Melatonin suppression increases the incidence and progression of chemically induced oral cancer in rats / Supressão de melatonina aumenta a incidência e progressão do câncer de boca induzido quimicamente em ratos

Estudos sugerem que a supressão de melatonina e disfunção circadiana em trabalhadores noturnos podem estar relacionadas ao desenvolvimento e à progressão do câncer. Pesquisas têm mostrado também que a incidência tumoral pode ser aumentada pela pinealectomia. Entretanto, nenhum estudo avaliou a influência da cirurgia de pinealectomia sobre o desenvolvimento e a progressão do câncer de boca. No presente estudo, nós investigamos os efeitos da supressão de melatonina sobre a ocorrência e a progressão tumoral um modelo pré-clínico de câncer de boca induzido quimicamente. Nós demonstramos, pela primeira vez, que ratos pinealectomizados tiveram maior ocorrência de carcinoma espinocelular de boca, comparado aos animais controle. Ratos pinealectomizados também exibiram volume e espessura tumorais cerca de 3 e 2 vezes maior que animais sham, respectivamente. Além disso, pinealectomia induziu atrofia do epitélio não-tumoral adjacente às lesões bucais. Os ratos pinealectomizados apresentaram maior resposta inflamatória no front de invasão tumoral, caracterizada principalmente pelo aumento do número de eosinófilos e macrófagos associados ao tumor. Tumores de ratos submetidos à pinealectomia exibiram maior imunoexpressão de ERK1/2 e p53 no microambiente tumoral. Estes resultados revelam que a supressão de melatonina acelera o desenvolvimento e a progressão do câncer de boca associado ao aumento de eosinófilos e macrófagos no front de invasão tumoral e maior expressão de ERK1/2 e p53 no microambiente tumoral(AU)

Studies suggest that melatonin suppression and circadian dysfunction in shift workers can be related to cancer risk. Furthermore, investigations have shown that pinealectomy promotes higher tumor incidence in rats. However, no study evaluated the influence of pinealectomy surgery on oral cancer onset and progression. In the current study, we investigated the effects of melatonin suppression on tumor occurrence and progression in a preclinical model of oral cancer. We demonstrated for the first time that pinealectomized rats had higher oral squamous cell carcinoma occurrence than sham animals. Furthermore, pinealectomized animals displayed tumor volume and thickness about 3 times and twice higher than sham-operated rats, respectively. Moreover, pinealectomy induced atrophy of non-tumor epithelium adjacent to the oral lesions. Pinealectomized rats showed higher mean number of tumor-associated macrophages and eosinophils in the carcinoma invasion front. In addition, tumors from pinealectomized rats displayed increased immunoexpression of ERK1/2 and p53 in the tumor microenvironment. These results reveal that melatonin suppression promotes higher oral cancer occurrence and progression associated with increasing of inflammatory cells and ERK1/2 and p53 expressions in the tumor microenvironment(AU)

Associação do polimorfismo do gene da proteína catiônica eosinofílica com a eosinofilia tecidual associada aos tumores em carcinomas espinocelulares de boca / Association of eosinophil cationic protein gene polymorphism with tumor-associated tissue eosinophilia in oral squamous cell carcinomas

A proteína catiônica eosinofílica (ECP) presente nos grânulos específicos dos eosinófilos apresenta atividade citotóxica, particularmente para células tumorais, entretanto a função exata dos eosinófilos e de seus produtos nas neoplasias malignas continua obscura. O objetivo desse trabalho foi investigar a prevalência do polimorfismo 434(G>C) do gene ECP em pacientes com carcinoma espinocelular (CEC) de boca e sua correlação com a eosinofilia tecidual associada aos tumores (TATE), bem como com as características demográficas, clínicas e microscópicas. O genótipo 434 do gene ECP em 165 pacientes saudáveis e em 157 pacientes com CEC de boca, tratados no Hospital do Câncer A. C. Camargo entre 1984 a 2002, foi detectado pela clivagem da seqüência específica de DNA amplificada com a enzima de restrição PstI e análise dos produtos de clivagem pela eletroforese em gel de agarose. A TATE foi determinada por análise morfométrica. A associação entre os genótipos, a intensidade da TATE e as variáveis demográficas, clínicas e microscópicas foi avaliada pelo teste qui-quadrado ou teste exato de Fisher. As análises das sobrevidas global, livre de doença e específica por câncer foram feitas pelo estimador limite de Kaplan-Meier e a comparação das curvas de sobrevida foi realizada utilizando-se o teste log-rank. Notou-se uma predominância dos indivíduos heterozigotos para o polimorfismo 434(G>C) do gene ECP. Nenhuma diferença estatística significativa foi obtida entre os diferentes genótipos, a intensidade da TATE e as variáveis demográficas, clínicas e microscópicas. Uma maior freqüência de esvaziamento cervical bilateral, recidiva local, embolização vascular, comprometimento das margens cirúrgicas e realização de radioterapia pós-operatória foi observada nos pacientes com CEC de boca, TATE intensa e genótipos 434GC/CC. Não houve correlação estatística significativa entre os diferentes genótipos 434 do gene ECP e as sobrevidas global, livre de doença e específica por câncer. Baseados em nossos resultados, concluímos que houve uma tendência de os pacientes com CEC de boca, intensa eosinofilia tecidual e genótipos 434GC/CC do gene ECP apresentarem uma evolução clínica desfavorável, quando comparados aos indivíduos com genótipo 434GG, provavelmente pela presença de uma variante genética dessa proteína com propriedades citotóxicas alteradas.

Eosinophil cationic protein (ECP), found in secretory granules of human eosinophils, presents cytotoxic activity, particularly against cancer cells. The specific functional role of eosinophils in solid malignant tumors remains unclear. The aim of this study was to investigate the prevalence of the ECP-gene polymorphism 434(G>C) in oral squamous cell carcinoma (OSCC) patients and its association with tumor-associated tissue eosinophilia (TATE), as well as demographic, clinical and microscopic variables. The 434 genotypes in the ECP-gene of 165 healthy individuals and 157 OSCC patients, submitted to surgical treatment at the Hospital A. C. Camargo from 1984 to 2002, were detected by cleavage of the amplified DNA sequence with restriction enzyme PstI and analyses of the cleaved product by agarose gel electrophoresis. TATE, in OSCC, was obtained by morphometric analysis. Chisquare test or Fisher’s exact test was used to analyze the association among ECP-gene polymorphism 434(G>C), TATE, demographic, clinical and microscopic variables. Diseasefree survival and overall survival were calculated by the Kaplan-Meier product-limit actuarial method and the comparison of the survival curves were performed using log rank test. Most of healthy individuals and OSCC patients showed the genotype 434GC. There was no statistical association among 434 genotypes, TATE intensity and demographic, clinical or microscopic variables of OSCC patients. Higher frequency of bilateral neck dissection, local recurrence, vascular embolization, involved resection margins and postoperative radiotherapy was detected in OSCC patients with intense TATE and 434GC/CC genotypes. No statistically significant differences on survival rates were found among 434 genotypes. In conclusion, these results suggest a tendency of worse clinical outcome in OSCC patients with intense TATE and 434GC/CC genotypes, probably due an ECP genetic variant with altered cytotoxic activity.