Neurobehavioral, biochemical and histological assessment of the effects of resveratrol on cuprizone-induced demyelination in mice: role of autophagy modulation

Resveratrol is known to exhibit neuroprotective effects in many neurological disorders via autophagy modulation. However, controversial results have been reported about the therapeutic potential of resveratrol and the implication of autophagy in demyelinating diseases. This study aimed to evaluate the autophagic changes in cuprizone-intoxicated C57Bl/6 mice and explore the effect of autophagy activation by resveratrol on the demyelination and remyelination processes. Mice were fed with chow containing 0.2% cuprizone for 5 weeks, followed by a cuprizone-free diet for 2 weeks. Resveratrol (250 mg/kg/day) and/or chloroquine (an autophagy inhibitor; 10 mg/kg/day) were given for 5 weeks starting from the third week. At the end of the experiment, animals were tested on rotarod and then sacrificed for biochemical assessment, luxol fast blue (LFB) staining, and transmission electron microscopy (TEM) imaging of the corpus callosum. We observed that cuprizone-induced demyelination was associated with impaired degradation of autophagic cargo, induction of apoptosis, and manifest neurobehavioral disturbances. Oral treatment with resveratrol promoted motor coordination and improved remyelination with regular compacted myelin in most axons without a significant impact on myelin basic protein (MBP) mRNA expression. These effects are mediated, at least in part, via activating autophagic pathways that may involve SIRT1/FoxO1 activation. This study verified that resveratrol dampens cuprizone-induced demyelination, and partially enhances myelin repair through modulation of the autophagic flux, since interruption of the autophagic machinery by chloroquine reversed the therapeutic potential of resveratrol. (AU)

La mielinización como un factor modulador de los circuitos de memoria / Myelination as a modulating factor in memory circuitry

Introducción: La mielina se ha conceptualizado durante muchos años como un componente estático que regula la velocidad de transmisión del impulso nervioso. Sin embargo, cada vez son más los trabajos que defienden un papel dinámico y dependiente de la experiencia. Esto ha permitido el desarrollo de un nuevo concepto denominado plasticidad mielínica, que contribuye, junto con la plasticidad sináptica, a los cambios a largo plazo que se dan en los circuitos neuronales durante el aprendizaje y la memoria. Por tanto, en esta revisión se abordarán los últimos datos publicados en relación con el papel de la mielinización con la memoria. Desarrollo: La evidencia a partir de estudios de neuroimagen en humanos demuestra que la mielinización puede cambiar debido a la modulación dependiente de la actividad, de forma que los aprendizajes pueden modificar la mielinización de los axones. Alternativamente, también se ha demostrado que interferir sobre la mielinización, utilizando para ello modelos transgénicos de roedores, deteriora significativamente los procesos de memoria. Esto tiene importantes implicaciones en alteraciones tan graves como la enfermedad de Alzheimer, en la que comienzan a describirse cambios transcripcionales y en el fenotipo de las células asociadas al proceso de mielinización. Conclusiones:Los nuevos descubrimientos apoyan el concepto de plasticidad mielínica y sus implicaciones con la memoria, lo que abre una nueva oportunidad para el tratamiento de los déficits que afectan a esta función cognitiva.(AU)

Introduction: Myelin has been understood for many years as a static component that regulates the speed of electrical impulse transmission. However, multiple works defend a dynamic role dependent on experience. This has allowed the development of a new concept called myelin plasticity that contributes, together with synaptic plasticity, to the long-term changes that occur in neuronal circuits during learning and memory. Therefore, this review will address the latest published data regarding the role of myelination with memory. Development: Evidence from human neuroimaging studies demonstrates that myelination can change due to activity-dependent modulation, such that learning can modify the axon myelination. Alternatively, it has also been shown that interfering with myelination, using transgenic rodent models, significantly impairs memory processes. This has important implications in alterations as severe as Alzheimer’s disease, where transcriptional changes and in the phenotype of cells associated with the myelination process begin to be described. Conclusions: The new knowledge supports the concept of myelin plasticity and its implications for memory, which opens a new opportunity for the treatment of deficits that affect this cognitive function.(AU)

Modelos experimentales de desmielinización-remielinización / Experimental models of demyelination and remyelination

INTRODUCCIÓN: El uso de modelos experimentales en animales permite aumentar el conocimiento sobre la patología del sistema nervioso central. Sin embargo, en la esclerosis múltiple, no existe un modelo que permita una visión general de la enfermedad, de forma que es necesario utilizar una variedad de modelos que abarquen los distintos cambios que se producen. DESARROLLO: Se revisan los distintos modelos experimentales que pueden ser utilizados en la investigación en la esclerosis múltiple, tanto in vitro como in vivo. En relación a los modelos in vitro se analizan los distintos cultivos celulares y sus potenciales modificaciones así como los modelos en rodajas. En los modelos in vivo, se analizan los modelos de base inmune-inflamatoria como la encefalitis alérgica experimental en los distintos animales, además de las enfermedades desmielinizantes por virus. Por otro lado, se analizan los modelos de desmielinización-remielinización incluyéndose las lesiones químicas por cuprizona, lisolecitina, bromuro de etidio, así como el modelo de zebrafish y los modelos transgénicos. CONCLUSIONES: Los modelos experimentales nos permiten acercarnos al conocimiento de los diversos mecanismos que ocurren en la esclerosis múltiple. La utilización de cada uno de ellos depende de los objetivos de investigación que planteen

