Effects of cyclosporin, nifedipine and phenytoin on gingival myofibroblast transdifferentiation in monkeys

Abstract Objective: Myofibroblasts have been associated with the development of several pathologic fibrotic conditions. This longitudinal study aims to assess the proliferative and antiapoptotic effects of cyclosporin, nifedipine and phenytoin on gingival connective tissue cells of nonhuman primate, as well as to analyze a possible role of myofibroblasts in gingival overgrowth. Materials and Methods: Gingival samples from the right superior canine area were obtained from 12 male monkeys ( Sapajus spp ) to comprise the control group. After one week, the animals were randomly assigned to three groups, which received daily oral doses of cyclosporin, nifedipine or phenytoin for 120 days. Gingival samples were collected from the left superior canine area of two animals of each group at 52 and 120 days. Histological sections were stained with hematoxylin and eosin, and immunoreacted against α-SMA, Ki- 67 and bcl-2. Results: α-SMA immunoreaction was negative in the control and experimental groups. Similarly, no difference between groups concerning immunostaining against Ki-67 and bcl-2 was observed in connective tissue cells. Conclusion: Based on this methodology, it may be concluded that gingival overgrowths induced by cyclosporin, nifedipine and phenytoin are not associated with neither myofibroblast transdifferentiation, proliferation nor apoptosis of gingival connective cells in monkeys.

Influência da ciclosporina a nos tecidos periodontais e na osseointegração de implantes: revisão de literatura / Influence of cyclosporine a on periodontal tissue and osseointegration of implants: review of literature

A Ciclosporina A é um potente imunossupressor utilizado no tratamento de diversas patologias mediada imunologicamente. É indicado principalmente no tratamento preventivo da rejeição de órgãos em indivíduos transplantados. Efeitos adversos relacionados com o uso do fármaco como a indução de osteopenia, desequilíbrio no processo de remodelação óssea, desenvolvimento de osteoporose e o aumento gengival são descritos na literatura. O objetivo do presente estudo foi revisar através da literatura os efeitos da ciclosporina A no metabolismo do tecido gengival, ósseo e sua influência como possível fator de risco na osseointegração de implantes. Empregando-se os termos cyclosporine AND dental implants; cyclosporine AND osseointegration; e cyclosporine AND gingival overgrowth como palavras chave, foram levantados artigos na base de dados Pubmed, publicados entre os anos de 2000 a 2016, na língua inglesa e portuguesa. Conclui-se que os efeitos adversos causados pela ciclosporina A podem interferir na saúde bucal dos indivíduos e no sucesso do tratamento odontológico. É fundamental que o cirurgião dentista conheça os mecanismos de ação do medicamento, seus efeitos adversos e interações medicamentosas, a fim de desenvolver estratégias de prevenção e tratamento para usuários do medicamento (AU)

Cyclosporine A is a potent immunosuppressive drug used in the treatment of various immunologically mediated pathologies. It is mainly indicated in the preventive treatment of organ rejection in transplant recipients. Adverse effects associated with using the drug such as the induction of osteopenia, imbalance in bone remodeling, development of osteoporosis and gingival enlargement are described in literature. The aim of this study was to review, through literature, the effects of cyclosporine A in the metabolism of gingival tissue, bone and its influence as a possible risk factor in osseointegration of implants. Using the terms cyclosporine AND dental implants; cyclosporine AND osseointegration; and cyclosporine AND gingival overgrowth as keywords, a search was conducted for articles published in the Pubmed database between the years 2000-2016, in English and Portuguese. It was concluded that the adverse effects caused by cyclosporine A may interfere in the oral health of individuals and the success of the dental treatment. It is essential that the dentist is aware of the action mechanisms of the drug, its side effects and medicinal interactions in order to develop prevention and treatment strategies for users of the drug (AU)

Variáveis de risco associadas ao crescimento gengival em indivíduos transplantados renais sob regimes imunossupressores de ciclosporina, tacrolimus e sirolimus / Risk variables associated with gingival overgrowth in renal transplant recipients under immunosuppressive regimens based on cyclosporine, tacrolimus and sirolimus

