Respuesta clínica y neurofisiológica a la efedrina en un paciente con síndrome miasténico congénito de canal lento / Clinical and neurophysiological response to ephedrine in a patient affected with slow-channel congenital myasthenic syndrome

INTRODUCCIÓN: El síndrome miasténico congénito de canal lento, o síndrome de canales lentos, es un trastorno neuromuscular progresivo hereditario, autosómico dominante, causado por una activación anormal de los receptores de la acetilcolina en la unión neuromuscular. La alteración histopatológica característica es la degeneración selectiva de la placa terminal y la membrana postsináptica debido a la sobrecarga de calcio. La piridostigmina debe evitarse en este síndrome, y la quinidina o la fluoxetina son las terapias recomendadas actualmente. CASO CLÍNICO: Niña de 11 años con un fenotipo de cinturas de síndrome miasténico congénito de canal lento que presenta debilidad y fatiga lentamente progresivas desde los 8 años. Tras un empeoramiento clínico con piridostigmina, iniciado empíricamente antes de que los resultados de la secuenciación del exoma estuvieran disponibles, se observó una respuesta espectacular y sostenida con efedrina en monoterapia. La secuenciación del exoma reveló una mutación heterocigota de novo en el gen CHRNB1: c.865G>A; p.Val289Met (NM_000747.2). El estudio electromiográfico con estimulación repetitiva en el nervio peroneo mostró una disminución anormal en la amplitud (23,9%) y también la génesis de un segundo potencial de acción muscular compuesto más pequeño después del pico de la onda M principal en los nervios motores mediano, cubital y peroneo. CONCLUSIÓN: Aunque se han documentado respuestas favorables a agonistas adrenérgicos en asociación con la fluoxetina, ésta representa la primera aportación que documenta una respuesta clínica relevante con efedrina en monoterapia en un paciente con síndrome miasténico congénito de canal lento. Los agonistas adrenérgicos pueden considerarse una opción terapéutica en pacientes con este síndrome

INTRODUCTION: Slow-channel congenital myasthenic syndrome is an autosomal dominant inherited progressive neuromuscular disorder caused by abnormal gating of mutant acetylcholine receptors in the neuromuscular junction. Its pathological hallmark is selective degeneration of the endplate and postsynaptic membrane due to calcium overload. Pyridostigmine should be avoided in this syndrome, being quinidine or fluoxetine the current recommended therapies. CASE REPORT: An 11-year-old girl with a limb-girdle phenotype of slow-channel congenital myasthenic syndrome presenting with a slowly progressive fatigable weakness at the age of 8 years. After a clinical worsening with pyridostigmine, empirically started before the exome sequencing results were available, a dramatic and sustained response to ephedrine monotherapy was observed. Whole exome sequencing revealed a de novo heterozygous mutation in CHRNB1 gene: c.865G>A; p.Val289Met (NM_000747.2). An abnormal decrement in amplitude (23.9%) from the first to fifth intravollley waveform was revealed after repetitive peroneal nerve stimulation at low frequencies. In addition, a second smaller compound muscle action potential after the peak of the main M-wave in median, ulnar and peroneal motor nerves was observed. CONCLUSION: Favorable responses to adrenergic agonists added to fluoxetine had been reported. However, to the best of our knowledge this is the first report on effective monotherapy with ephedrine in a slow-channel congenital myasthenic syndrome patient. Adrenergic agonists may be considered as a therapeutic option in patients with this syndrome

Síndrome Mi3. Miastenia, migraña y mielopatía. Nueva entidad clínica ultrarrara / Mi3 syndrome. Myasthenia, migraine, myelopathy. New ultrarare disease

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Síndrome miasténico congénito en gestante: entidad clínica poco frecuente / Congenital myasthenic syndrome in pregnancy: an uncommon clinical entity

Los síndromes miasténicos congénitos son un conjunto de alteraciones hereditarias cuya patogenia en común es la disfunción de la transmisión neuromuscular. La clínica consiste en debilidad y fatigabilidad de la musculatura estriada, que puede debutar tras el nacimiento o primera infancia. En la mujer gestante, el síndrome miasténico congénito tiene un transcurso impredecible, y puede agravarse en algunos casos. La vía de parto de elección es la vaginal. La fase de dilatación no se ve alterada, pero sí la fase de expulsivo por afectación de la musculatura abdominal, por lo que será necesario el uso de la tocurgia y la administración de anestesia epidural desde el inicio del parto. Presentamos un caso de una gestante con síndrome miasténico congénito por mutación en el gen COLQ

