Esculetin Attenuates the Growth of Lung Cancer by Downregulating Wnt Targeted Genes and Suppressing NF-KB / La esculetina atenúa el crecimiento del cáncer de pulmón por regulación negativa de los genes diana de Wnt y supresión de NF-KB

Introduction: Esculetin was identified to inhibit cell proliferation and induce apoptosis or cell cycle arrest in several cancer cell lines. However, the effect of esculetin on lung cancer remains elusive. Methods: The anti-proliferative role of esculetin in murine Lewis lung carcinoma (LLC) cells was evaluated by 3-(4,5-dimethylthiazol-2yl)-2,5-diphenyl-2H-tetrazolium bromide (MTT) and colony formation assays. BALB/c mice were subcutaneously injected with LLC cells to investigate the inhibitory effect of esculetin on the growth of lung cancer xenograft. Invasive ability was detected in esculetin treated and untreated LLC cells by transwell assay. The association between esculetin and Wnt/Beta-catenin signaling, as well as nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells (NF-κB), was confirmed by testing the expression of c-myc, Cyclin D1 and NF-κB using Western blot. Results: Esculetin treatment in LLC cells led to significant decrease of cell proliferation in a time- and dose-dependent manner. After injection of LLC cells into mice, reduced size and weight of tumors were observed in esculetin treated mice compared to untreated mice. However, no difference in cell invasion was observed between the treated and untreated LLC cells. Notably decreased expression of c-myc, Cyclin D1 and NF-κB were observed in LLC cells with esculetin treatment compared to untreated cells. Conclusion: Esculetin plays an inhibitory role in the growth of lung cancer by down-regulating c-myc, Cyclin D1 and NF-κB (AU)

Introducción: Se ha determinado que la esculetina inhibe la proliferación celular e induce la apoptosis o la detención del ciclo celular en varias líneas celulares de cáncer. Sin embargo, su efecto sobre el cáncer de pulmón es todavía desconocido. Métodos: Se estudió el papel antiproliferativo de la esculetina en células murinas de carcinoma pulmonar de Lewis (LLC) mediante ensayos de bromuro de 3-(4,5-dimetil-2-tiazolil)-2,5-difenil-2H-tetrazolio (MTT) y de formación de colonias. Se inyectaron subcutáneamente células LLC a ratones BALB/c para investigar el efecto inhibidor de la esculetina sobre el crecimiento del xenoinjerto de cáncer de pulmón. La capacidad invasiva en células LLC tratadas o no tratadas con esculetina se evaluó mediante el ensayo transwell. La asociación entre la señalización de la esculetina y la de Wnt/β-catenina, y con el factor nuclear potenciador de las cadenas ligeras kappa de células B activadas (NF-κB) se confirmó midiendo la expresión de c-myc, de ciclina D1 y NF- κB usando Western blot. Resultados: El tratamiento con esculetina de las células LLC disminuyó significativamente la proliferación celular de una manera dependiente del tiempo y de la dosis. Tras la inyección de células LLC en ratones, se observó que los tumores de los ratones tratados con esculetina eran de menor tamaño y peso que los de los ratones no tratados. Sin embargo, no se observó diferencia en la invasividad celular entre las células LLC tratadas y las no tratadas. Se destacó la disminución de la expresión de c-myc, ciclina D1 y NF-κB en células LLC tratadas con esculetina en comparación con células no tratadas. Conclusión: La esculetina desempeña un papel inhibitorio en el crecimiento del cáncer de pulmón a través de la regulación de c-myc, ciclina D1 y NF-κ B (AU)

Experiencia prospectiva en el uso perioperatorio de antagonistas de vitamina K en pacientes de bajo riesgo tromboembólico que reciben cirugía electiva / Perioperative management of vitamin K antagonists in patients with low thromboembolic risk undergoing elective surgery: A prospective experience

Fundamento y objetivos: Se cuantificó la ocurrencia de episodios hemorrágicos y tromboembólicos en pacientes anticoagulados con antagonistas de vitamina K con bajo riesgo de tromboembolia, sometidos a un procedimiento invasivo electivo. Material y métodos: Se realizó un estudio descriptivo, prospectivo, unicéntrico entre diciembre de 2010 y julio de 2014. Se incluyeron pacientes mayores de 18 años, anticoagulados crónicamente con cumarínicos que ingresaron para realizar cirugía electiva. Se excluyeron los pacientes con aclaramiento de creatinina<30ml/min, peso>120kg, trombocitopenia inducida por heparina, embarazadas, catéter peridural para analgesia, cirugías no programadas y aquellos con alto riesgo tromboembólico. Se suspendió el antagonista de vitamina K 5 días antes del procedimiento sin administrar enoxaparina anticoagulante. Se midió RIN 24h antes del procedimiento y se administraron 3mg de vitamina K si este era mayor de 1,5. En el postoperatorio se reinició cumarínico según el riesgo de hemorragia asociado al procedimiento quirúrgico. Se evaluaron los episodios embólicos y hemorrágicos ocurridos desde el día 5 anterior al procedimiento hasta 30 días después de este. Resultados: Se registraron 75 procedimientos. En 56 casos (74,7%) los pacientes estaban anticoagulados por fibrilación auricular, 15 por tromboembolismo venoso (20%) y 4 por válvula cardíaca mecánica (5,3%). Veintiséis pacientes (34,5%) se sometieron a cirugías de alto riesgo de hemorragia y 49 (65,5%) de bajo riesgo. No se registró ningún episodio tromboembólico y acontecieron 4 (5,3%) episodios hemorrágicos; 3 (4%) correspondieron a hemorragias mayores (2, mortales). Conclusiones: Suspender la anticoagulación con cumarínicos sin tratamiento puente en pacientes de bajo riesgo de tromboembolia no expondría a estos a la ocurrencia de episodios embólicos (AU)