INTRODUCTION: Experimental animal models constitute a useful tool to deepen our knowledge of central nervous system disorders. In the case of multiple sclerosis, however, there is no such specific model able to provide an overview of the disease; multiple models covering the different pathophysiological features of the disease are therefore necessary. DEVELOPMENT: We reviewed the different in vitro and in vivo experimental models used in multiple sclerosis research. Concerning in vitro models, we analysed cell cultures and slice models. As for in vivo models, we examined such models of autoimmunity and inflammation as experimental allergic encephalitis in different animals and virus-induced demyelinating diseases. Furthermore, we analysed models of demyelination and remyelination, including chemical lesions caused by cuprizone, lysolecithin, and ethidium bromide; zebrafish; and transgenic models. CONCLUSIONS: Experimental models provide a deeper understanding of the different pathogenic mechanisms involved in multiple sclerosis. Choosing one model or another depends on the specific aims of the study

La alteración de la mielina en la enfermedad de Alexander / Myelin changes in Alexander disease

Introducción: La enfermedad de Alexander (AxD) es una leucodistrofia. Su base patológica, junto a la pérdida de mielina, es la aparición de los cuerpos de Rosenthal, que son inclusiones citoplasmáticas en células astrocitarias. Mutaciones en el gen que codifica la GFAP se han identificado como una base genética para AxD. Sin embargo, no se conoce el mecanismo por el cual estas variantes producen la enfermedad. Desarrollo: La hipótesis más extendida es que AxD se desarrolla por un mecanismo por ganancia de función debido al incremento de GFAP. Sin embargo, este mecanismo no explica la pérdida mielínica, dado que los modelos experimentales que expresan GFAP normal o mutada no generan alteración mielínica. En la presente revisión se analizan otras posibilidades que permitan justificar dicha alteración, como son alteraciones epigenéticas, inflamatorias, la existencia de células NG2 (+)-GFAP (+) o cambios postraslacionales sobre la GFAP al margen de la mayor expresión. Conclusiones: Las diferentes hipótesis analizadas pueden explicar la alteración de la mielina que aparece en los pacientes y que pueden presentarse asociadas y abren la posibilidad de plantear terapéuticas basadas en estos mecanismos

Introduction: Alexander disease (AxD) is a type of leukodystrophy. Its pathological basis, along with myelin loss, is the appearance of Rosenthal bodies, which are cytoplasmic inclusions in astrocytes. Mutations in the gene coding for GFAP have been identified as a genetic basis for AxD. However, the mechanism by which these variants produce the disease is not understood. Development: The most widespread hypothesis is that AxD develops when a gain of function mutation causes an increase in GFAP. However, this mechanism does not explain myelin loss, given that experimental models in which GFAP expression is normal or mutated do not exhibit myelin disorders. This review analyses other possibilities that may explain this alteration, such as epigenetic or inflammatory alterations, presence of NG2 (+) - GFAP (+) cells, or post-translational modifications in GFAP that are unrelated to increased expression. Conclusions:The different hypotheses analysed here may explain the myelin alteration affecting these patients, and multiple mechanisms may coexist. These theories raise the possibility of designing therapies based on these mechanisms

Vitamina D y remielinización en la esclerosis múltiple / Vitamin D and remyelination in multiple sclerosis

INTRODUCCIÓN: Diferentes estudios han asociado la deficiencia en VD a la esclerosis múltiple, lo que ha llevado a plantear su potencial papel en la respuesta inmunitaria. Existe menos información sobre su papel en la remielinización. DESARROLLO: En las células del SNC existe el receptor VD, así como las enzimas que transforman los metabolitos de la VD para poder activar este receptor, lo que plantea un potencial efecto de la VD. Tanto estudios in vitro como modelos animales han mostrado que la VD puede tener un papel sobre la mielinización actuando en factores que influyen en el microambiente que favorece la mielinización como en la proliferación y la diferenciación tanto de las células madre neuronales en células precursoras de oligodendrocitos como en estas en oligodendrocitos. No se conoce si los mecanismos de internalización de la VD en el SNC son sinérgicos o antagónicos a los que permiten la entrada de los metabolitos de la VD en las células inmunitarias. CONCLUSIONES: La VD debe tener un papel en el SNC y se puede hipotetizar si actúa en la remielinización. El conocimiento de los mecanismos básicos de los efectos de la VD en la mielinización parece necesario para poder aconsejar a los pacientes con esclerosis múltiple ante deficiencias de VD en la clínica

INTRODUCTION: Several studies have found an association between multiple sclerosis and vitamin D (VD) deficiency, which suggests that VD may play a role in the immune response. However, few studies have addressed its role in remyelination. DEVELOPMENT: The VD receptor and the enzymes transforming VD into metabolites which activate the VD receptor are expressed in central nervous system (CNS) cells, which suggests a potential effect of VD on the CNS. Both in vitro and animal model studies have shown that VD may play a role in myelination by acting on factors that influence the microenvironment which promotes both proliferation and differentiation of neural stem cells into oligodendrocyte progenitor cells and oligodendrocytes. It remains unknown whether the mechanisms of internalisation of VD in the CNS are synergistic with or antagonistic to the mechanisms that facilitate the entry of VD metabolites into immune cells. CONCLUSIONS: VD seems to play a role in the CNS and our hypothesis is that VD is involved in remyelination. Understanding the basic mechanisms of VD in myelination is necessary to manage multiple sclerosis patients with VD deficiency

Revisión de la esclerosis múltiple (1). A propósito de un caso / A review of multiple sclerosis (1). Presentation of a case

La esclerosis múltiple es una de las principales enfermedades desmielinizantes del sistema nervioso central. Tiene un importante impacto económico y social. Su etiología no está clara, aunque se barajan varias hipótesis, como la infecciosa o la genética. En su fisiopatología parece que una activación inmunitaria atacaría a las vainas de mielina, causando degeneración axonal progresiva e irreversible. La enfermedad produce síntomas muy variados, y su diagnóstico exige el cumplimiento de una serie de criterios y la exclusión de otras posibles causas. Además, es muy importante el papel de la neuroimagen, sobre todo la RMN. A pesar de disponer de fármacos modificadores de la enfermedad, todavía no hay ninguno que frene su evolución, y los fármacos útiles son los orientados a paliar la sintomatología de los brotes. En conjunto, la esclerosis múltiple requiere un importante esfuerzo de investigación que permita aclarar no solo por qué y cómo se produce, sino también el desarrollo de nuevas medidas que mejoren la vida de los pacientes afectados (AU)

