Pharmacokinetics/Pharmacodynamics and tolerability of cefiderocol in the clinical setting

Cefiderocol is a new cephalosporin with a catechol in its chemical structure faciliting its access to the interior of bacteria through iron channels. In addition, it is broadly stable to beta-lactamases. The pharmacokinetic profile is a beta-lactam one: no oral absorption, and with a wide distribution within the vascular space and the interstitial fluid of well vascularized tissues, reaching therapeutic concentrations in the alveolar lavage fluid and within the macrophage. The binding of cefiderocol to human plasma proteins, primarily albumin, is moderate (range 40-60%). The terminal elimination half-life in healthy adult subjects was 2 to 3 hours. Cefiderocol is mainly renally eliminated, so dose adjustments are recommended in subjects with moderate / severe renal impairment, in case of dialysis, and probably in patients with external clearance. Like other beta-lactams, the PK / PD parameter that has been shown to best correlate with efficacy is the efficacy time of unbound plasma concentrations (%fT>MIC), which must be close to 100% to achieve a bactericidal effect. This is possible with 2 g in a 3-hour infusion every 8 hours. In controlled trials appears to be well tolerated, similar to comparators: meropenem or imipenem-cilastatin. Cefiderocol has no apparent clinically significant effect on ECG parameters nor on plasma iron values. (AU)

6-Gingerol, a functional polyphenol of ginger, reduces pulmonary fibrosis by activating Sirtuin1

Pulmonary fibrosis in general is the final common outcome of various interstitial lung diseases. In recent years, the incidence of pulmonary fibrosis has been rising with poor prognosis. 6-gingerol is deemed as a functional polyphenol of ginger. The aim of the present study was to investigate the effect of 6-gingerol, on pulmonary fibrosis. Mice were randomly divided into four groups: control, bleomycin, bleomycin + 6-gingerol 100 mg/kg, bleomycin + 6-gingerol 250 mg/kg, and the survival rates of the groups were recorded. Pathological and fibrotic changes in the lungs were identified by H&E and Masson staining, respectively. The levels of hydroxyproline and protein deposited in lung tissues were then, respectively, determined by colorimetry and western blotting. Subsequently, the proportion of cells and inflammatory factors in the alveolar lavage fluid were estimated. Following the identification of the possibility of Sirtuin1 (SIRT1) in the pharmacological mechanism through molecular docking and western blotting, human embryonic lung fibroblasts MRC-5 were treated with TGF-β1 and SIRT1 inhibitor to study the role of SIRT1 in the regulatory effect of 6-gingerol. From the results, 6-gingerol was found to increase the survival rate of mice and reduce lung pathology and fibrosis in mice. And, it significantly reduced the levels of hydroxyproline and the proteins deposited in lung tissues. Moreover, the number of neutrophils, basophils, monocytes, and the levels of inflammatory factors in the alveolar lavage fluid were also reduced. SIRT1 inhibitor blocked the function of 6-gingerol to inhibit fibrosis. To sum up, 6-gingerol relieves pulmonary fibrosis via activating SIRT1. This finding expands the pharmacological effect of 6-gingerol, and it is expected to advance the development of treatments for pulmonary fibrosis (AU)

Optimización del manejo clínico de opicapona en la enfermedad de Parkinson. Recomendaciones de expertos españoles / Optimized clinical management of Parkinson’s disease with opicapone. Recommendations from Spanish experts

Las fluctuaciones motoras constituyen una importante complicación en los pacientes con enfermedad de Parkinson tratados con levodopa. Entre las opciones terapéuticas para el manejo de las fluctuaciones motoras se cuenta con los inhibidores de la catecol-O-metil-transferasa (COMT), incluyendo la opicapona. La opicapona muestra una elevada afinidad por la COMT y consigue un aumento marcado de la biodisponibilidad de la levodopa. Se presenta el consenso de un grupo de expertos españoles en la enfermedad de Parkinson con experiencia en el tratamiento clínico de fluctuaciones motoras y el empleo de opicapona. La experiencia de este grupo de expertos, en consonancia con los ensayos clínicos, confirma que la opicapona es un fármaco eficaz en el control de las fluctuaciones motoras de la enfermedad de Parkinson, con independencia de la dosis de levodopa recibida o de la utilización de otros fármacos antiparkinsonianos. No obstante, a juicio de estos expertos, el paciente ideal para iniciar el tratamiento con opicapona es el que presenta fluctuaciones motoras leves, ya que muestra una mejor relación entre eficacia clínica y efectos adversos. En general, la opicapona es un fármaco de fácil manejo, tanto en pacientes que requieren opicapona como primer inhibidor de la COMT como en los previamente tratados con entacapona, o en los que están en tratamiento concomitante con otros fármacos antiparkinsonianos. En cualquier caso, los efectos secundarios son fácilmente corregibles