Background and objectives: To quantify thromboembolic and bleeding events in patients with low thromboembolic risk, who were chronically receiving vitamin K antagonists and undergoing elective surgery. Material and methods: A descriptive, prospective, single-center study was conducted between December 2010 and July 2014. Patients aged over 18 years old, chronically anticoagulated with vitamin K antagonists and admitted for elective surgery were included in the study. We excluded patients with a creatinine clearance<30ml/min, a body weight>120kg, heparin-induced thrombocytopenia, pregnant women, carriers of an epidural catheter for analgesia, patients who underwent unscheduled surgery and high thromboembolic risk-patients. Vitamin K antagonists were discontinued 5 days prior to the procedure without administering anticoagulant enoxaparin. The NIR was measured 24h before the procedure. A single dose of 3mg of vitamin K was administered in cases of a NIR>1.5. Vitamin K antagonists was resumed according to the surgical bleeding risk. Events were registered between 5 days prior to the procedure until 30 days after it. Results: A total of 75 procedures were included in the study. Fifty-six patients (74.7%) received vitamin K antagonists for atrial fibrillation, 15 suffered from venous thromboembolism (20%) and 4 had mechanical heart valves (5.3%). Twenty-six patients (34.5%) underwent high-bleeding risk surgeries and 49 (65.5%) underwent low risk procedures. No thromboembolic event was recorded. Four bleeding events (5.3%) were reported, 3 of which were considered major bleeding events (2 fatal). Conclusions: Suspending vitamin K antagonists with no bridging therapy performed in patients with a low thromboembolic risk does not expose such patients to a significant risk of embolic events (AU)

Trombosis microvascular / Microvascular thrombosis

El árbol microvascular está formado por una extensa red de arteriolas, capilares y vénulas que presentan un alto grado de heterogeneidad tanto en la morfología como en la función. El endotelio tiene un importante papel en la hemostasia, manteniendo el balance entre los factores protrombóticos y antitrombóticos. Las manifestaciones clínicas de las trombosis microvasculares suelen ser en forma de disfunción de órganos, en contraste con la sintomatología aguda característica de las trombosis arteriales y venosas. Sin embargo, algunas alteraciones microvasculares trombóticas se manifiestan de forma aguda, comprometiendo en ocasiones la vida del paciente. Los mecanismos responsables de las diferencias en la respuesta trombótica entre vénulas y arteriolas no se conocen plenamente. El objetivo de la presente revisión es recoger las principales entidades en las que la trombosis microvascular es la causa patogénica principal, remarcando las características diferenciales que pueden estar en la base de la heterogeneidad de las manifestaciones clínicas

The microvasculature is composed of a vast network of arterioles, venules, and capillaries with a high degree of heterogeneity both in structure and function. The endothelium has an important role in haemostasis, maintaining the balance between prothrombotic and antithrombotic factors. Microvascular thrombosis usually presents with insidious organ dysfunction, in contrast with the acute clinical presentation of venous or arterial macrovascular thrombosis. However, some microvascular thromboses cause acute symptoms and severe clinical manifestations. The mechanisms underlying the different thrombotic response between venules and arterioles are not completely understood. The present review focuses on microvascular thrombosis as the main cause of several diseases, and the differential characteristics that may explain, in part, the heterogeneity of the clinical manifestations

Dietary vitamin K intake and stability of anticoagulation with coumarins; evidence derived from a clinical trial / El consumo de vitamina K y la estabilidad de la anticoagulación con cumarínicos; evidencia derivada de ensayo clínico

Background: Dietary vitamin K intake has been considered a major factor that influences stability of oral anticoagulation (OA) with coumarins. Few studies have evaluated the relationship between amounts of dietary vitamin K intake and stability of anticoagulation. Objective: To assess whether high dietary vitamin K intake is associated to stability of International Normalized Ratio (INR) of the prothrombin time. Methods: We performed a sub-analysis of a randomized clinical trial involving outpatients from the anticoagulation clinic of a university hospital. INR and vitamin K intake were prospectively collected at baseline, 15, 30, 60 and 90 days after randomization. Patients were considered with a stable anticoagulation when their INR coefficient of variation was less than 10%. Dietary vitamin K intake was assessed by a food frequency questionnair and a score of intake was derived. Results: We studied 132 patients on chronic OA (57 ± 13 years; 55% males); 23 patients (17%) were achieved stable anticoagulation. Stable and unstable patients had no significant differences in baseline characteristics. The dietary vitamin K score over the entire follow-up for stable patients was significantly lower than that for unstable patients (p = 0.012). Discussion: Our findings suggest that INR stability could be achieved with relatively low amounts of dietary vitamin K (AU)