Estudos sobre crescimento gengival (CG) e fatores de risco a ele relacionados em transplantados renais sob o uso dos imunossupressores ciclosporina A (CsA) e tacrolimus (Tcr) têm mostrado resultados diversos e não foram encontrados relatos sobre avaliações com sirolimus (Sir). Assim, o presente estudo, apresentado na forma de uma revisão de literatura e três artigos científicos, teve as seguintes propostas de investigação: 1) avaliar a prevalência, gravidade e variáveis de risco associadas ao CG nos regimes de imunossupressão baseados em Sir; 2) avaliar o polimorfismo do gene da interleucina-6 (IL-6) em indivíduos medicados com CsA, Tcr e Sir e sua associação com o CG; 3) avaliar a frequencia micorbiana e variáveis de risco para o CG nos regimes de imunissupressão baseados em CsA, Tcr e Sir. Uma amostra elegível foi seleciona em dois hospitais públicos de Belo Horizonte, Brasil. Participaram do estudo transplantados renais de ambos os gêneros, faixa etária variada, grupo racial heterogêneo, com no mínimo 6 dos 12 dentes anteriores. Os dados periodontais incluíram avaliação visual do CG, índice de placa e índice de sangramento papilar...

Avaliação do efeito da Sinvastatina em ratos submetidos a periodontite experimental e imunossuprimidos por Ciclosporina-A e Tacrolimus / Evaluate of effect of Sinvastatin in rats with experimental periodontitis and immunosuppressed for Ciclosporin-A and Tacrolimus

Há relatos na literatura que os ossos de maneira geral assim como o processo alveolar são acometidos pela Ciclosporina-A (CsA) desequilibrando sua homeostase, induzindo a perda óssea. Alguns trabalhos experimentais mostram que o Tacrolimus (FK506) induz perda óssea, enquanto outros relatam conferir uma proteção contra inflamação e perda óssea associada à periodontite, em ratos com doença periodontal induzida. Adicionalmente, tem sido recentemente revelado que algumas estatinas poderiam estimular a formação óssea e inibir a reabsorção óssea. Assim os objetivos do estudo foram avaliar os efeitos da administração da CsA, FK506 associados ou não com sinvastatina no desenvolvimento da doença periodontal induzida em ratos submetidos a modelo de periodontite experimental, através de avaliações bioquímica, molecular e esterométrica. Foram utilizados 320 ratos divididos em 32 grupos e em diferentes períodos de 15, 30 e 60 dias associados ou não a periodontite experimental e/ou a administração diária de CsA (10mg/kg por peso corporal), FK506 (1mg/kg por peso corporal ) e Sinvastatina (20mg/kg por peso corporal). Ao final de cada período experimental, coletas de sangue foram realizadas para medir os níveis séricos de cálcio, fósforo e fosfatase alcalina e biópsias gengivais para as avaliações de ELISA e PCR. Após o processamento histológico, a densidade volumétrica de osso, osteoblastos e osteoclastos foram medidas na região de primeiro molar inferior. Após 15 e 30 dias de tratamento quando associado ao uso de Sinvastatina, houve melhora nos parâmetros bioquímicos em relação à CsA (p<0.05) e sem ser significante em relação ao FK506 (p>0.05) com ou sem associação de doença periodontal. As mesmas características apresentaram-se nos resultados estereométricos. Dentro dos limites do nosso estudo, a Sinvastatina parece promover um bom efeito protetor sobre a CsA, principalmente na presença de doença periodontal induzida, enquanto que com o FK506...