Multiple sclerosis is a major demyelinating disease of the central nervous system. It has a significant economic and social impact. Its etiology is unclear, although there are several hypotheses, such as infections or genetics. In its pathophysiology, it seems that immune activation attacks the myelin sheath, causing a progressive and irreversible axonal degeneration. The disease produces a variety of symptoms, and diagnosis requires fulfilling a number of criteria and the exclusion of other possible causes. The role of neuroimaging, especially MRI, is very important. Despite the availability of disease-modifying drugs, none of them are able to halt its progress, and the most useful drugs are those designed to alleviate the symptoms of outbreaks. Overall, multiple sclerosis requires a significant effort in research to clarify not only why and how it occurs, but also to develop of new measures to improve the life of affected patients (AU)

La remielinización parcial cíclica provoca la desmielinización en la esclerosis múltiple / Cyclical partial remyelination provokes demyelination in multiple sclerosis

La esclerosis múltiple aparenta ser una desmielinización autoprogramada que alterna con múltiples episodios de remielinización —frecuentemente parcial— de los axones en una situación de expansión de placas situadas principalmente en la sustancia blanca. Una característica adicional de la enfermedad es la degeneración de las neuronas, que provoca una interactividad anómala entre los axones y la mielina. Se cree que un autoantígeno putativo del sistema nervioso central juega un papel importante en la patogénesis del proceso de la enfermedad que termina sólo con la eliminación completa y permanente de la capa de mielina de la región de la placa. Además, ocasionalmente, la transección axonal ocurre durante una etapa temprana de la enfermedad. Cuando las capas mielínicas parcialmente regeneradas experimentan una actividad cíclica, pueden provocar una respuesta inflamatoria propia que dañe tanto la capa mielínica como los procesos axonales de las neuronas parentales. Una comprensión más profunda de la patogénesis de la esclerosis múltiple precisa el reconocimiento de la susceptibilidad del sustrato tisular y de la dinámica de la depleción de los oligodendrocitos, que se manifiestan con la desmielinización completa y permanente de la placa de la etapa final, frecuentemente después de varios años de recaídas y de remisiones de la enfermedad(AU)

Multiple sclerosis appears to be a self-programmed demyelination that alternates with repeated episodes of often partial remyelination of the axon within a milieu of an expanding plaque primarily located in the white matter. Degeneration of neurons is an additional feature of the disease that provokes abnormal axonal-myelin interactivity. A putative autoantigen in the central nervous system is believed to play a central role in the pathogenesis of the disease process that terminates only with permanent, complete elimination of the myelin sheath from the plaque region. In addition, axonal transaction sometimes occurs at an early stage of the disease. The occurrence of integral cyclical reactivity of partially regenerated myelin sheaths provokes an inflammatory response in its own right that injures both the myelin sheath and axonal processes of parent neurons. Further insight into the pathogenesis of multiple sclerosis depends on the recognition of substrate tissue susceptibility and the dynamics of oligodendrocytedepletion, which are characterized by complete permanent demyelination of the endstage plaque, often after several years of clinical relapses and remissions(AU)

The neural histogenetic origin of the oral granular cell tumor: An immunohistochemical evidence

Aims: Granular cell tumor (GCT) is a rare neoplasm that can appear in any site of the body, but most are located intraorally. Its histogenetic origin remains unclear. This report analyzes the immuno profile of 15 cases of granularcell tumors, occurring in 13 women and 2 men and the lesions were located on the tongue or upper lip. Patient ageranged from 7 to 52. Methods: The patients demographic data and the cytological and architectural features of the lesions were analyzed in oral GCTs (n = 15). The lesions were also submitted to a panel of immunohisto chemical stains with antibodies against S-100, p75, NSE, CD-68, Ki-67, Synaptofisin, HHF-35, SMA, EMA, Chromogranin, Progesterone, Androgen and Estrogen. Results: Among the fifteen cases analyzed, the most common location was the tongue (84.6%). Histologically,the tumors exhibited cellular proliferation composed mainly by polygonal cells presenting an abundant granulareosinophilic cytoplasm. The nuclei were central, and the cell membranes were moderately clear. No mitotic figures were observed. The immunohistochemical analysis showed positivity in all cases for S-100, p75, NSE andCD-68, and no immunoreactivity for Ki-67, Synaptofisin, HHF-35, SMA, EMA, Chromogranin, Progesterone,Androgen and Estrogen. Conclusion: The immunoprofile of granular cell tumors showed nerve sheath differentiation – lending support to their neural origin – and helping to establish a differential diagnosis between this lesion and other oral granularcell tumors, whether benign or malignant (AU)

Esclerosis múltiple y técnicas de relajación / Multiple sclerosis and relaxation technique

Objetivos: Realizar un análisis bibliográfico de las corrientes de tratamiento en técnicas de relajación más efectivas y utilizadas en la esclerosis múltiple y ver qué técnica/s en concreto muestra/n mayor grado de efectividad.Material y métodosSe consultaron las siguientes fuentes de datos: Cochrane Library Plus, PEDro, LILACS, Medline, CINAHL, Bandolier, AMED, EMBASE, PsychINFO, Psycharticles, AMA. Para ello se seleccionaron ensayos clínicos controlados y aleatorios, cuyos integrantes eran personas con un diagnóstico definido de esclerosis múltiple y que fueron sometidas a técnicas de relajación.ResultadosSe localizaron treinta y cinco artículos en las bases de datos mencionadas anteriormente, sólo dos fueron incluidos en esta revisión.ConclusiónSe puede decir que, potencialmente, las técnicas de relajación (yoga y entrenamiento autógeno, concretamente) pueden brindar beneficios en diferentes dimensiones de la enfermedad (vitalidad, fatiga, depresión), pudiendo mejorar su calidad de vida (A)

