Disfunção endotelial e periodontite ­ predição de risco para eventos cardiovasculares / Periodontitis and endothelial dysfunction ­ risk prediction for cardiovascular events

O objetivo deste estudo foi realizar uma revisão da literatura sobre a associação entre a disfunção endotelial, diagnosticada no exame de dilatação mediada por fluxo (DMF) da artéria braquial, e a periodontite crônica. Algumas evidências demonstraram uma associação entre as infecções periodontais e a disfunção endotelial. Alterações na função endotelial estão intimamente relacionadas com a aterosclerose, bem como seus fatores de risco, e constituem uma etapa intermediária na progressão de eventos adversos ao longo da história natural da doença cardiovascular, sendo esta uma das maiores causas de morte no mundo. A busca por artigos foi realizada no site Pubmed com as palavras-chave: periodontite, periodontite crônica, endotélio vascular, enfartos, derrames e doenças cardiovasculares. Após a busca, nove artigos foram selecionados para entrar nesta revisão. Os resultados dos estudos mostraram que indivíduos com periodontite apresentam a função endotelial prejudicada, quando comparados a indivíduos sem periodontite, e o tratamento da doença periodontal melhora a disfunção endotelial. Concluiu-se que a periodontite (DP) parece influenciar na função endotelial, e o seu tratamento pode melhorar a disfunção endotelial, um preditor de eventos cardiovasculares.

The aim of this study is to conduct a literature review on the association between endothelial dysfunction diagnosed on examination of flow-mediated dilatation (DMF) and chronic periodontitis. Some evidence shows an association between periodontal infections and endothelial dysfunction. Changes in endothelial function are closely related to atherosclerosis and its risk factors and is an intermediary step in the progression of adverse events throughout the natural history of cardiovascular disease, which is one of the largest causes of death worldwide. The electronic search was performed on Pubmed with the following key words: periodontitis, chronic periodontitis, vascular endothelium, heart attacks, strokes, cardiovascular diseases; overall, 9 articles were selected. The results of the studies showed that individuals with periodontitis have impaired endothelial function when compared to patients without periodontitis and the treatment of periodontal disease improves endothelial dysfunction. It was concluded that periodontal disease (PD) appears to influence on endothelial function and the treatment of periodontitis could improve endothelial dysfunction is a predictor of cardiovascular events.

Efeito vasorelaxante do doador de óxido nítrico [Ru(terpy)(bdq)NO]3+ (TERPY) em artéria de resistência e sua interação com a óxido nítrico sintase endotelial (eNOS) de Ratos Espontaneamente Hipertensos (SHR) / Vasorelaxation effect of nitric oxide donor [Ru(terpy)(bdq)NO]3+ (TERPY) on resistance artery and its interaction with endothelial nitric oxide synthase (eNOS) of Spontaneously Hypertensive Rats (SHR)

