype, known as MABT5102A (MABT). An IgG4 subclass was selected to reduce the risk of Fcγ receptor-mediated overactivation of microglia. MABT bound with high affinity to multiple forms of Aß, protected against Aß1-42 oligomer-induced cytotoxicity, and increased uptake of neurotoxic Aß oligomers by microglia. Furthermore, MABT-mediated amyloid plaque removal was demonstrated using in vivo live imaging in hAPP((V717I))/PS1 transgenic mice. When compared with a human IgG1 wild-type subclass, containing the same antigen-binding variable domains and with equal binding to Aß, MABT showed reduced activation of stress-activated p38MAPK (p38 mitogen-activated protein kinase) in microglia and induced less release of the proinflammatory cytokine TNFα. We propose that a humanized IgG4 anti-Aß antibody that takes advantage of a unique Aß binding profile, while also possessing reduced effector function, may provide a safer therapeutic alternative for passive immunotherapy for AD. Data from a phase I clinical trial testing MABT is consistent with this hypothesis, showing no signs of vasogenic edema, even in ApoE4 carriers.
Assuntos
Doença de Alzheimer/terapia; Peptídeos beta-Amiloides/imunologia; Imunoglobulina G/farmacologia; Microglia/efeitos dos fármacos; Microglia/metabolismo; Fármacos Neuroprotetores/farmacologia; Fragmentos de Peptídeos/metabolismo; Idoso; Idoso de 80 Anos ou mais; Doença de Alzheimer/sangue; Doença de Alzheimer/imunologia; Doença de Alzheimer/patologia; Peptídeos beta-Amiloides/metabolismo; Precursor de Proteína beta-Amiloide/genética; Animais; Animais Recém-Nascidos; Receptor 1 de Quimiocina CX3C; Células Cultivadas; Córtex Cerebral/citologia; Modelos Animais de Doenças; Relação Dose-Resposta a Droga; Relação Dose-Resposta Imunológica; Método Duplo-Cego; Ensaio de Imunoadsorção Enzimática; Feminino; Regulação da Expressão Gênica/efeitos dos fármacos; Regulação da Expressão Gênica/genética; Regulação da Expressão Gênica/imunologia; Proteínas de Fluorescência Verde/genética; Hipocampo/citologia; Humanos; Imunoglobulina G/metabolismo; Masculino; Camundongos; Camundongos Transgênicos; Microscopia Confocal; Pessoa de Meia-Idade; Mutação/genética; Neurônios/efeitos dos fármacos; Neurônios/metabolismo; Fármacos Neuroprotetores/metabolismo; Placa Amiloide/imunologia; Placa Amiloide/metabolismo; Placa Amiloide/patologia; Presenilina-1/genética; Ligação Proteica/efeitos dos fármacos; Ratos; Ratos Sprague-Dawley; Receptores de Quimiocinas/genética; Estatísticas não Paramétricas; Fatores de Tempo; Fator de Necrose Tumoral alfa/metabolismo; Proteínas Quinases p38 Ativadas por Mitógeno/metabolismo

Texto completo: 1 Coleções: 01-internacional Base de dados: MEDLINE Assunto principal: Fragmentos de Peptídeos / Imunoglobulina G / Peptídeos beta-Amiloides / Microglia / Fármacos Neuroprotetores / Doença de Alzheimer Tipo de estudo: Clinical_trials / Prognostic_studies Limite: Aged80 Idioma: En Ano de publicação: 2012 Tipo de documento: Article

Texto completo: 1 Coleções: 01-internacional Base de dados: MEDLINE Assunto principal: Fragmentos de Peptídeos / Imunoglobulina G / Peptídeos beta-Amiloides / Microglia / Fármacos Neuroprotetores / Doença de Alzheimer Tipo de estudo: Clinical_trials / Prognostic_studies Limite: Aged80 Idioma: En Ano de publicação: 2012 Tipo de documento: Article