To analyze the bibliography on the treatment trends in those relaxation techniques that are the most effective and used in multiple sclerosis and to discover which techniques show the greatest degree of efficiency.Material and methodsWe consulted the following data sources: Cochrane Library Plus, PEDro, LILACS, Medline, CINAHL, Bandolier, AMED, Embase, Psychinfo, Psycharticles, AMA. Selection of studies. Randomized controlled clinical trials, that included subjects with a definite diagnosis of multiple sclerosis and who were subjected to relaxation techniques were selected.ResultsThirty-five articles were located in the previously-mentioned databases but only two have been included in this review.ConclusionPotentially, it could be stated that relaxation techniques (yoga and autogenic training, in particular) may provide benefits in different dimensions of the disease (vitality, fatigue, depression) and may improve quality of life (AU)

Mielinolisis central pontina y extrapontina: cuadro clínico, resonancia magnéticacerebral y evolución en 13 pacientes / Central pontine and extrapontine myelinolysis: clinical case, brain magnetic resonance and evolution in 13 patients

Introducción. La mielinolisis central pontina (MCP) es una entidadcaracterizada por la destrucción de mielina en la base de la protuberancia,generalmente asociada con enolismo, corrección rápidade la hiponatremia y otras alteraciones electrolíticas. Se describe laclínica, factores etiopatogénicos, neuroimagen y evolución de unaserie de pacientes con diagnóstico de mielinolisis central pontina/extrapontina(MCP/E).Métodos. Revisión de todas las historias clínicas con diagnósticode MCP realizados en nuestro hospital desde el año 1989. Se revisarontodos los casos descartando aquellos con resonancia magnéticao cuadros clínicos no claramente compatibles con el diagnóstico.Se analizó la edad, clínica, comorbilidad, alteraciones metabólicasasociadas y evolución clínica.Resultados. Se identificaron 13 casos con edades comprendidasentre los 28 y 81 años. Se identificó hiponatremia durante el cursoclínico en 6 pacientes, produciéndose en 3 de ellos un empeoramientoneurológico asociado a la corrección de la misma. En 7 pacientesno se identificaron trastornos del sodio. Siete de los pacientes presentabanenolismo asociado. En todos los casos se reconocieron lesioneshiperintensas en secuencias T2 y FLAIR en la protuberanciacompatibles con el patrón típico del síndrome de desmielinizaciónosmótica. La gravedad del cuadro clínico identificado varió desde unpaciente asintomático hasta el coma en 9 casos. En cuanto a la evoluciónclínica, 4 pacientes se recuperaron completamente, 8 presentaronsintomatología residual de distinta severidad y 1 paciente falleció.Conclusiones. La serie es representativa del espectro clínico yetiopatogénico del síndrome de desmielinización osmótica. La mayoríade los pacientes clínicamente sintomáticos mejoran si las complicacionessecundarias son controladas (AU)

Introduction. Central pontine myelinolysis (CPM) is a diseasecharacterized by the destruction of the myelin in the brainstem,generally associated with alcoholism, rapid correction ofhyponatremia and other electrolytic alterations. The clinicalsymptoms, etiopathogenic factors, neuroimaging and evolutionof the series of patients diagnosed of central pontine/extrapontinemyelinolysis (CPEM) are described.Methods. Review of all the clinical histories with diagnosesof CPM made in our hospital since 1989. All the cases were reviewed,ruling out those having a magnetic resonance or clinicalpicture not clearly consistent with the diagnosis. Age, symptoms,comorbidity, associated metabolite alterations and clinical evolutionwere analyzed.Results. 13 cases whose ages ranged from 28 to 81 yearswere identified. Hyponatremia was identified during the clinicalcourse in six patients, with neurological worsening associated toits correction in 3 of them. No sodium disorders were identifiedin 7 patients. Seven of the patients had associated alcoholism.Hyperintense lesions were found in all the cases in T2 sequencesand FLAIR in the brainstem consistent with the typical pattern ofthe osmotic demyelinization syndrome. The severity of the clinicalpicture identified varied from a symptomatic patient to comain 9 cases. In regards to the clinical course, four patients completelyrecovered, eight had residual symptoms with different severityand one patient died.Conclusions. The series is representative of the clinical andetiopathogenic spectrum of the osmotic demyelinization syndrome.Most of the clinically symptomatic patients improve if thesecondary complications are controlled (AU)

Signo del mono en la mielinólisis pontina / Amyotrophic lateral sclerosis and pregnancy

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Aspectos neuroimaginológicos en las mucopolisacaridosis: correlación con el retraso mental / Neuroimaging features in mucopolysaccharidosis: their correlation with mental retardation

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Acciones neurotróficas de la hormona de crecimiento durante el desarrollo y envejecimiento cerebral / Neurotrophic actions of growth hormone during development and brain aging

