Topotecan induces hepatocellular injury via ASCT2 mediated oxidative stress / El topotecán induce una lesión hepatocelular a través del estrés oxidativo mediado por el ASCT2

BACKGROUND: Topotecan is an anti-cancer chemotherapy drug with common side effects, including hepatotoxicity. In this study, we aim to investigate the mechanisms of topotecan-induced hepatocellular injury beyond conventional DNA damage. MATERIALS AND METHODS: Methyl Thiazolyl Tetrazolium (MTT) assay was used to detect the inhibitory effect of topotecan on cell proliferation. Western blot was used to detect protein expression. Flow cytometry assay was performed to determine apoptosis rate under topotecan treatment. ASCT2 overexpression was addressed using adenovirus vector. qRT-PCR and western blot assay were used to detect the expression of ASCT2. Glutamine uptake, intracellular glutathione (GSH) and reactive oxygen species (ROS) level were detected by glutamine detection kit, GSH detection kit and ROS detection kit respectively. RESULTS: MTT results showed that topotecan had an inhibitory effect on cell proliferation and induced apoptosis in both L02 and HepG2 cell lines. Topotecan inhibited the expression of glutamine transporter ASCT2 and the uptake of glutamine in both L02 and HepG2 cell lines. The uptake of glutamine and the GSH level was increased in both L02 and HepG2 cell lines after ASCT2 overexpression. The ROS level was inhibited by ASCT2 overexpression upon topotecan treatment in both L02 and HepG2 cell lines. Topotecan-induced hepatocellular apoptosis and proliferation inhibition were attenuated by ASCT2 overexpression in both L02 and HepG2 cell lines. CONCLUSION: Topotecan-induced hepatocytes death is dependent on ASCT2 down-regulation, which causes oxidative stress via inhibiting GSH production

ANTECEDENTES: El topotecán es un fármaco quimioterapéutico antineoplásico con efectos secundarios frecuentes, incluida la hepatotoxicidad. En este estudio nos proponemos investigar los mecanismos de la lesión hepatocelular inducida por el topotecán más allá del daño convencional del ADN. MATERIALES Y MÉTODOS: Se utilizó el ensayo de metil tiazolil tetrazolio (MTT) para detectar el efecto inhibitorio del topotecán sobre la proliferación celular. Se utilizó inmunoelectrotransferencia para detectar la expresión de las proteínas. Se realizó un ensayo de citometría de flujo para determinar la tasa de apoptosis con el tratamiento con topotecán. La sobreexpresión del ASCT2 se abordó utilizando un vector adenoviral. Se utilizaron la qRT-PCR y el ensayo de inmunoelectrotransferencia para detectar la expresión del ASCT2. La absorción de glutamina, el nivel de glutatión intracelular (GSH) y el nivel de especies reactivas del oxígeno (ERO) se detectaron mediante un equipo de detección de glutamina, un equipo de detección de GSH y un equipo de detección de ERO, respectivamente. RESULTADOS: Los resultados del ensayo de MTT mostraron que el topotecán tenía un efecto inhibitorio sobre la proliferación celular y que inducía la apoptosis en las estirpes celulares L02 y HepG2. El topotecán inhibió la expresión del transportador de glutamina ASCT2 y la absorción de glutamina en las estirpes celulares L02 y HepG2. La absorción de glutamina y el nivel de GSH aumentaron en las estirpes celulares L02 y HepG2 después de la sobreexpresión del ASCT2. El nivel de ERO fue inhibido por la sobreexpresión del ASCT2 tras el tratamiento con topotecán en las estirpes celulares L02 y HepG2. La apoptosis hepatocelular y la inhibición de la proliferación inducidas por el topotecán fueron atenuadas por la sobreexpresión del ASCT2 en las estirpes celulares L02 y HepG2. CONCLUSIÓN: La muerte de hepatocitos inducida por el topotecán depende de la regulación descendente del ASCT2, que causa estrés oxidativo al inhibir la producción de GSH

Cost-effectiveness analysis of sensitive relapsed small-cell lung cancer based on JCOG0605 trial

Purpose: Since combined strategy with cisplatin, etoposide, and irinotecan has shown the superiority to topotecan alone as second-line chemotherapy in patients with sensitive relapsed small-cell lung cancer, this study aimed to compare these two treatments based on JCOG0605 trail from Chinese cost-effectiveness perspective. Methods: Basic medical information was derived from a multicenter, open-label, randomized phase III trial (JCOG0605). A Markov model including three health states: progression-free state, progressive disease (PD), and death, was developed to simulate the process of sensitive relapsed small-cell lung cancer. Cost was calculated from the perspective of Chinese society. Sensitivity analyses were applied to explore the impact of essential variables. Results: Treatment with combination chemotherapy was estimated to increase costs by $6947.32 compared with topotecan alone, with a gain of 0.26 quality-adjusted life years (QALYs). Thus, the incremental cost-effective ratio was $26720.46/QALY for combination treatment versus monotherapy, which was beyond the threshold of 3 × the per capita GDP of China, $24423.00. The costs of PD state were the most influential factors to the model. Conclusion: The combination chemotherapy with cisplatin, etoposide, and irinotecan was not a cost-effectiveness choice for patients with sensitive relapsed SCLC in China from the cost-effectiveness perspective