The congenital myasthenic syndromes are a group of inherited disorders in wich neuromuscular transmission is impaired. The congenital myasthenic syndromes are characterized by fatigable weakness of skeletal muscle with onset at or shortly after birth or in early childhood. Some case reports have suggested possible worsening of the clinical condition during pregnancy. However, this risk has not yet been quantified in a significant number of patients. Vaginal delivery is the best one in a pregnant patient with myasthenic symptomatology. The first stage of labour isn’t affected. Nevertheless, the use of the instrumental delivery and epidural analgesia is necessary in the last stage of delivery due to weakness of abdominal muscles from fatigue. We show a case of a pregnant woman with congenital myasthenic syndrome because of mutation in the gene COLQ

Estado actual de los síndromes miasténicos congénitos / Current status of congenital myasthenic syndromes

Desde la descripción de Engel del primer caso de miastenia congénita en 1977 y el hallazgo en 1995 del primer gen patógeno, el conocimiento de los síndromes miasténicos congénitos se ha ido desarrollando, y se han descrito la base patógena, sus características clínicas, las correlaciones fenotipo-genotipo establecidas y su abordaje terapéutico. En este grupo de enfermedades se altera el margen de seguridad de la transmisión neuromuscular por distintos mecanismos: en la síntesis o almacenamiento de los quantum de acetilcolina en las vesículas sinápticas, en la liberación de acetilcolina en el nervio terminal mediada por calcio o en la eficiencia de la cuanta liberada para generar una despolarización postsináptica. Su conocimiento ha permitido establecer distintas estrategias terapéuticas. En esta revisión se describen las principales actualizaciones de estos síndromes: los genes descritos que clasifican un 50% de los casos, su clasificación actual basándose en la localización de las proteínas que alteran la transmisión neuromuscular, incluyendo un nuevo grupo de miastenias congénitas, los trastornos de la glicosilación, las principales claves diagnósticas y el abordaje terapéutico de este grupo de pacientes infradiagnosticados (AU)

Since Engel reported the first case of congenital myasthenia in 1977 and the first pathogenic gene was found in 1995, knowledge about congenital myasthenic syndromes has continued to grow. Over the years, the pathogenic basis, its clinical features, the phenotype-genotype correlations that have been established and its therapeutic management have all been described. In this group of diseases the safety margin of neuromuscular transmission is altered by different mechanisms: in the synthesis or storage of acetylcholine quanta in the synaptic vesicles, in the calcium-mediated release of acetylcholine in the nerve terminal or in the efficiency of the quantum released to generate a post-synaptic depolarisation. Increased knowledge about them has enabled a number of different therapeutic strategies to be established. In this review the main updates on these syndromes are reported, including: the genes described as classifying 50% of cases, their current classification based on the localisation of the proteins that alter neuromuscular transmission, including a new group of congenital myasthenias, glycosylation disorders, the main key diagnoses and the therapeutic management of this group of under-diagnosed patients (AU)

Fenocopias neurológicas / Neurological phenocopying

Objetivo. Ampliar las estrechas relaciones que se piensaque existen entre genes y síndromes clínicos mediante el análisis devarios ejemplos que, aparentemente, perturban la simplista correlacióngenotipo-fenotipo, y proponer las razones biológicas por lasque en el futuro predominarán estas aparentes paradojas. Desarrollo.Si bien se ha establecido que de mutaciones patogénicas en unsolo gen se pueden originar muy diversos fenotipos, parecería quela relación inversa debería ser, al menos teóricamente, posible: quedistintos genotipos converjan en un mismo fenotipo. Varios ejemplosneurológicos ilustran este último principio: el del reducidorepertorio sindrómico mediante el cual se manifiestan alteracionesgenéticas dispares, lo que da lugar al curioso fenómeno científico ycomplejo problema diagnóstico de las fenocopias. La atrofia muscularespinal, los defectos congénitos de la glicosilación y las enfermedadesmitocondriales constituyen solamente algunos casosnotorios. Conclusión. El sistema nervioso consta de un númerofinito de genes y de clases de moléculas y, especialmente durante sudesarrollo, su repertorio funcional, junto con sus capacidades demanifestarlo, es también limitado, de ahí que distintas alteracionesmoleculares se manifiesten, a simple vista, de manera semejante.Únicamente equipado con el conocimiento en profundidad de losterritorios nosológicos donde las fenocopias abundan y asistido deamplias capacidades de genotipificación, el neurólogo debe prestaratención constante a enfermedades genéticas desiguales disfrazadasde apariencias similares