En estudios previos hemos demostrado que la hormona de crecimiento(GH) induce la proliferación y diferenciación de células cerebrocorticalesembrionarias. El papel de la GH en el desarrollo de los oligodendrocitos(OD) y mielinización es poco conocido. Es este estudio se pretendió investigarsi la GH promueve el desarrollo de oligodendrocitos y los mecanismosde señalización implicados en este proceso. También se estudió, la acción deGH en remielinización cerebral durante el envejecimiento. Células cerebrocorticalesembrionarias se cultivaron en DMEM, 15% de FCS, durante6 horas, se mantuvieron 4 días en medio definido con FGFb (25ng/ml) y seexpusieron a GH (50ng/ml) durante 8 días. Los inhibidores de quinasas seañadieron 45 minutos antes que la GH. Ratas adultas (3 meses) y viejas (27meses) se trataron con GH subcutánea (150 µg/12hr) durante 7 días. Paraverificar el efecto de GH en desarrollo de oligodendrocitos y mielinogenesis,pre-OD y oligodendrocitos maduros se detectaron por inmunocitoquímicacon anticuerpos frente a O4 y proteína básica de mielina (MBP) respectivamente.MBP se analizó en cerebro por inmunohistoquímica. GHincrementó el número de células positivas a O4 (Control: 100%; GH:166±5%) y MBP. Para establecer si las vías de señalización MAPK y PI3Kparticipaban en la acción de GH sobre oligodendrogénesis, los inhibidoresde quinasas PD 098059 (10, 30 and 50 µM) y LY294002 (2,5, 5,10 y 20µM)respectivamente. Tanto la expresión basal como la inducida por GH de O4y MBP se abolió totalmente por PD 30µM y LY 2,5µM, y parcialmente porPD 10µM. El tratamiento con GH también incrementó la expresión deMBP en cerebro de ratas viejas. Estos resultados indican que la GH promuevela oligodendrogénesis incrementando el número de pre-OD y la mielinogénesis.También indican que la activación de las vías MAPK y PI3-Kes necesaria para la inducción de OD por GH y así como para el desarrollobasal de los OD. Además, este estudio demuestra que la GH induce el procesode remielinización en el cerebro de la rata vieja

We have previously reported that Growth Hormone (GH) inducesproliferation and differentation of prenatal cerebrocortical cells. The roleof GH in oligodendrocyte (OD) development and myelination is poorlyunderstood. The aim of the study was to investigate whether GH promotesOD maturation and to establish the signaling pathways involved in itsaction. Also, the action of GH on brain remyelination during aging wasstudied. Prenatal rat cerebrocortical cells incubated in DMEM 15% FCSfor 6 h were cultured for 4 days in defined medium with 25ng/ml bFGFand treated for 8 days with 50 ng/ml human recombinat GH. Kinase inhibitors,when used, were added 30 minutes before GH treatment. Adult(3 months) and 27 month-old Wistar rats were treated subcutaneouslywith rhGH (150 µg/12hr). To verify the effect of GH on OD developmentand myelination, pre-OD and mature OD were detected by immunocytochemistryusing O4 and myelin basic protein (MBP) antibodies respectively.MBP was detected in brain by immunohistochemistry. GH increasedthe number of O4 (Control: 100%; GH: 166±5%) and MBPpositive cells. To elucidate whether the MAPK and PI3K signaling pathwayswere involved in GH-induced OD development, the kinase inhibitorsPD 098059 (10, 30 and 50µM) and LY294002 (2.5, 5.10 and 20µM)were used. GH-induced and basal appearance of O4 and MBP positivecells was completely prevented by 30µM PD and 2.5µM LY and partly by10µM PD. GH treatment increased the expression of MBP in the old rats.These results indicate that GH promotes oligodendrogenesis by increasingthe number of pre-OD and myelination. They also show that the activationof MAPK and PI3K pathways is crucial for GH induction of ODas well as basal OD development. In addition, GH promotes remyelinationin the CNS during aging

Funciones de Nogo-A durante el desarrollo del sistema nervioso central y en el animal adulto / Nogo-A functions during the development of the central nervous system and in the adult

Objetivo. Los inhibidores asociados a la mielina desempeñan un papel muy importante a la hora de impedir la regeneración axonal del sistema nervioso central (SNC) en el animal adulto. Dentro de estos inhibidores destaca Nogo-A, una proteína recientemente identificada con expresión en oligodendrocitos. Sin embargo, tras su descubrimiento como proteína asociada a la mielina, se han empezado a describir nuevas funciones para Nogo-A que distan mucho de su papel en la mielina de los oligodendrocitos. Desarrollo. Tras una introducción a los cambios moleculares que tienen lugar después de una lesión en el SNC, nos centramos en la figura de Nogo-A y su familia de proteínas. Finalmente, hacemos un repaso de las diferentes funciones que hasta la fecha se han descrito para Nogo-A, desde el desarrollo del SNC hasta la inhibición de la regeneración en el adulto, y haremos hincapié en el potencial terapéutico que representa el bloqueo de Nogo-A. Conclusiones. Aunque Nogo-A se descubriera en el contexto de la inhibición del crecimiento axonal, y efectivamente desempeñe un papel determinante en esta inhibición, Nogo-A ha resultado ser también una proteína neuronal implicada en diversos procesos durante el desarrollo y en el adulto, que van desde la fasciculación axonal hasta la apoptosis. A medida que profundizamos en nuestro conocimiento sobre los mecanismos moleculares que organizan el complejo funcionamiento del SNC, resulta más claro que las proteínas que se implican en fasciculación y guía axonal durante el desarrollo llevan a cabo en el SNC adulto funciones igualmente importantes en procesos como la inhibición axonal o la regulación de la plasticidad sináptica (AU)

Objective. The myelin-associated inhibitors play a very important role in preventing the regeneration of the adult central nervous system. Among these inhibitors it is Nogo-A, a recently cloned protein expressed by oligodendrocytes. However, after its discovery as a myelin-associated protein, there has been described new functions for Nogo-A far from its role in the oligodendrocytes myelin. Development. After an introduction to the molecular changes that occur after a central nervous system (CNS) injury we focus in the figure of Nogo-A and its family of proteins. Finally, we make a revision of the different functions that have been described to date for Nogo-A, from the development of the CNS to the inhibition of axonal regeneration in the adult, highlighting the therapeutic potential of the selective blockade of Nogo-A. Conclusions. Although Nogo-A was discovered in the context of axonal growth inhibition, in which it is indeed playing a determining role, Nogo-A has turned out to be also a neuronal protein involved in diverse processes that go from axonal fasciculation to apoptosis. As we deepened in our knowledge about the molecular mechanisms that organize the complex functioning of the CNS, it is clearer that the proteins implicated in fasciculation and axonal guidance during development also play equally important roles in mechanisms like the axonal inhibition or the regulation of the synaptic plasticity in the adult CNS (AU)