Motor fluctuations are frequently seen in Parkinson disease patients on chronic treatment with levodopa. Management of motor fluctuation includes the addition of catechol-O-methyl transferase (COMT) inhibitors. Opicapone is a recent and selective third-generation COMT inhibitor which achieves marked increase in the bioavailability of levodopa. We present a consensus of a group of Spanish neurologists with extensive experience in the clinical management of motor fluctuations. The clinical experience of this group of experts is in line with clinical trials and confirms that opicapone is an effective drug in the control of motor fluctuations, regardless of the daily levodopa dose, or the use of other antiparkinsonian drugs. However, in the opinion of these experts, the ideal patient with Parkinson’s disease to initiate treatment with opicapone is the one with mild motor fluctuations, since the ratio between clinical efficacy and adverse effects is more favorable. In general, it is an easy-to-use drug both in those first treated with a COMT inhibitor or those already on entacapone. In any case, the secondary side effects are easily managed

Optimización del uso de la levodopa en la enfermedad de Parkinson: papel de la combinación levodopa-carbidopa-entacapona / Optimization of use of levodopa in Parkinson's disease: role of levodopacarbidopa -entacapone combination

La levodopa continúa considerándose el fármaco más útil en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson (EP), pero se asocia con la aparición de complicaciones motoras (CM). Estudios experimentales en la rata y el mono indican que el uso de levodopa asociada a benserazida o carbidopa ya entacapona (triple combinación) se asocia con menor incidencia de discinesias. Estudios en pacientes indican que la triple combinación proporciona un estímulo dopaminérgico más estable, acercándose en mayor medida a reponer la estimulación dopaminérgica continua que caracteriza fisiológicamente al sistema nigroestriatal. No existe evidencia de un efecto neurotóxico de la levodopa en la EP. La discrepancia entre los resultados in vitro e in vivo está principalmente relacionada con la ausencia de células de la glía en los cultivos celulares y bajos niveles de ácido ascórbico. La entacapona bloquea la elevación de homocisteína plasmática inducida por levodopa. lo cual podría ser un mecanismo protector de la muerte celular en la EP. La aplicación clínica de levodopa-carbidopa-entacapona está indicada en pacientes con «deterioro de fin de dosis)}. Los estudios experimentales sugieren que la utilización inicial de esta combinación puede reducir la incidencia de CM. Se está llevando a cabo un estudio clínico multicéntrico para analizar esta hipótesis. Provisionalmente se recomienda la asociación levodopa-carbidopa-entacapona cuando se decida añadir levodopa al tratamiento de la EP

Levodopa remains the mainstay treatment for Parkinson's disease (PD). Chronic treatment is associated with motor complications (MC) that marred the clinical benefit of levodopa. These problems and experimental data in cell cultures indicating a neurotoxic effect of levodopa have led to the idea of delaying the introduction of levodopa treatment for as long as possible. We here review recent data regarding the mechanism of action of levodopa and its application in clinical practice on the light of the marketing of the combination levodopa-carbidopa-entacapone. Accumulated evidence indicates that MC are mainly the consequence of disease severity governing the degree of dopaminergic depletion and the “pulsatile” dopaminergic stimulation provided by levodopa short plasma half-life. There is no in vivo or clinical evidence of a relevant neurotoxic effect of levodopa. In fact, the recent ELLDOPA study may suggest a neuroprotective effect. Entacapone reduces homocysteine plasma levels which could provide a mechanism to reduce cell death in PD. Currently, the combination levodopa-carbidopa-entacapone is particularly indicated for the treatment of «wearing off» fluctuations. Experimental evidence suggests that early treatment with levodopa-carbidopa-entacapone may substantially ameliorate the incidence of Me. Such a clinical study in ((de novo)} patients is underway. At present, the combination levodopa-carbidopaentacapone is indicated when levodopa is judged necessary

Comparación de tres métodos cuantitativos para la determinación de proteínas totales en orina / A comparison of three methods for quantitative determination of total urine protein

Ante la falta de un método de referencia para la cuantificación de proteínas en orina, el objetivo de este trabajo es comparar las distintas metodologías existentes en nuestro Hospital. En nuestro Hospital las muestras con petición de análisis sistemático de orina son analizadas mediante un método semi-cuantitativo de tira reactiva y, en caso de resultado positivo, se efectúa su cuantificación por turbidimetría en el Laboratorio Central y en el Laboratorio de Urgencias por una metodología de unión a colorantes. Además, la determinación de proteínas especificas (albúmina, transferrina e inmunoglobulina G) se realiza mediante nefelometría cinética. En nuestro estudio hemos determinado proteínas totales en 103 muestras de orina positivas en la tira reactiva. Para la comparación de métodos se ha considerado como el más cercano al de referencia el de unión a colorantes. Los resultados obtenidos han sido discrepantes con diferencias constantes y proporcionales y coeficientes de correlación no superiores a 0,8. El conocimiento de estas diferencias nos lleva a la necesidad de profundizar en casos clínicos (AU)