Avaliação do efeito da sinvastatina em ratos submetidos a periodontite experimental e imunossuprimidos por ciclosporina-A e tacrolimus / Evaluate of effect of sinvastatin in rats with experimental periodontits and immunosuppressed for ciclosporin-A and tacrolimus

Há relatos na literatura que os ossos de maneira geral assim como o processo alveolar são acometidos pela Ciclosporina-A (CsA) desequilibrando sua homeostase, induzindo a perda óssea. Alguns trabalhos experimentais mostram que o Tacrolimus (FK506) induz perda óssea, enquanto outros relatam conferir uma proteção contra inflamação e perda óssea associada à periodontite, em ratos com doença periodontal induzida. Adicionalmente, tem sido recentemente revelado que algumas estatinas poderiam estimular a formação óssea e inibir a reabsorção óssea. Assim os objetivos do estudo foram avaliar os efeitos da administração da CsA, FK506 associados ou não com sinvastatina no desenvolvimento da doença periodontal induzida em ratos submetidos a modelo de periodontite experimental, através de avaliações bioquímica, molecular e esterométrica. Foram utilizados 320 ratos divididos em 32 grupos e em diferentes períodos de 15, 30 e 60 dias associados ou não a periodontite experimental e/ou a administração diária de CsA (10mg/kg por peso corporal), FK506 (1mg/kg por peso corporal ) e Sinvastatina (20mg/kg por peso corporal). Ao final de cada período experimental, coletas de sangue foram realizadas para medir os níveis séricos de cálcio, fósforo e fosfatase alcalina e biópsias gengivais para as avaliações de ELISA e PCR. Após o processamento histológico, a densidade volumétrica de osso, osteoblastos e osteoclastos foram medidas na região de primeiro molar inferior. Após 15 e 30 dias de tratamento quando associado ao uso de Sinvastatina, houve melhora nos parâmetros bioquímicos em relação à CsA (p<0.05) e sem ser significante em relação ao FK506 (p>0.05) com ou sem associação de doença periodontal.

In the literature that the bones as well as the alveolar process are attack by the CsA having unbalanced its homeostasis, inducing the bone loss. Some experimental studies show that the FK506 induced bone loss, while others demonstrated to confer a protection against inflammation and bone loss associate to the periodontitis, in rats with induced periodontal disease. Additionally, he has been recently disclosed that some statins could stimulate the bone formation and inhibit the bone resorption. Thus the objectives of the study had been to evaluate the effect of the administration of the CsA, FK506 associates or not with sinvastatin in the development of the induced periodontal disease in submitted rats the model of experimental periodontite, through evaluations biochemistry, molecular and stereometric. 320 rats divided in 32 groups and different periods of 15, 30 and 60 days had been used associates or not to the experimental periodontitis and/or the daily administration of CsA (10mg/kg body weight), FK506 (1mg/kg body weight) and Sinvastatin (20mg/kg body weight). At the end of period experimental, blood collection was obtained and serum levels calcium, phosphorus and alkaline phosphatase were measured and ELISA end PCR analysis were extracted from gingival tissue samples. After the histologic processing, the volumetric density of bone, osteoblasts and osteoclasts had been measured in the first region molar inferior. After 15 and 30 days of treatment when associated to the use of sinvastatin, it had improvement in the parameters biochemistries in relation to the CsA (p<0,05) with or without association of periodontal disease The same characteristics had been presented in the stereometric analysis.

Aumento gengival induzido por ciclosporina A: revisão dos aspectos clínicos, histopatológicos, biológicos e modalidades de tratamento / Gingival overgrowth induced by cyclosporin A: review of clinical, histopathological and biological aspects and treatment modalities

Ciclosporina A é um medicamento imunossupressor utilizado na prevenção da rejeição de órgãos transplantados e no tratamento de doenças auto-imunes. O uso da ciclosporina A está relacionado com o desenvolvimento de inúmeros efeitos colaterais, dentre os quais o de maior interesse para a Odontologia é o aumento gengival. Neste artigo os autores apresentam uma revisão da literatura sobre as principais características clínicas, histopatológicas e modalidades de tratamento dos aumentos gengivais induzidos por ciclosporina A. Os mecanismos biológicos associados a esta alteração também são enfatizados.