Hipotonía mixta, regresión neurológica y atrofia cerebelosa: manifestaciones sugestivas de distrofia neuroaxonal infantil / Mixed hypotonia, neurological regression and atrophy of the cerebellum: manifestations that suggest infantile neuroaxonal dystrophy

Introducción. La distrofia neuroaxonal infantil (DNAI) o enfermedad de Seitelberger, es una enfermedad neurodegenerativa de causa desconocida, transmisible bajo un patrón hereditario autosómico recesivo. Clínicamente, cursa con estancamiento psicomotor y posterior regresión, de inicio en el primer o segundo año de vida, asociado a hipotonía de semiología mixta (segmentaria y suprasegmentaria) que progresa a una tetraplejía espástica, atrofia óptica y demencia progresivas; la muerte sobreviene hacia el final de la primera década de la vida. Objetivos. Presentar un niño de 30 meses de edad con DNAI, en el que se descartó una citopatía mitocondrial y una deficiencia de la enzima Alfa -N-acetil-galactosaminidasa. Caso clínico. Varón de 30 meses de edad, con un retraso inicial de adquisiciones psicomotoras de forma global, con posterior regresión. En la exploración física presentó afectación neurológica grave con hipotonía mixta, hipotrofia muscular con debilidad generalizada y leve nistagmo horizontal bilateral. En las exploraciones complementarias destacó en la neuroimagen un leve aumento del espacio subaracnoideo, con atrofia del vermis y los hemisferios cerebelosos. Las pruebas neurofisiológicas -electromiografía (EMG) y electroneurografía (ENG)- fueron normales inicialmente; pero, más tarde, la EMG mostró signos de denervación, y la ENG, una disminución de la amplitud de las respuestas motoras, con preservación de la velocidad de conducción. Histológicamente, se demostró la presencia de axones con un axoplasma expandido que contenía las típicas inclusiones tubulovesiculares. Conclusión. El cuadro clínico de nuestro paciente cumple todos los criterios diagnósticos de DNAI, y se encuadra en una forma clásica de la enfermedad. La DNAI debe considerarse ante: 1) Clínica de estancamiento y posterior regresión del desarrollo psicomotor antes del segundo año de vida; 2) Hipotonía, atrofia muscular y arreflexia global inicial, con evolución posterior hacia un cuadro de piramidalismo; 3) Hallazgos electromiográficos iniciales normales, con signos posteriores de denervación; 4) Atrofia cerebelosa (hemisferios y vermis); 5) Déficit visual, y 6) Demostración histopatológica de hallazgos característicos (AU)

Introduction. Infantile neuroaxonal dystrophy (INAD), or Seitelberger disease, is a neurodegenerative disease of unknown origin which is transmitted by autosomal recessive inheritance. Clinically, it courses with psychomotor stagnation and regression that begins at the age of one or two years, associated to hypotonia with mixed clinical features (segmentary and suprasegmentary) that progresses towards spastic tetraplegia and progressive optic atrophy and dementia; this leads to death before the age of ten years. Aims. To present the case of a 30-month-old child with INAD, in whom α-N-acetylgalactosaminidase deficiency and mitochondrial cytopathy were ruled out. Case report. Male aged 30 months with an initial overall retardation, and later regression, of psychomotor acquisitions. In the physical exploration the patient displayed serious neurological involvement with mixed hypotonia, muscular hypotrophy with generalised weakness and mild bilateral horizontal nystagmus. Complementary explorations with neuroimaging revealed a slight increase in the subarachnoid space, with atrophy of the vermis and cerebellar hemispheres. Neurophysiological tests (EMG and ENG), which were initially normal, later showed signs of denervation in the EMG, and the ENG revealed a decreased amplitude of motor responses, with preservation of conduction speed. Histological tests showed the presence of axons with axoplasm expanded by the inclusion of typical tubulovascular structures. Conclusion. The clinical features of our patient met all the criteria to satisfy a diagnosis of INAD, and he displayed a classic form of the disease. INAD must be considered when the clinician is faced with: 1. A clinical picture of stagnation and later regression of psychomotor development before the age of two years; 2. Hypotonia, muscular atrophy and initial overall areflexia, with later progression towards pyramidalism; 3. Initially normal EMG findings, with later signs of denervation; 4. Cerebellar atrophy (hemispheres and vermis); 5. Visual deficit, and 6. Histopathological proof of characteristic findings (AU)

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Características estructurales de la mielina de los nervios surales de pacientes con polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica: estudio por difracción de rayos X / Structural characteristics of sural nerve myelin from patients with chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy: an X-ray diffraction study