Several methodologies for determination of total urine protein are frequently used in a Clinical Chemistry Laboratory this problem, increased by the lack of an established reference method, could induce confusion in both analysts and clinicians. In this study, urine samples with a positive result for total protein by an automated test strip were analyzed by a quantitative turbidimetric method and by a quantitative dye-binding essay in routine and urgent work, respectively. By the other way, albumin, transferrin and immunoglobulin G were quantified in the same specimens using a cinetic nephelometry method. All protein determinations were performed in 103 consecutive urine sample. The Kodak 250 essay [a dye-binding based assay] was considered as 'gold standard' for method comparison. Statistical differences were found for both y-intercept and siope in regression analysis [Hitachi 917 vs Kodak 250, and Immage vs Kodak 250). The correlation coefficients [r] values were less than 0.8. The knowledge of these differences should carry out to perform alternative methodologies when discrepant/unexpected values were obtained or when further clinical study was necessary (AU)

Utilidad de los fármacos dopaminérgicosen el daño cerebral de origen traumático / The usefulness of dopaminergic drugs in traumatic brain injury

Objetivo. Realizar una revisión bibliográfica de los artículos indexados en MEDLINE, con el fin de valorar y contrastar la utilidad e indicaciones de los fármacos dopaminérgicos en los trastornos, tanto cognitivos como motores, derivados del traumatismo craneoencefálico (TCE). Desarrollo. Las lesiones producidas por el TCE oca sionan daños cerebrales, tanto focales como difusos, que se traducen principalmente en déficit neuropsicológicos y motores. Es evidente que las alteraciones motoras provocan importantes discapacidades físicas, pero las alteraciones neuropsicológicas afectan a aspectos cognitivos, conductuales y emocionales, que son altamente discapacitantes y que tienen un importante impacto, tanto en el mismo afectado como en su familia, así como en su reinserción sociofamiliar y laboral. Para el manejo de estos déficit disponemos de un arsenal farmacológico, que puede contribuir a la mejoría o recuperación del paciente. De este grupo de neurofármacos cabe destacar los fármacos dopaminérgicos, con la importante base de la dopamina en el correcto funcionamiento de las áreas cerebrales frontales. Conclusiones. Este trabajo confirma las indicaciones que el uso de fármacos dopaminérgicos tiene a la hora de intentar mejorar o acelerar la recuperación de los déficit cognitivos en pacientes con daño cerebral de origen traumático. Sin embargo, es importante destacar que, dada la complejidad de las funciones cognitivas y de sus mecanismos de recuperación, sería preciso la realización de estudios prospectivos, aleatorios, a doble-ciego y, a ser posible, con grupo control, para poder determinar el auténtico papel que desempeñan estos fármacos en el proceso de recuperación de los pacientes con daño cerebral de origen traumático (AU)

Bloqueo motor, en pacientes parkinsonianos graves, en relación con sobrestimulación dopaminérgica (entacapone) / Motor impairment, in patients with severe Parkinson's disease, associated with dopaminergic hyperstimulation (entacapone)

OBJETIVO: Se introdujo entacapone a 8 enfermos parkinsonianos graves, en un intento de paliar las fluctuaciones motoras en relación con el tratamiento. La peculiaridad de la respuesta nos llevó a reflexionar sobre los datos observados. PACIENTES Y MÉTODOS: Se añadió entacapone (200 mg asociados a cada una de las dosis de L-dopa) al tratamiento de 8 enfermos parkinsonianos (edad media: 68,25 ñ 2,3 años; años de enfermedad: 10,4 ñ 2,7) sometidos a levodopaterapia crónica (años de L-dopa: 9 ñ 2,3; dosis media: 706,25 ñ 2,3 mg/día), afectados en todos los casos de graves fluctuaciones y discinesias. Todos asociaban a la L-dopa alguno de los agonistas dopaminérgicos disponibles. Se valoró la duración de los períodos "on" y "off" mediante hojas de autoevaluación, antes y después de añadir entacapone al tratamiento habitual. Tras la valoración del propio enfermo, uno de los autores estudió a los pacientes cuantificando los tiempos "on" y "off" y explorando a los enfermos (escala de incapacidad URPD, subescala motora) tras la introducción del nuevo fármaco. Una de las pacientes, con grave empeoramiento tras la asociación de entacapone, fue sometida a una infusión intravenosa de apomorfina para valorar la capacidad de respuesta (40 mg, durante 3 h). RESULTADOS: La combinación de L-dopa y entacapone se asoció a un claro empeoramiento, con aumento significativo del tiempo "off"(de 5,8 ñ 1,2 a 12,4 ñ 4,4), sin cambios en la intensidad de la escala de incapacidad. Durante la infusión intravenosa de apomorfina en una de las pacientes se observaron episodios de bloqueo motor. CONCLUSIONES: Estos resultados indican que en enfermos parkinsonianos con complicaciones motoras complejas el aumento drástico en la biodisponibilidad de la L-dopa puede llevar a una disminución de la capacidad de respuesta del estriado, probablemente por problemas farmacodinámicos a nivel central. Estos datos se han de considerar a la hora de plantearse una estrategia terapéutica en enfermos parkinsonianos complejos. (AU)