Identificação do vírus Epstein-Barr (EBV) e do Papiloma Vírus Humano (HPV) através da técnica de hibridização in situ em hiperplasias gengivais medicamentosas de pacientes transplantados renais / In situ hibridization for Epstein-Barr vírus (EBV) and Human Papiloma vírus in drug-induced gingival overgrowth in renal transplantation patients

A fim de prevenir a rejeição do órgão transplantado pelo hospedeiro, se faznecessário o uso de drogas imunossupressoras, como a ciclosporina, que podelevar ao aparecimento de efeitos colaterais como hipertensão arterial,nefrotoxicidade, hepatotoxicidade, e hiperplasia gengival medicamentosa (HGM),que pode ser potencializada se bloqueadores de canal de cálcio como anifedipina forem associados a fim de controlar a pressão arterial. A patogêneseda HGM ainda é incerta, entretanto fatores como a presença de cálculo e placa,concentração plasmática da droga, idade e fatores hormonais podem influenciaras características clínicas e o desenvolvimento da HGM. Recentemente, algunsvírus têm sido associados com a HGM. O HPV (Papiloma Vírus Humano) temsido associado com casos severos de HGM, enquanto que o EBV (Vírus Epstein-Barr) é associado ao aparecimento de desordens linfoproliferativas póstransplante, que se apresentam como HGM. O objetivo deste trabalho foi avaliara freqüência e o grau da HGM em pacientes transplantados renais (TR),identificar o EBV e HPV na HGM destes pacientes, e correlacionar a HGM, índicede placa, presença de cálculo e presença do EBV e HPV nos pacientes TR.Foram examinados os prontuários de 58 pacientes TR atendidos no CAPEFOUSP,e os dados com relação à medicação imunossupressora em uso e...

Análise histológica de tecido gengival de indivíduos que apresentam fibromatose gengival induzida por medicamento / Histological analysis from gingival tissue of individual with drug induce fibromatosis

O mecanismo da fibromatose gengival (FG)induzida pela ciclosporina é desconhecido, no entanto, proliferação de fibroblastos gengivais, síntese protéica e produção de colágeno parecem ser responsáveis por este efeito adverso. Objetivo: foi avaliar características da FG induzida pela ciclosporina, por meio de análise histomorfológica e histomorfométrica. Método: participaram quatro indivíduos usuários de ciclosporina (teste) e quatro periodontalmente saudáveis (controle). Amostras do tecido gengival foram obtidas após procedimento cirúrgico periodontal. Vinte e quatro lâminas foram coradas com Hematoxilina e Eosina para contagem de fibrolastos e 24 coras com Picrosírius para quantificação das fibras colágenas. Resultados: a média dos fibroblastos encontrada nos controles foi de 41,5 mais ou menos 18,7 e os testes de 58,6 mais ou mesnos 27,9. A quantificação da fração de área do colágeno foi determinada pela área ocupada em porcentagem. A médiados controles foi de 57,6 mais ou menos 7,5 e dos testes de 52,7 mais ou menos 12,2. Quando aplicado o teste t para o nível de significância de 95 por cento foi encontrada diferença estatística entre os grupos (p=0,000 e p=0,012) respectivamente. Conclusão: os achados sugerem que o mesmo apresentando uma maior quantidade de células, o volume gengival deve estar relacionado com a produção de outros componentes teciduais diferentes da produção de colágeno.

Tacrolimus (fk 506), um agente imunosupressor de interesse ao periodontista: revisão de literatura / Tacrolimus (FK 506), an immunosuppressive agent of interest to the periodontist

O crescimento gengival é um efeito colateral indesejável associado ao uso de agentes imunossupressores como a ciclosporina-A (CsA). Até o presente momento, ainda é desconhecida a influência individual de cada um dos fatores como a presença de placa bacteriana, dosagem e duração da terapia imunossupressora, entre outros, no desenvolvimento do aumento gengival. Além disso, os estudos visando a prevenção e o tratamento dessa alteração gengival têm apresentado resultados controversos. Alguns autores obtiveram grande redução do crescimento gengival após a remoção dos fatores irritantes locais, enquanto outros não tiveram o mesmo resultado. O surgimento de uma nova droga imunossupressora como alternativa à CsA parece ser uma opção interessante na redução dos efeitos colaterais nos tecidos periodontais. Essa nova droga é o tacrolimus ou FK 506, um imunossupressor mais potente que a CsA e que, segundo os estudos recentes, parece não estar associado ao crescimento gengival podendo assim ser utilizado como substituto da CsA em casos de crescimento gengival.