O TERPY promove efeito hipotensor de maior magnitude em ratos hipertensos (SHR e 2R-1C) do que em ratos normotensos (Wistar e 2R). Foi demonstrado anteriormente que o endotélio prejudica o efeito vasodilatador do TERPY em aorta de Wistar. No entanto, observamos que o endotélio melhora os efeitos vasodilatadores do TERPY em aorta de SHR. Vasos sanguíneos de menor calibre, tais como as artérias de resistência, estão associadas ao controle da resitência vascular periférica e da pressão arterial. Nossa hipótese é que o TERPY induz relaxamento nas artérias mesentéricas de resistência em SHR e que as células endoteliais modulam positivamente o efeito do TERPY nestes vasos sanguíneos. Portanto, o nosso objetivo foi avaliar o efeito vasodilatador do TERPY em anéis com e sem endotélio de artéria mesentérica de ratos SHR, o seu mecanismo de relaxamento e a participação da NOS sobre esse efeito. e a Nossos resultados mostraram que o TERPY induziu um efeito vasodilatador dependente da concentração em anéis de artérias mesentéricas (2º e 3º ramos) de SHR e de ratos Wistar. A potência do TERPY foi maior em anéis intactos do que em anéis sem endotélio em artérias mesentéricas de SHR, mas em Wistar o endotélio prejudicou o efeito do TERPY. Nas artérias mesentéricas sem endotélio de SHR, o efeito do TERPY é dependente da atividade da guanilato ciclase solúvel e de canais para potássio. Nas artérias mesentéricas intactas de SHR, o efeito de TERPY depende da atividade de eNOS, mas não é dependente das atividades de nNOS, iNOS ou da via da ciclooxigenase. O TERPY promove a fosforilação da eNOS nos resíduos de serina1177 e aumenta a concentração de óxido nítrico em células endoteliais isoladas de artérias mesentéricas de SHR. Nossos resultados mostraram que a guanilato ciclase solúvel, os canais para potássio e a eNOS estão envolvidos no efeito vasodilatador estimulado pelo TERPY nas artérias de resistência mesentérica de SHR. Numa segunda parte deste estudo, avaliamos o mecanismo de ação de TERPY e seu efeito sobre a atividade da eNOS em células endoteliais. As células HUVEC, WT-HEK e HEK-eNOS foram tratadas com TERPY em diferentes tempos (0 a 60 minutos). Foram analisados por Western blotting o efeito do TERPY sobre a fosforilação de eNOS, monômero e dímero da eNOS e sobre monômero e oligômero de caveolina-1. Também foi avaliado o efeito do TERPY na interação eNOS/Cav-1 através de co-imunoprecipitação. As alterações induzidas pelo TERPY sobre as concentrações de espécies reativas de oxigênio e peroxinitrito em células endoteliais foram medidas usando sonda DHE e biossensor 7-CBA, respectivamente. A concentração de óxido nítrico (NO) foi avaliada por sonda DAF-FM e sensor Cooper. O TERPY promoveu desacoplamento e disfunção da eNOS, dependente de BH4. A desestabilização dos oligômeros da caveolina-1 foi induzida pelo TERPY. Consequentemente, o TERPY reduziu a interação eNOS/Cav-1 e promoveu ativação da eNOS. Nossos resultados mostraram que a atividade da eNOS pode ser regulada de duas maneiras diferentes pelo TERPY. O TERPY promove desacoplamento e fosforilação da eNOS, promovendo uma estratégia diferente para a regulação da atividade desta enzima. As moléculas químicas ou biológicas como o TERPY que regulam a atividade da eNOS e aumentam a produção e a biodisponibilidade de NO teriam ações terapêuticas importantes para o tratamento de doenças vasculares associadas a hipertensão(AU)

TERPY promotes a hypotensive effect with greater magnitude in hypertensive rats (SHR and 2K-1C) than in normotensive rats (Wistar and 2K). Previously, it was demonstrated that endothelium impairs vasodilatory effect of TERPY in Wistar aorta. However, we observed that endothelium improves the vasodilatory effect of TERPY in SHR aorta. Smaller blood vessels, such as mesenteric arteries, are associated with the control of peripheral vascular resistance and blood pressure. We hypothesized that TERPY induces relaxation on mesenteric resistance arteries in SHR and endothelial cells modulate positively the TERPY's effect on these blood vessels. Therefore, our goal was to evaluate the vasodilator effect of TERPY in rings with and without endothelium of mesenteric arteries in SHR, the mechanism of relaxation and the participation of NOS on this effect. Our results show TERPY induced a concentration-dependent vasodilator effect in mesenteric arteries (2nd and 3 rd branches) rings from SHR and Wistar. The potency of TERPY was higher in intact than in denuded rings from SHR, but in Wistar, endothelium impair the TERPY's effect. In denuded mesenteric arteries from SHR, the relaxation effect induced by TERPY is dependent of soluble guanylate cyclase and activation of potassium channel. However, in intact mesenteric arteries from SHR, TERPY´s effect is modulated by eNOS activity, but it is not dependent of nNOS, iNOS or cyclooxygenase pathway activities. TERPY promotes eNOS3 Ser1177 phosphorylation and increases nitric oxide concentration in isolated endothelial cells of mesenteric arteries from SHR. Together, our results showed that soluble guanylate cyclase, potassium channels, and eNOS are involved in the vasodilator effect of TERPY in mesenteric resistance arteries from SHR. In a second part of this study, we aimed to evaluate the mechanism of action of TERPY and its effect on eNOS activity in endothelial cells. HUVEC, WT-HEK and HEK-eNOS cells were treated with TERPY at different times (0 to 60 minutes). Were analyzed by western blotting the TERPY`s effect on eNOS monomer, dimer and phosphorylation and on monomer and oligomer of caveolin-1. It was also evaluated the effect of TERPY in the interaction between eNOS/Cav-1 through co-immunoprecipitation. Alterations induced by TERPY on reactive oxygen species and peroxynitrite concentrations in endothelial cells were measured by using DHE probe and biosensor 7-CBA, respectively. Nitric oxide fluorescence was assessed by DAF-FM probe and Cooper sensor. TERPY promoted eNOS uncoupling and eNOS dysfunction, which is BH4-dependent. Caveolin-1 oligomers destabilization was induced by TERPY. Consequently, TERPY reduced eNOS/Cav-1 interaction and promoted eNOS activation. Our results show that eNOS activity can be regulated in two different ways by TERPY, leading to eNOS uncoupling and leading to eNOS phosphorylation, promoting a strategy for eNOS regulation. Chemical or biological molecules as TERPY that regulates eNOS activity and increase NO production and bioavailability are potential therapeutic drugs for the treatment of vascular diseases associated with hypertension(AU)