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CA125-related tumor cell kinetics variables after chemotherapy in advanced ovarian cancer: a systematic review

Various kinetic parameters, based on a minimum of two time points, have been built with CA125 determinations. The aim of this study is to review studies about the clinical application of CA125-related tumor cell kinetics variables in patients with advanced ovarian cancer (AOC) receiving chemotherapy. A literature search for studies about CA125-related variables in patients with AOC was undertaken on three databases, by predefined search criteria, and a selection of studies was performed. Sixty-two studies were selected. CA125-related variables were summarized in three groups: response-related, timeto- event, and other CA125-related tumor cell kinetics variables. Even though CA125 changes and half-life after chemotherapy were the most studied, other variables and two models have been well defined, and often showed an interesting power to predict survival. These kinetics variables are related to the CA125 regression curve, pre- and post-chemotherapy kinetics, or are variables inferred from a population model of CA125 kinetics (AU)

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Cáncer de cérvix metastásico y gestación: una situación poco frecuente que invita a la reflexión / Metastatic cervical cancer and pregnancy: an unusual and thought-provoking association

Introducción. La coexistencia de una gestación y cáncer de cérvix con diseminación metastásica es una situación excepcional que marcará, en el caso que presentamos, la evolución de la misma. Caso clínico. Paciente de 34 años, gestante de 13 semanas, acude a urgencias por metrorragia. Es diagnosticada de carcinoma invasivo de cérvix. La evolución se complica con tromboembolismo pulmonar masivo y detección de metástasis pulmonares y supraclaviculares. La paciente decide interrupción de la gestación en la semana 17 de la misma. Discusión. Este es un caso muy poco frecuente, no tanto así la presencia de cáncer de cérvix en estadio precoz en una gestante. Debe recordarnos la necesidad de examen con espéculo y citología en la primera visita de control del embarazo, muchas veces omitida en nuestra práctica habitual (AU)

Background. Coexistence of pregnancy and metastasic cervical cancer in an exceptional situation that will mark, in the presented case, the evolution of the pregnancy. Case. A 34-year-old woman, gravida 2 para 1, at 13 weeks’ gestation was taken to our emergency service with menorragia, and was admitted under the suspicion of invasive cervical cancer. Patient¿s evolution was complicated by the detection of supraclavicular metastasis and massive pulmonary tromboembolism. The patient decides voluntary interruption of pregnancy in the 17th week. Conclusions. This is a very unusual case, not as much the presence of an early stage cervical cancer in a pregnant woman. It reminds us of the need to carry out the mandatory gynecological exploration and smear in the first visit of prenatal care, often omitted in our dayly practice (AU)

Nuevos fármacos en oncología pediátrica / New drugs in pediatric oncology

Actualmente el 75-80% de los niños que padecen una neoplasia conseguirán sobrevivir. El resto de pacientes fallecerán a causa del cáncer, la gran mayoría a causa de la progresión de su tumor. A pesar de los grandes avances en los tratamientos antineoplásicos desarrollados en las últimas décadas, aún existen tumores que por su histología, localización o bien por su extensión al diagnóstico, resultan muy difíciles de curar. También tumores inicialmente sensibles a la quimioterapia se hacen resistentes y progresan a pesar de todo tipo de tratamiento. Es indudable que se necesitan más armas terapéuticas para luchar contra estos casos de mal pronóstico. Aunque el desarrollo de nuevos antineoplásicos para tumores infantiles es más lento que en los adultos, varios medicamentos ofrecen resultados preliminares muy esperanzadores: anticuerpos monoclonales, como rituximab y gemtuzumab, ozogamicin en neoplasias hematológicas; inhibidores de la topoisomerasa I, como topotecan e irinotecan en los tumores sólidos; y los antiangiogénicos, en estudio para todo tipo de tumores son algunos ejemplos. Existen muchas drogas en desarrollo, aún en fases muy preliminares. Es de esperar que en no mucho tiempo, gracias a ellas, mejore el pronóstico de los tumores en los que aún nos e consigue una buena supervivencia (AU)