Crescimento gengival induzido por drogas. Parte II: aspéctos clínicos e histopatológicos - uma revisão / Induced gingival overgrowth by drugs. part II - clinical amd histopathological

O crescimento gengival medicamentoso consiste em uma anormalidade induzida pelo uso de determinados tipos de drogas: imunossupressoras(Ciclosporina), bloqueadores dos canais de cálcio (Nifedipina) e anticonvulsivantes (Fenitoína), estando sempre associado à presença de fatores irritantes locais (biofilme dentário). Tal alteração caracteriza-se microscopicamente por uma acantose epitelial, além de uma intensa proliferação fibroblástica e excessiva deposição de colágeno na lâmina própria. Clinicamente, manifesta-se como um aumento de volume do tecido gengival que se inicia na porção vestibular das papilas interdentais anteriores, podendo chegar a cobrir parcialmente a coroa dos dentes envolvidos. O propósito deste trabalho consiste em abordar de forma atualizada os principais aspectos referentes às características clínicas e histopatológicas do crescimento gengival induzido por drogas

Avaliação clínica do aumento gengival induzido pela ciclosporina e nifedipina / Clinical evaluation of gingival enlargement induced by cyclosporin and ifedipine

O crescimento gengival induzido por drogas é um efeito colateral associado a ciclosporina (CsA) um imunossupressor; e aos bloqueadores de canais de cálcio como a nifedipina (Ni), um antinpertensivo. A severidade do crescimento gengival está relacionada com fatores de risco específicos que incluem pobre higiene oral, inflamação preexistente e a combinação de drogas. O objetivo deste estudo foi avaliar a prevalência e a severidade do aumento gengival em pacientes sob terapia com CsA e CsA/Ni e as possíveis relações entre o crescimento gengival e as variáveis idade, sexo, dose, concentração plasmática, tempo de uso da droga e o grau e crescimento gengival. Participaram do estudo 37 pacientes transplantados renais medicados com CsA (n=24) associada ou não a Ni (n=13). O crescimento gengival ocorreu em 14,45% das faces dentais avaliadas para os pacientes que ingeriam a CsA e em 10.06% no grupo que ingeria CsA/Ni. A concentração plasmática, o tempo de tratamento e as variáveis sexo e idade não demonstraram influenciar diretamente no grau de crescimento gengival. Concluiu-se que a prevalência e severidade do crescimento gengival foi similar em pacientes em terapia com a CsA ou CsA/Ni.

Considerações no atendimento odontológico em pacientes sob terapia com nifedipina / Dentistry considerations in the management of patients treated with nifedipine

Diversos medicamentos apresentam, dentre seus efeitos colaterais, alterações na cavidade bucal. A hiperplasia gengival medicamentosa apresenta variável incidência, dependendo da droga utilizada, sendo normalmente relacionada à administração de ciclosporina A (agente imunosupressor para transplantados) e à fenitoína (alticonvulsivante). A nifedipina também desempenha um papel importante no desenvolvimento da hipertensão gengival. A proposta deste trabalho é de apresentar os cuidados inerentes ao atendimento odontológico ao paciente no qual é administrada a nifedipina, considerando a hiperplasia gengival medicamentosa como principal efeito colateral bucal, discutindo suas particularidades, como características clínicas e histopatológicas, incidência, prevalência, etiopatogenia e indicações terapêuticas

Conduta terapêutica e tratamento odontológico em transplantados renais com crescimento gengival / Therapeutic approach and dental treatment in patients presenting transplanted kidney and gingival growth

Os aumentos gengivais induzidos por drogas são uma resposta exacerbada do tecido gengival que causa desconforto estético, funcional e fisiológico ao paciente. Dentre os medicamentos de uso sistêmico que causam este efeito colateral estão a ciclosporina a e os bloqueadores dos canais de cálcio. Pacientes transplantados renais fazem uso concomitante da ciclosporina A(CsA) e da nifedipina (Ni), potencializando a ação da droga sobre o tecido gengival. O presente trabalho tem por objetivo relatar um caso clínico de aumento gengival e enfocar a terapia odontológica e a conduta terapêutica utilizada em transplantados renais, descrevendo os cuidados, limitações e implicações do tratamento periodontal e da terapêutica medicamentos empregada nestes pacientes.