Aims. To expand the –supposedly– narrow relationships that exist between genes and clinical syndromes byreflecting on several illustrative examples that disturb current simplistic genotype: phenotype correlations, and to explore avariety of biological mechanisms that account for this emerging phenomenon. Development. Because it is well known thatmutations in a single gene can give rise to numerous phenotypes, it would appear, at least intuitively, that the converserelationship might also hold true: that different genotypes may converge on just one single phenotype. Several examples takenfrom the study of selected neurological diseases illustrate that the latter principle indeed occurs in nature because disparatehuman genetic anomalies manifest similarly by exhibiting only a relatively limited phenotypic repertoire. This interestingbiological phenomenon and vexing clinical problem is best described as phenocopying. Conditions such as spinal muscularatrophy, congenital glycosylation disorders, and mitochondrial diseases are but a few notorious examples of phenocopying.Conclusion. The nervous system is endowed with a limited number of genes and of types of molecules and, especially duringdevelopment, its functional repertoire, at least from an observable point of view, is also limited. Therefore, ample genotypingcapabilities are necessary to avoid erring in the process of diagnostic attribution because of phenocopying

Insensibilidad congénita al dolor con anhidrosis asociada a síndrome miasténico congénito / Congenital insensitivity to pain with anhidrosis associated with congenital myasthenic syndrome

Introducción. La insensibilidad congénita al dolor con anhidrosis (CIPA) o neuropatía hereditaria sensitivoautonómica de tipo IV (HSAN IV) es un raro trastorno autosómico recesivo caracterizado por episodios recurrentes de fiebre, anhidrosis, ausencia de sensibilidad al dolor y retraso mental de gravedad variable. Se asocia a mutaciones en el gen NTRK1, localizado en el cromosoma 1q21-22, que codifica uno de los receptores del factor de crecimiento nervioso. Caso clínico. Describimos el caso de un niño de 8 años de edad, primer hijo de padres consanguíneos, que presenta hipotonía, episodios de hiperpirexia y retraso global desde el período neonatal, manifestaciones típicas de la CIPA, además de signos previamente no descritos en esta enfermedad como son anomalías fenotípicas, un grave trastorno de deglución durante los primeros meses de vida y un patrón miógeno en el estudio neurofisiológico, que condujeron a la sospecha inicial de proceso miopático. El estudio genético molecular detectó una mutación c.C2011T en el exón 15 del gen NTRK1. El hallazgo de dicha mutación en heterocigosidad en la hermana menor del paciente permitió efectuar consejo genético. Sin embargo, el diagnóstico de un síndrome miasténico congénito en esta hermana y la posterior observación de hallazgos neurofisiológicos miasteniformes también en nuestro paciente permiten explicar la existencia de estas manifestaciones atípicas de la CIPA. Conclusiones. Presentamos un paciente afecto de CIPA y síndrome miasténico congénito. Debe considerarse la posibilidad de CIPA como primera hipótesis diagnóstica en la valoración de un paciente con insensibilidad al dolor, anhidrosis y automutilación. Dada la considerable homogeneidad clínica de la CIPA, la aparición de signos atípicos miopáticos debe despertar la sospecha de algún otro trastorno asociado. La familia consanguínea que presentamos ilustra la situación muy poco frecuente de transmisión de dos alelos mutados, causantes de dos enfermedades neurológicas supuestamente monogénicas, a un mismo individuo (AU)

