Microangiopatía trombótica secundaria y eculizumab: una opción terapéutica razonable / Secondary thrombotic microangiopathy and eculizumab: A reasonable therapeutic option

El conocimiento del papel del complemento en la patogenia del síndrome hemolítico urémico atípico y otras microangiopatías trombóticas (MAT) ha fomentado el desarrollo de la terapia anticomplemento con eculizumab más allá de su indicación original en la hemoglobinuria paroxística nocturna y en el síndrome hemolítico urémico atípico. La evidencia científica demuestra un estrecho límite entre MAT primarias y secundarias con activación del complemento subyacente en ambas. Por ello, el control del complemento se convierte en una diana terapéutica. El uso de eculizumab en MAT secundarias contempla 2escenarios: diagnóstico diferencial difícil entre MAT primaria y secundaria (incluidos cuadros clínicos incompletos) o daño por complemento en procesos distintos, donde se demuestra la eficacia del tratamiento. Esta revisión es una síntesis de la evidencia científica sobre el papel de la activación del complemento en la fisiopatología de las MAT secundarias y la eficacia de la terapia anticomplemento en MAT asociadas a embarazo, fármacos, trasplante, rechazo humoral, enfermedades sistémicas y glomerulonefritis. La experiencia es aún limitada, pero la respuesta a eculizumab en pacientes con MAT secundarias graves y refractarias al tratamiento convencional abre una puerta a la investigación de la terapia anticomplemento como nueva opción terapéutica (AU)

Understanding the role of the complement system in the pathogenesis of atypical haemolytic uraemic syndrome and other thrombotic microangiopathies (TMA) has led to the use of anti-complement therapy with eculizumab in these diseases, in addition to its original use in patients with paroxysmal nocturnal haemoglobinuria andatypical haemolytic uraemic syndrome. Scientific evidence shows that both primary and secondary TMAs with underlying complement activation are closely related. For this reasons, control over the complement system is a therapeutic target. There are 2scenarios in which eculizumab is used in patients with TMA: primary or secondary TMA that is difficult to differentiate (including incomplete clinical presentations) and complement-mediated damage in various processes in which eculizumab proves to be efficacious. This review summarises the evidence on the role of the complement activation in the pathophysiology of secondary TMAs and the efficacy of anti-complement therapy in TMAs secondary to pregnancy, drugs, transplant, humoral rejection, systemic diseases and glomerulonephritis. Although experience is scarce, a good response to eculizumab has been reported in patients with severe secondary TMAs refractory to conventional treatment. Thus, the role of the anti-complement therapy as a new treatment option in these patients should be investigated (AU)

Rol de la resonancia magnética renal en la monitorización del aclaramiento de los depósitos de hemosiderina en la hemoglobinuria paroxística nocturna / Role of kidney MRI to monitoring clearance of hemosiderin deposits in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria

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Infección meningocócica en paciente vacunado y en tratamiento con eculizumab / Meningococcemia in vaccinated patient under treatment with eculizumab

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Consenso español para el diagnóstico y tratamiento de la hemoglobinuria paroxística nocturna / Spanish consensus statement for diagnosis and treatment of paroxysmal nocturnal haemoglobinuria

La hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) es una enfermedad clonal de las células progenitoras hematopoyéticas originada por la mutación adquirida del gen fosfatidil-inositol-glicano del grupo A, situado en el brazo corto del cromosoma X. Se caracteriza por anemia hemolítica intravascular, tendencia a la trombosis y un componente variable de insuficiencia medular. Otras complicaciones derivadas de la hemólisis son disfagia, disfunción eréctil, dolores abdominales, astenia e insuficiencia renal crónica (un 65% de los pacientes). La enfermedad afecta por igual a ambos sexos y puede aparecer a cualquier edad, con una mayor incidencia en la tercera década de la vida. Actualmente, el diagnóstico se basa en la detección de poblaciones celulares con marcadores asociados al déficit de glucosil-fosfatidil-inositol mediante citometría de flujo. Durante años, el pilar terapéutico de la HPN hemolítica era el soporte transfusional. Un gran avance en el tratamiento ha sido la aprobación del anticuerpo monoclonal humanizado eculizumab, que bloquea la proteína C5 del complemento impidiendo su activación, y por tanto, la hemólisis. Diversos estudios han confirmado que el tratamiento con eculizumab evita o disminuye el requerimiento transfusional, reduce la probabilidad de trombosis, mejora la sintomatología asociada y la calidad de vida de los pacientes con HPN, mostrando un aumento de la supervivencia. Este rápido avance en el conocimiento de la enfermedad y su tratamiento hace necesario adaptar y homogeneizar las directrices de actuación clínica en el manejo de pacientes con HPN (AU)