Introducción y objetivo. Hemos utilizado la técnica de difracción de rayos X y los algoritmos matemáticos desarrollados por Luzzati y Mateu para estudiar la estructura de la mielina de pacientes con polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica (PDIC) y evaluar cuantitativamente los cambios ocurridos en la mielina en el ámbito molecular. Pacientes y métodos. Se estudiaron los nervios surales (NS) de cuatro pacientes que cumplieron los criterios diagnósticos de PDIC y se compararon con otros cuatro NS provenientes de casos de autopsia sin evidencia de enfermedad del sistema nervioso periférico. Los parámetros estructurales que se determinaron fueron: la distancia de repetición entre las dobles membranas de mielina (D) y su varianza (Sigma D), el número promedio de vueltas por axón (), el porcentaje de mielinización total (alfa myel) y de mielina laxa (alfa loose) y el grado de desorientación (Sigma Omega ) de las lamelas de mielina con respecto al eje de las fibras. Resultados. Las alteraciones encontradas en la estructura de la mielina de los nervios patológicos fueron: modificaciones vasculares y alteración de la morfología de las células de Schwann. La DRX proporciona información cuantitativa y rápida del estado de orden/desorden de la mielina, por lo que un estudio simultáneo con ambas técnicas puede ser ventajoso para el diagnóstico de la patología. En efecto, con el presente trabajo y otros realizados en nuestro laboratorio [13,21,22] hemos demostrado que la técnica de DRX es aplicable a los nervios humanos, por lo que en el futuro podría utilizarse en conjunto con el estudio patológico para mejorar los diagnósticos en las enfermedades desmielinizantes. Aunque con el presente trabajo hemos demostrado que la técnica de DRX y la aplicación de los algoritmos matemáticos mencionados son métodos efectivos para detectar alteraciones estructurales en nervios desmielinizados, todavía se debe establecer si esas alteraciones son específicas de la PDIC, o si se presentan en otras afecciones de los NP; para ello, se necesita evaluar un número mayor de muestras con igual patología, para tratar de establecer patrones que pudieran caracterizar distintos grupos de enfermedades; sólo así sería de utilidad como método diagnóstico. 1. Incremento en el desorden por empaquetamiento Sigma-D y en el porcentaje de mielina desordenada Alfa- loose; 2. disminución en el porcentaje de mielinización Alfa-myel y en el número de vueltas de mielina promedio alrededor de los axones . Conclusiones. Nuestros resultados indican que con estas técnicas es posible detectar y cuantificar la desmielinización producida por la PDIC en nervios periféricos humanos, por lo que también podrían utilizarse en el estudio de otros tipos de polineuropatía (AU)

Introduction and objective. Using the X-ray diffraction technique and the mathematical analysis developed by Luzzati and Mateu, we have studied the structure of nerve myelin from patients with chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy (CIDP) in order to quantitatively evaluate the changes occurred in the myelin sheath at structural level. Patients and methods. Sural nerves from 4 patients filling the criteria for CIDP were studied and the results compared to those of 4 other sural nerves extracted from patients who died in the Hospital with no symptoms of peripheral nerve diseases. The structural parameters determined by the mathematical analysis were: the repeat distance between the myelin membranes pairs (D) and its mean standard deviation (σD); the mean number of membrane turns per axon ; the fraction of total myelination (αmyel) in the nerve, the fraction of membrane pairs not packed in a crystallite (αloose) and the degree of disorientation (σω) of the myelin membrane pairs with respect to the fiber axis. Results. The alterations found in pathological nerve myelin were: 1) increase in the packing disorder σD and in the fraction of disordered myelin αloose; 2) decrease in the percentage of myelination αmyel and in the mean number of membrane turns around the axons . Conclusions. Our results indicate that with these techniques it is possible to detect and quantify demyelination produced by CIDP in human peripheral nerves. In consequence it should be possible to use a similar approach to study other types of polyneuropathy (AU)

Patología axonal en el síndrome de Guillain-Barré: una fisiopatología compleja / Axonal pathology in Guillain-Barré syndrome: a complex pathophysiology

Clásicamente el síndrome de Guillain-Barré (SGB) se consideraba una polirradiculoneuropatía desmielinizante e inflamatoria aguda, de curso monofásico y predominio motor, y pronóstico benigno en la mayoría de los casos. Su modelo animal es la neuritis alérgica experimental (NAE) inducida con diversos antígenos mielínicos. Este concepto ha variado con la descripción de un creciente número de síndromes polineuropáticos de rápida evolución, que se dividen en cuatro grandes categorías: polineuropatía desmielinizante inflamatoria aguda (AIDP), polineuropatía axonal motora aguda (AMAN), polineuropatía axonal motora/sensitiva aguda (AMSAN), y síndrome de Fisher. En este trabajo revisamos los mecanismos de daño axonal en NAE, AIDP y AMAN. En NAE la degeneración axonal se correlaciona con la dosis de antígeno empleado e intensidad de la inflamación, pero no con el grado de desmielinización primaria.Usualmente la degeneración walleriana se ha puesto en relación con la acción neurotóxica de ciertos mediadores de la inmunidad (fenómeno bystander). Hay, sin embargo, evidencia de que la patología axonal predomina en troncos nerviosos dotados de epiperineuro, y que coincide en el tiempo con el pico de máxima inflamación, edema y presión endoneurales. Estos hechos sugieren que la causa de la axonopatía sea la isquemia endoneural por una disminución crítica del flujo sanguíneo en la microcirculación transperineural. En AIDP la patología axonal se ha atribuido al fenómeno bystander descrito en NAE. Dos recientes estudios clinicopatológicos detallados han demostrado que la patología axonal sobreañadida está también circunscrita a los troncos nerviosos dotados de epiperineuro, donde esta patología puede tener una distribución centrofascicular o en cuña, que es característica de la neuropatía isquémica. Así pues, la patología axonal en AIDP probablemente sea también secundaria a una isquemia endoneural. En AMAN la axonopatía primaria está en relación directa con la inmunopatología del síndrome, que incluye fijación de anticuerpos en el axolema nodal, activación del complemento, atracción de macrófagos con posterior invasión del tubo neural, disrupción del espacio periaxonal internodal, y degeneración axonal. La isquemia endoneural, tanto en AIDP como en AMAN, ayuda a comprender mejor los mecanismos de ciertas alteraciones neurofisiológicas precoces, tales como atenuación de los potenciales motores distales y pérdida de excitabilidad nerviosa. También constituye una base racional para el uso de fármacos antiedema, entre los que se cuentan los corticoides (AU)