Introduction. Congenital insensitivity to pain with anhidrosis (CIPA) or hereditary sensory and autonomic neuropathy type IV (HSAN IV) is a rare autosomal recessive disorder featuring recurrent fever episodes, inability to sweat, absent response to noxious stimuli, self mutilating behavior and mental retardation. It has been associated with mutations in the NTRK1 gene, located in 1q21-22 and encoding a high-affinity NGF receptor. Case report. An 8-year-old boy, the first son of consanguineous parents, presented with hypotonia, episodic hyperpyrexia and global developmental delay since the neonatal period. In addition to these signs, typical of CIPA, he displayed some other not previously described in this disease, such as facial dysmorphism, a severe swallowing disorder and a myogenic EMG pattern, that led to the initial suspicion of a muscle disorder. Molecular genetics studies uncovered a mutation c.C2011T in exon 15 of the NTRK1 gene. Genetic counselling was possible in the following pregnancy of the couple, where the female fetus was found to harbour the mutation in heterozygosity. The subsequent diagnosis of a congenital myasthenic syndrome in this sister led to neurophysiological re-evaluation of the probandus, in whom a myasthenic pattern of muscle activation was also found. Conclusions. A patient with CIPA and congenital myasthenic syndrome is described. CIPA must be the first diagnostic hypothesis when assessing a patient with insensitivity to pain, anhidrosis and selfmutilation. Given the rather homogeneous presentation of CIPA, the occurrence of atypical myopathic manifestations should raise the suspicion of a concurrent disorder. The present consanguineous kindred illustrates a rare instance of transmission of two mutated alleles giving rise to two unrelated, infrequent neurological syndromes (AU)

Síndromes miasténicos del neonato / Neonatal myasthenic syndromes

Introducción. Las formas miasténicas del neonato son miastenia gravis transitoria y miastenia congénita. En el momento presente se conocen al menos ocho síndromes de disfunción de la unión neuromuscular (UNM) del neonato. Uno de los síndromes es causado por anticuerpos procedentes de la madre, mientras que la mayoría de los restantes son hereditarios. Con dos excepciones, el modo de herencia de estos síndromes es autosómico recesivo; en otro, autosómico dominante, y en otro no ha sido determinado. El defecto funcional de la UNM reside anatómicamente en la región presináptica en tres de los síndromes y en el espacio sináptico en otro, mientras que los tres restantes son el resultado de disfunción postsináptica o del receptor nicotínico de acetilcolina (AChR), cuya activación conduce a la depolarización de la placa motora muscular. Desarrollo. Se repasarán los aspectos clínicos de estos síndromes, y se indicarán sus principales rasgos fisiológicos, genéticos y diagnósticos. También se explicará cómo en algunos de estos casos se puede , frecuentemente, inferir el sitio exacto de la disfunción de la UNM basado en el estudio de aspectos clínicos, neurofisiológicos y de respuestas farmacológicas, y así aplicar un tratamiento apropiado. No obstante, en muchos casos, se necesita enviar al paciente a una preparación neuromuscular, generalmente un nervio intercostal con su músculo, a un centro donde se realicen estudios neurofisiológicos, microestructurales, y genéticos que permitan un diagnóstico más preciso (AU)

Síndromes miasténicos congénitos. Valoración clínica y electromiográfica / Congenital myasthenic syndromes. Clinical and electrophysiological evaluation

Los síndromes miasténicos congénitos son los defectos de la transmisión neuromuscular más frecuentes en la infancia. Causan hipotonía, debilidad e insuficiencia respiratoria que puede conllevar graves consecuencias. Su filiación exacta requiere sofisticadas técnicas, que no se encuentran al alcance de la mayoría de los hospitales. Objetivo Aportar evidencias sobre el hecho de que la clínica y la estimulación repetitiva dan soporte y orientan el diagnóstico adecuado, en ausencia de técnicas invasivas. Métodos Selección de todos los pacientes con diagnóstico de síndrome miasténico congénito. La muestra está formada por cuatro niñas: dos defectos de resíntesis y movilización de la acetilcolina (miastenia familiar infantil), un defecto de la enzima acetilcolinesterasa y un déficit de receptor. Se describen en detalle las características clínicas y electromiográficas de cada grupo, así como las peculiaridades de los pacientes. Conclusiones El fenotipo clínico y la estimulación repetitiva permiten reconocer los síndromes miasténicos más frecuentes para evitar la realización de técnicas agresivas, anticiparse a las exacerbaciones respiratorias causa potencial de muerte, evitar la iatrogenia terapéutica y aportar consejo genético (AU)