Associação entre periodontite e disfunção endotelial: parâmetros clínicos periodontais e níveis dos marcadores inflamatórios IL-1ß, TNF-α, MMP2 e óxido nítrico / Association between periodontitis and Endothelial dysfunction: periodontal clinical parameters and levels of inflammatory markers IL-1ß, TNF-α, MMP2 and nitric oxide

Objetivos: A periodontite aumenta o risco das doenças cardiovasculares ateroscleróticas (DCA) e ambas doenças apresentam mecanismos fisiopatológicos semelhantes. A disfunção endotelial (DE) é um parâmetro precoce das DCA e sua associação com a periodontite foi pouco investigada até o presente momento. Neste contexto o objetivo geral deste estudo foi avaliar a associação entre a periodontite e a disfunção endotelial por meio de parâmetros clínicos periodontais e a presença dos marcadores inflamatórios IL-1ß, TNF-α, MMP2/TIMP2 e óxido nítrico. Métodos: A amostra foi constituída por 47 indivíduos de ambos os gêneros, sem alterações sistêmicas conhecidas, divididos em dois grupos: um grupo com 24 indivíduos com periodontite crônica e outro com 23 indivíduos sem periodontite crônica. Foram realizados exames periodontais de sangramento a sondagem (SS), profundidade de sondagem (PS), nível de inserção clínica (NIC) e avaliada a DE por meio da dilatação mediada por fluxo (DMF) da artéria braquial. A concentração dos mediadores inflamatórios IL-1ß, TNF-α, MMP2/TIMP2 foi avaliada pelo método ELISA e o óxido nítrico (ON) pela reação de Griess na saliva. Resultados: Os indivíduos com periodontite apresentaram significativamente maior DE quando comparados com indivíduos sem periodontite (p= 0,034 após hiperemia reativa e p= 0,049 após nitrato sublingual). Em relação aos mediadores inflamatórios avaliados, houve uma associação significativa entre a produção de MMP2/TIMP2 com a presença de periodontite (p=0,008) além de uma correlação positiva com todos parâmetros clínicos de gravidade da inflamação periodontal avaliados (PS, NIC, SS). Para os demais marcadores (IL-1ß, TNF-α e ON) os grupos com e sem periodontite apresentaram resultados similares. Foi identificada também uma correlação positiva significativa entre a produção de ON e uma menor DE (após hiperemia reativa p= 0,027 e após nitrato sublingual p=0,016). . Conclusão: Indivíduos com periodontite apresentaram maior DE, expressa por menor % de DMF da artéria braquial e maiores níveis de MMP2/TIMP2 que indivíduos sem periodontite. O ON foi significativamente associado com uma menor DE