Currently, 75%-80% of children who suffer a neoplasm survive it. The rest of the patients will die because of the cancer, most because of tumor progression. Tumors still exist in spite of the great advances inantineoplastic treatment developed in recent decades. However, these are very difficult to cure due to their histology, location or extension on diagnoses. In addition, tumors that are initially sensitive to chemotherapy become resistant and progress in spite of all the different types of treatment. Undoubtedly, more therapeutic armamentarium is needed to fight against these cases having poor prognosis. Although the development of new antioneoplastics for childhood tumors is slower than in the adults, several drugs offer very encouraging preliminary results. A few examples are monoclonal antibodies such as Rituximab and Gemtuzumab Ozogamicin in blood neoplasms; Topoisomerase I inhibitors such as Topotecan and Irinotecan in solid tumors, and antigenic ones, under study for all types of tumors. There are many drugs still being developed, although in very preliminary phases. It is expected that thanks to them, the prognoses of the tumors for which good survival rate has not been achieved as of yet will improve in a short time (AU)

Papillary serous carcinoma of peritoneum: presentation of 2 cases

Papillar serous carcinoma of peritoneum (PSPC) is an unfrequent neoplasm, histologically similar to papillar serous carcinoma of ovarium. It presents as peritoneal carcinomatosis without evident tumoral focus. Management of PSPC is similar to ovaric neoplasms, although prognosis should be worse. Long-term survival has been described with cytoreductive surgery and adjuvant chemotherapy with platinum. We present hereby 2 cases of PSPC (AU)

Topotecan asociado a ciclofosfamida como tratamiento de tumores sólidos pediátricos avanzados / Topotecan associated to cyclophosphamide as treatment of advanced pediatric solid tumors

Se presenta un estudio retrospectivo de la utilización de topotecan y ciclofosfamida como terapia de rescate en niños con tumores solidos refractarios ó recidivados que habían recibido previamente terapia intensiva, incluyendo en dos de ellos megaterapia con rescate hematopoyetico. Se incluyeron 19 pacientes (seis sarcomas de partes blandas, cuatro neuroblastomas, tres sarcomas de Ewing, tres tumores neuroectodermicos primitivos, dos retinoblastomas bilaterales y un meduloblastoma. La dosis total por ciclo fue de 1.250 mg de ciclofosfamida y 3,75 mg de topotecan. Los ciclos se repitieron cada 28 días. Se administraron un total de 79 ciclos. Se observaron 3 remisiones completas (dos rabdomiosarcomas y un sarcoma sinivial) y 6 remisiones parciales (dos neuroblastomas, un meduloblastoma, un retinoblastoma y un tumor desmoplasico) lo que significa un 47 por ciento de casos con respuesta objetiva al tratamiento. La principal toxicidad observada fue la mielosupresion (tras el 20 por ciento de los ciclos) (AU)

Topotecán en el tratamiento de niños con tumores sólidos refractarios o recidivantes / Topotecan for pediatric patients with resistant and recurrent solid tumors

Antecedentes: Topotecán es un quimioterápico alcaloide derivado de la planta Camptotheca acuminata (originaria de China) con capacidad de inhibir la enzima topoisomerasa I y de reciente uso en el tratamiento del cáncer pediátrico. Objetivos: Evaluar nuestra experiencia preliminar con el topotecán en el tratamiento de segunda línea de tumores sólidos refractarios en la edad pediátrica.Pacientes y métodos Estudio retrospectivo de 10 pacientes con tumores sólidos refractarios o recidivantes a la primera línea de tratamiento que reciben topotecán en monoterapia o en asociación con otros agentes quimioterápicos. Resultados: Se incluyeron 10 pacientes con tumores sólidos refractarios o recidivantes al tratamiento convencional (dos neuroblastomas, tres rabdomiosarcomas, dos tumores neuroectodérmicos primitivos (PNET)/Ewing, un astrocitoma anaplásico, un tumor desmoplásico y un sarcoma sinovial). Obtuvieron respuesta favorable 5 pacientes (dos remisiones completas, dos remisiones parciales y un estabilización de la enfermedad). En 5 pacientes no se consiguió ninguna respuesta. Todos los pacientes presentaron toxicidad hematológica de grado III-IV. Conclusiones: En nuestra experiencia, topotecán sería beneficioso en determinados tumores sólidos refractarios o recidivantes, sobre todo neuroblastomas y sarcomas de partes blandas, con una aceptable tolerancia a la toxicidad hematopoyética con el uso de factores estimulantes de colonias granulocíticas. Los pacientes en remisión completa de su enfermedad tras topotecán podrían beneficiarse de una intensificación de quimioterapia con rescate autólogo de progenitores hematopoyéticos (AU)