La barrera hemato-nerviosa en los nervios periféricos / The blood-nerve barrier in peripheral nerves

OBJETIVO: Estudiar la morfología del perineuro y del endotelio de los vasos endoneurales que forman la barrera hemato-nerviosa en nervios periféricos, para ayudar a deducir por qué estas estructuras de forma natural protegen a las fibras nerviosas de los agentes exógenos. MATERIAL Y MÉTODO: Muestras de nervio ciático humano a nivel del ángulo superior de la fosa poplítea. Las muestras se fijaron en glutaral de hido y después en tetróxido de osmio, se deshidrataron en acetona y embebieron en resina epoxi Epon 812. Los cortes ultrafinos se trataron con acetato de uranilo y citrato de plomo y después fueron estudiados en un microscopio electrónico de transmisión. RESULTADOS: El perineuro ocupaba un espesor de 10 a 25 micrómetros y estaba formado por 8 a 15 láminas celulares continuas y concéntricas a cada fascículo. Cada lámina está formada por un solo plano de células aplanadas unidas entre sí por uniones especializadas formando una barrera a la difusión. La mayoría de los vasos ubicados dentro del endoneuro y próximos a los axones eran capilares de 6 a 10 micrómetros de diámetro, formados por 6 a 8 células endoteliales que tenían uniones especializadas y no presentaban fenestraciones. CONCLUSIONES: La barrera hemato-nerviosa está formada por una estructura cilíndrica que resulta de la suma de las membranas celulares de las células perineurales adosadas entre sí y reforzadas por uniones especializadas que tiende a aislar a cada fascículo; y por otra estructura cilíndrica formada por las células endoteliales de los vasos endoneurales unidas entre sí por uniones especializadas, que tiende a aislar al contenido hemático de los axones y a dificultar el pasaje de sustancias disueltas en el torrente circulatorio hacia el medio endoneural. Las patologías sistémicas que afecten y disminuyan el efecto barrera en los nervios periféricos pueden tener implicaciones en los bloqueos nerviosos periféricos (AU)

Aspectos clínicos y abordaje diagnóstico y terapéutico de las neuropatías hereditarias sensitivomotoras / Clinical aspects and diagnostic and therapeutic approaches to motor and sensory hereditary neuropathies (NHMS)

Introducción. La caracterización de las neuropatías periféricas está en continua revisión debido a los avances en la investigación genética y bioquímica. Objetivo. Se establece una caracterización basada en la patología existente en las distintas estructuras anatómicas del nervio: célula de Schwann, mielina, axón y los distintos genes implicados en ellas, causantes de neuropatías. La orientación diagnóstica se basa en los datos obtenidos en la anamnesis, la exploración física y electromiográfica, y su correlación con el tipo de herencia respecto a los distintos genes localizados en: a) Célula de Schwann: periaxin gen (PRX) codifica L y S periaxin, y estabiliza la mielina actuando como transductor de señales; NDRG1/down stream regulated gene 1 y 2 actúan como factores de transcripción en la embriogénesis; EGR2/Krox20 tiene una importante función en la mielinización. b) Mielina: P0 membrane protein zero (MPZ) estabiliza la mielina; P1 myelin basic protein (MBP) es análoga a la proteína mielínica del sistema nervioso central (SNC); P2 se localiza en el citoplasma; PMP22 (peripheral mielin protein) estabiliza también la proteína; MAG (myelin associated glycoprotein) tiene propiedades antigénicas. c) Axón: una mutación fundacional (892C-T) en el gen de la lamina (LMNA) de los neurofilamentos ligeros (NF-L), o light filaments; mutaciones en el gen KIF1B , codificador de la proteína cinesin. Asimismo, se hace un análisis etiológico de algunos síndromes clásicos, especialmente el de Dèjerine-Sottas. Conclusión. La sistematización utilizada, basada en datos clínicos y electrofisiológicos en relación a los distintos genes implicados en las diferentes estructuras anatómicas, constituye un enfoque diagnóstico lógico y de gran utilidad (AU)

Morfología de los nervios periféricos, de sus cubiertas y de su vascularización / The morphology of peripheral nerves, their sheaths and vascularization

Esta revisión pretende ser una puesta al día de la morfología de los nervios periféricos, las características y las funciones de sus envolturas y, por último, su vascularización. El sistema nervioso periférico está formado por un conjunto de nervios que tienen la función de recoger los estímulos desde la periferia y de transportar hacia ella la respuesta motora, secretoria o vegetativa que se origine. El tejido conectivo que rodea a los nervios periféricos en toda su extensión está formado por el endoneuro, el perineuro y el epineuro. El endoneuro rodea a los axones de forma individual; éstos se agrupan en fascículos, cada uno de ellos envuelto por el perineuro, y por último el conjunto de fascículos que agrupan a la totalidad de los axones presentes en ese nervio se hallan envueltos por el epineuro. Los axones forman un plexo intraneural de tal forma que los axones van ocupando posiciones en diferentes fascículos a lo largo de su trayecto. El número y el tamaño de los fascículos varían a lo largo del trayecto de un nervio por la disposición plexual de los axones. Los nervios periféricos tienen una rica vascularización en todo su trayecto, con múltiples anatomosis que forman la red vascular intraneural, la cual está formada principalmente por las arteriolas, los capilares, las vénulas poscapilares y las vénulas. En cuanto al efecto de barrera hematoneural y la existencia de permeabilidad capilar, los capilares endoneurales tienen uniones más fuertes, a diferencia de las células endoteliales de los vasos encontrados en el epineuro y en el perineuro. En los troncos nerviosos periféricos existen dos redes distintas de canales linfáticos, separadas por la barrera perineural. Los nervi-nervorum son nervios especiales de naturaleza simpática y sensitiva que se originan a partir del propio nervio y de los plexos perivasculares (AU)