Background: The periodontitis and atherosclerotic cardiovascular diseases (ACD) are chronic diseases which have a large number of risk factors and inflammatory mediators in common. The ACD has endothelial dysfunction (ED) with an important role in the initiation and progression of atherosclerosis. However, few investigations were conducted on a possible association between periodontitis and higher ED. In this context the general aim of this study is to evaluate the association between the endothelial function and the periodontitis using periodontal clinical parameters and the presence of inflammatory markers IL-1ß, TNF-α, MMP2 and nitric oxide. Methods: This study consisted of 47 subjects of both genders, systemically healthy divided into two groups: a group with 24 subjects with chronic periodontitis and another with 23 subjects without chronic periodontitis. Were done complete periodontal examination and evaluated ED by the flow-mediated dilatation (FMD) of the brachial artery and measured the levels of systemic inflammation mediators IL1ß, TNF-α, MMP2 and the nitric oxide (NO) in the saliva. Results: The subjects with periodontitis showed % DMF significantly worse when compared with subjects without periodontitis (p= 0.034 after reactive hyperemia and p= 0.049 after sublingual nitrate), thus subjects with periodontitis showed significantly higher ED. In relation to inflammatory mediators evaluated, there was a significant association between MMP2 with the presence of periodontitis (p=0.008) and a positive correlation with all clinical parameters of periodontal variation. For the other markers (IL-1ß, TNF-α, and nitric oxide) the groups with and without periodontitis showed similar results. It was also identified a significant positive correlation between the nitric oxide and a better endothelial function. Conclusion: subjects with periodontitis showed higher ED, expressed by smaller % of DMF brachial artery and higher levels of MMP2 that subjects without periodontitis

Disfunção endotelial induzida pela periodontite: envolvimento da COX-2 / Endothelial dysfunction induced by periodontitis: role of COX-2

Estudos têm mostrado um aumento do risco de doenças cardiovasculares, principalmente aterosclerose e hipertensão, entre indivíduos expostos à doença periodontal. Recentemente alguns trabalhos apontam para a presença de disfunção endotelial em pacientes com periodontite. Os dados sugerem que a inflamação sistêmica induzida pela microbiota presente na doença periodontal e a diminuição na biodisponibilidade do óxido nítrico podem ser a causa da disfunção endotelial, que por sua vez leva a doenças cardiovasculares. Um aumento na expressão vascular da ciclooxigenase-2 (COX-2) tem sido demonstrado em patologias que apresentam disfunção endotelial. A expressão da COX-2 em células endoteliais pode representar uma importante contribuição para produção de prostacilina, um derivado do ácido araquidônico com propriedades vasodilatadoras e antitrombóticas. Desta forma a indução da COX-2 em células endoteliais pode contrabalancear a redução na produção de óxido nítrico, um mediador importante no controle do tônus vascular e agregação plaquetária. Diante deste cenário, a inibição da COX-2 pode apresentar aspectos cardiovasculares deletérios durante condições inflamatórias crônicas.

Studies have shown an increased of cardiovascular diseases, mainly atherosclerosis and hypertension among subjects with periodontal disease. Recently, some works have demonstrated the presence of endothelial dysfunction in patients with periodontal disease. These data suggest the systemic inflammation induced by periodontal microbiota leads to a reduction of nitric oxide availability, the key characteristic of endothelial dysfunction, which leads to cardiovascular diseases. An increase in the vascular expression of ciclooxygenase-2 (COX-2) has been reported in some diseases that present endothelial dysfunction. Thus, endothelial cells COX-2 expression may improve prostaciclin production, an arachidonic acid derivative which has vasodilator and antitrombotic properties. Therefore, COX-2- derived prostaciclin may counteract the reduction on nitric oxide production, an important mediator on vascular tone and platelets aggregation control. Though, COX-2 selective inhibitors may be related to unexpected adverse effects in patients with endothelial dysfunction, especially during a chronic inflammatory process.