Paroxysmal nocturnal haemoglobinuria (PNH) is an acquired clonal disorder of the haematopoietic progenitor cells due to a somatic mutation in theX-linked phosphatidylinositol glycan class A gene. The disease is characterized by intravascular haemolytic anaemia, propensity to thromboembolic events and bone marrow failure. Other direct complications of haemolysis include dysphagia, erectile dysfunction, abdominal pain, asthenia and chronic renal failure (65% of patients). The disease appears more often in the third decade of life and there is no sex or age preference. Detection of markers associated with glucosyl phosphatidyl inositol deficit by flow cytometry is currently used in the diagnosis of PNH. For years, transfusions have been the mainstay of therapy for PNH. A breakthrough in treatment has been the approval of the humanized monoclonal antibody eculizumab, which works by blocking the C5 complement protein, preventing its activation and therefore haemolysis. Several studies have confirmed that treatment with eculizumab avoids or decreases the need for transfusions, decreases the probability of thrombosis, improves the associated symptomatology and the quality of life in patients with PNH, showing an increase in survival. Because of rapid advances in the knowledge of the disease and its treatment, it may become necessary to adapt and standardize clinical guidelines for the management of patients with PNH (AU)

Hemoglobinuria paroxística nocturna en una mujer de 86 años / Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria in an 86 year old woman

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Aspectos clínicos de la hemoglobinuria paroxística nocturna / No disponible

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Avances terapéuticos en la hemoglobinuria paroxística nocturna / No disponible

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Eculizumab: farmacología clínica / No disponible

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Impacto del tratamiento con eculizumab en la hemoglobinuria paroxística nocturna / No disponible

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Administración de anticoagulación, hierro, eritropoyetina y transfusión en la hemoglobinuria paroxística nocturna / Anticoagulation, iron, erythropoietin and transfusion in nocturnal paroxysmal hemoglobinuria

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Vacunación del paciente con hemoglobinuria paroxística nocturna en tratamiento con eculizumab / Vaccination of patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria under eculizumab treatment

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Tratamiento de la hemoglobinuria paroxística nocturna con eculizumab: experiencia en España / Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria therapy with eculizumab: Spanish experience

Fundamento y objetivo: La hemoglobinuria paroxística nocturna es una enfermedad clonal adquirida caracterizada por hemólisis mediada por complemento, insuficiencia medular y enfermedad tromboembólica. El eculizumab es un anticuerpo monoclonal dirigido contra la fracción C5 del complemento, que bloquea la formación del componente citolítico de este.Pacientes y método: Se estudian 25 pacientes en tratamiento con eculizumab en España. El análisis estadístico se realiza con el software SPSS v15.0. Resultados:Con una mediana de seguimiento de 14 meses (extremos 3-46), el eculizumab ha conseguido independencia transfusional en 58% de los pacientes y disminución del 60% de los requerimientos transfusionales en el resto de los pacientes, desaparición de la astenia en 96% de los casos y de los síntomas de distonía de músculo liso en la totalidad. Sólo un paciente ha presentado infección grave relacionada con el tratamiento.Conclusiones: El tratamiento con eculizumab es eficaz en el control de la hemólisis, con gran mejoría clínica. El fármaco es seguro y bien tolerado, sin efectos secundarios significativos, salvo el riesgo de infección meningocócica. En pacientes con respuesta subóptima a eculizumab es preciso valorar el grado de insuficiencia medular y la posibilidad de hemólisis extravascular (AU)

Background and objectives: Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH) is a rare acquired clonal disease characterized by complement-mediated hemolysis, bone marrow failure and thrombosis. Eculizumab is a humanized monoclonal antibody that blocks the cytolytic component of the complement system by binding to complement C5. Material and Methods: We report the results of eculizumab treatment in 25 PNH patients from different centers in Spain. Statistical analysis was perfomed with a SPSS v15.0 software.Results: Fifty-eight per cent of the patients achieved transfusional independence after a median of 14 months. Transfusion requirements were reduced in 60% of the remaining cases. Fatigue resolved in 96% of the patients and smooth muscle dystony-related symptoms in all cases. A single case of treatment-related infection was observed. Conclusions: Eculizumab controls effectively hemolysis and greatly improves clinical symptoms. The drug is safe and well tolerated, without significant adverse effects except meningococcal infection. Patients with suboptimal response to treatment must be assessed for bone marrow insufficiency and extravascular haemolysis (AU)

Diagnóstico y tratamiento de la hemoglobinuria paroxística nocturna / Diagnosis and treatment of nocturnal paroxysmal hemoglobinuria

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Hemoglobinuria paroxística nocturna: nuevos tratamientos y recomendaciones generales para su diagnóstico / Paroxismal nocturnal hemoglobinuria: New treatments and general guidelines for diagnosis

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Hemoglobinuria paroxística nocturna / Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria

La hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) es una enfermedadclonal adquirida que afecta a la célula hematopoyética pluripotencial.Se origina por una mutación somática en el gen PIG-A (glucosilfosfatidilinositolde clase A), que codifica para una proteína involucradaen la síntesis de glucosilfosfatidilinositol (GPI). Esta molécula actúacomo anclaje a la membrana citoplásmica de numerosas proteínas,cuya expresión será total o parcialmente deficiente en pacientes conHPN. En la actualidad se reconoce que la constatación de esta deficienciapor citometría de flujo constituye el método de elección parael diagnóstico de la enfermedad. Entre las moléculas deficitarias enla HPN se encuentran las proteínas reguladoras del complementoCD55 y CD59, cuya deficiencia es responsable de la hemólisis intravascularcaracterística de la enfermedad. Además, los pacientes presentanpredisposición a desarrollar fenómenos trombóticos e infecciones,y un grado variable de insuficiencia medular. En este trabajo serevisan los avances más recientes en el conocimiento de la patogeniade la enfermedad y los métodos de diagnóstico y seguimiento de lospacientes con HPN

Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH) is an acquired clonal hematopoieticdisorder characterized by the existence of somatic mutationsin the PIG-A (phosphatidylinositolglycan complementation classA) gene, which encodes for a protein involved in the biosynthesis ofthe glycosyl phosphatidylinositol (GPI) molecule that serves as an anchorfor many cell surface proteins. This genetic alteration translatesinto a total or partial deficiency in the PNH clone of surface proteinsattached to the cell by a GPI anchor. Evaluation of deficient expressionof GPI-associated proteins is currently used for the diagnosis ofparoxysmal nocturnal hemoglobinuria. Among other proteins, deficiencyof CD55 and CD59 leads to an increased susceptibility of PNHcells to complement-mediated cell lysis. Variable degrees of cytopenia,an increased susceptibility to infections and recurrent thromboticevents are other symptoms of the disease. In this paper we review therecent advances in the knowledge about the pathogenic mechanismsof the disease and the current approaches for the diagnosis and monitoringof PNH patients

Isquemia cerebral como manifestación inicial de un caso de hemoglobinuria paroxística nocturna / Cerebral ischemia as first manifestation of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria

Introducción. La hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) es una rara enfermedad clonal clínicamente caracterizada por hemólisis crónica intravascular, citopenia y tendencia protrombótica. Las trombosis en el sector arterial han sido observadas en pacientes con HPN, pero son muy poco habituales comparadas con las trombosis venosas. Las oclusiones arteriales tromboembólicas en vasos cerebrales han sido descritas excepcionalmente como manifestación clínica inicial en casos de HPN. Caso clínico. Se describe el caso de un paciente varón de 48 años de edad ingresado por fiebre elevada y un ictus en el territorio de la arteria cerebral media izquierda. Otras manifestaciones asociadas fueron anemia moderada (hemoglobina: 10,1 g/dl), isquemias renales y trombosis de localización abdominal. Durante su ingreso se observaron eventos tromboembólicos recurrentes en los sectores arterial y venoso. El diagnóstico de HPN fue confirmado por citometría de flujo. Conclusiones. La HPN es una causa infrecuente de isquemia cerebral que debe ser considerada en el diagnóstico diferencial de pacientes con ictus y alteraciones hematológicas o estados protrombóticos. Se discuten las pautas de tratamiento y prevención de las complicaciones trombóticas (AU)

Introduction. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH) is an acquired clonal disease characterized by chronic intravascular hemolysis, cytopenia and increased tendency to thrombosis. Arterial thrombosis has been observed in patients with PNH but is uncommon compared with venous thrombosis. Cerebral arterial thrombosis has been anecdotally described as the first clinical manifestation of PNH. Case description. We present the case of a 48-year-old male who was admitted because of high-grade fever and infarction in the left middle cerebral artery territory. Other associated findings were mild anemia (hemoglobin level: 10.1 g/dl), renal ischemia and intra-abdominal venous thrombosis. Recurrent arterial and venous thromboembolic events were observed during his hospital stay. The diagnosis of PNH was confirmed by flow cytometric analysis. Conclusions. PNH is a rare cause of cerebral ischemia and it should be considered in stroke patients with abnormal blood findings or marked prothrombotic tendency. We discuss the treatment guidelines and prevention of thrombotic complications (AU)

Insuficiencia renal aguda secundaria a hemoglobinuria paroxística al frío / Acute renal failure secondary to paroxysmal cold hemoglobinuria

La hemoglobinuria paroxística al frío es una forma de anemia hemolítica que afecta principalmente a niños. La toxicidad tubular renal del pigmento hemo en situaciones de hemólisis intravascular constituye una etiología rara de insuficiencia renal. Se presenta el caso de un paciente de 5 años que presenta deshidratación y orina oscura horas después de exponerse al frío. Una semana antes había un antecedente de infección de las vías aéreas superiores. En su evolución desarrolla anemia e insuficiencia renal aguda. El test de Coombs directo es positivo con anti-C3c y C3d. La presencia de anticuerpos bifásicos queda demostrada con la prueba de Donath-Landsteiner, lo que confirma el diagnóstico de hemoglobinuria paroxística al frío

Paroxysmal cold hemoglobinuria is a type of hemolytic anemia that mainly affects children. Tubular renal injury induced by the heme pigment in intravascular hemolysis is a rare cause of renal failure. We describe the case of a 5-year-old boy who presented with dehydration and dark urine a few hours after exposure to cold. The child had had an upper respiratory infection the previous week. He developed anemia and acute renal failure. The direct antiglobulin test was positive with anti-C3c and C3d. The diagnosis of paroxysmal cold hemoglobinuria was confirmed by the presence of biphasic antibody in the Donath-Landsteiner test