Aumentos gengivais induzidos por medicamentos - revisão de literatura / Drag-induced gingival fibromatosis - review of the literature

A fibromatose gengival, caracterizada pelo aumento dos tecidos gengivais, pode ser decorrente do uso de certos medicamentos. Dentre essas drogas, destacam-se fenitoína, bloqueadores de canais de cálcio e ciclosporina. O crescimento gengival poderá repercutir em alterações na erupção dentária, maior predisposição à cárie, xerostomia e dores na articulação temporomandibular. O diagnóstico é feito por meio do exame clínico e pelo histórico de uso das drogas predisponentes, sem subestimar o exame histopatológico. O tratamento consiste em profilaxia periódica e, em estágios mais críticos, gengivectomia. É importante que o cirurgião-dentista esteja habilitado a fazer o diagnóstico do processo e a motivar o paciente no que diz respeito à manutenção da higiene bucal, uma vez que a fibromatose gengival medicamentosa é intensificada pela presença de biofilme dentário

Short-term / Terapia

O objetivo deste trabalho foi avaliar a influência da administração de ciclosporina A (CsA)/nifedipina e sua interrupção na densidade óssea em uma região lateral à superfície de implantes de titânio inseridos em coelhos. Dois implantes de titânio comercialmente puros foram inseridos bilateralmente em vinte e oito coelhos. Os animais foram aleatoriamente divididos em um dos seguintes grupos experimentais, recebendo injeções diárias subcutâneas por 14 dias: Grupos A e C: veículo (dimetil sulfóxido); Grupos B e D: CsA (10 mg/kg) e nifedipina (50 mg/kg). Os animais pertencentes aos Grupos A/B e C/D foram sacrificados 14 e 42 dias após a colocação dos implantes, respectivamente. Após o sacrifício, as tíbias foram removidas para a obtenção de secções não-descalcificadas. A densidade óssea foi obtida em uma zona de 500 mm lateral à superfície do implante através de análise histométrica. A análise intergrupo não revelou diferenças para os grupos teste e controle em 14 e 42 dias (p > 0,05). Dentro dos limites deste estudo podemos concluir que a associação CsA/nifedipina, administrada em um curto prazo, não apresenta uma influência negativa na densidade do osso preexistente ao redor de implantes de titânio inseridos em coelhos

Efeito de ciclosporina A sobre o metabolismo ósseo alveolar / CsA actions in the mecanism of the alveolar bone tissue

A ciclosporina (CsA) é uma droga imunossupresora muito usada para prevenir a rejeição de enxertos em transplantes alogênicos. O aumento gengival é o principal efeito colateral na cavidade bucal, porém existem muitas dúvidas do seu efeito sobre o osso alveolar. O objetivo deste trabalho foi tentar demonstrar, através de uma revisão de literatura, o que a CsA pode causar em um mecanismo de reabsorção ou neoformação ósseo alveolar. Os trabalhos mais atuais sobre este assunto demonstram que "in vitro" há uma ação da CsA no sentido de ocasionar um aumento da osteoblastia e diminuição da osteoclasia, levando a um resultado final como uma maior formação óssea no tecido ósseo alveolar. "In vivo" os trabalhos demonstram contradições entre si, onde uma corrente de pesquisadores acredita e demonstra os mesmos resultados que ocorrem "in vitro" e uma segunda corrente de pesquisadores acreditam e demonstram que há um maior efeito da osteoclasia e uma diminuição da osteoblastia, levando como resultado final, uma maior reabsorção do tecido ósseo alveolar. Logo, perante a literatura mundial, a ação da CsA, "in vivo", sobre o mecanismo do osso alveolar, ainda permanece incerto e inconcluso no que diz respeito a uma maior ou menor progressão, quando associada, de uma doença periodontal.