Introducción: El consumo dietético de vitamina K ha sido considerado un factor importante que influye en la estabilidad de la anticoagulación oral (AO) con cumarina. Pocos estudios han evaluado la relación entre el consumo dietético de vitamina K y la estabilidad de la anticoagulación. Objetivo: Evaluar la relación existente entre la alta ingesta de vitamina K y el mantenimiento de la estabilidade del la Razón Normalizada Internacional RNI. Métodos: Se realizó una subanálisis de un ensayo clínico aleatorizado con pacientes ambulatórios de la clínica de anticoagulación de un hospital universitario. Los datos acerca del RNI y la ingesta de vitamina K fueron recogidos prospectivamente al inicio del estudio, y en los días 15, 30, 60 y 90. Los pacientes fueron considerados estables cuando su coeficiente de variación del RNI fue menor de 10%. La evaluacion de la dieta y la ingesta de vitamina K se obtuvo mediante un cuestionario de frecuencia alimentaria y un sistema de puntuación fue creado para esto. Resultados: Se estudiaron 132 pacientes en tratamiento crónico (57 ± 13 años, el 55% masculino), 23 pacientes (17%) lograron anticoagulación estable. Con relación a las características basales, no hubo diferencias entre los sujetos con anticoagulación estable o inestable. La puntuación de la vitamina K de la dieta durante todo el seguimiento de los pacientes se mantuvo significativamente menor entre aquellos con RNI estable cuándo comparado con los inestables (p = 0,012). Discusión: Nuestros hallazgos sugieren que con cantidades relativamente bajas de vitamina K podremos obtener la estabilidad de RNI (AU)

The hepatoprotective effect of coumarin and coumarin derivates on carbon tetrachloride-induced hepatic injury by antioxidative activities in rats

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Coumarins are a vast group of natural compounds and some of them possess antioxidant activities. The comparison of the antioxidant activity of some coumarins with various chemical molecular structure has not been investigated in previous studies. Therefore, this study was aimed to investigate the hepatoprotective effect against carbon tetrachloride (CCl4) -induced hepatic injury by coumarin (1,2-benzopyrone) and coumarin derivatives, esculetin (6,7-dihydroxycoumarin), scoparone (6,7-dimethoxycoumarin), and 4-methylumbelliferone (7-hyroxy-4-methyl) in male Sprague–Dawley rats. Product of lipid peroxidation, malondialdehyde (MDA), activities of antioxidant enzymes, superoxide dismutase (SOD), catalase (CAT) were evaluated for oxidative stress in hepatic injury. Gamma glutamyl transpeptidase (GGT), lactate dehydrogenase (LDH) were detected in plasma as a biomarker of hepatic injury. Significantly elevated levels of MDA and lowered levels of SOD and CAT activities were observed in liver of rats exposed to CCl4, when compared to control values. Similarly, administration of CCl4 increased LDH and GGT levels in serum. Pre-treatment of rats with esculetin (35 mg kg−1, orally) and scoparone (35 mg kg−1, orally) significantly prevented CCl4-induced decrease in MDA levels and increase in SOD and CAT, whereas 4-methylumbelliferone (35 mg kg−1) and coumarin (30 mg kg−1) had no effect against CCl4-induced rise in serum enzymes. Esculetin and scoparone also showed protective properties as was evidenced in reduced LDH and GGT levels in serum. The results of this study indicate that the chemical structures of coumarins play an important role in the prevention of oxidative stress (AU)

Extractions without eliminating anticoagulant treatment: A literature review

Objectives: To establish whether there is a high enough risk of bleeding in patients who take oral anticoagulants,such that it would justify not using oral anticoagulants when performing a dental extraction, as well as if the reasonfor and anatomical location of the extraction increases such risk.Study Design: We performed a bibliographic search in order to carry out a meta-analytic study using descriptivestatistics.Results: We compiled a sample of 1194 patients from the articles selected. Of these patients, a total of 2392 simple,serial surgical extractions were performed; none of the patients interrupted their anticoagulant treatmentwith warfarin sodium. Of the sample, 83 patients presented a certain degree of bleeding; in 77 of such cases, thebleeding was controlled with local hemostasis, whereas 6 patients required their dose of oral anticoagulants to beadjusted. There was a higher incidence of bleeding in patients presenting a periodontal pathology, compared todeep caries and pericoronitis.Conclusions: Patients being treated with oral anticoagulants represent a risk that we should be aware of, but localhemostasis has proven to be effective when performing extractions, provided that the INR value is less than 4.There is an increased incidence of bleeding in patients with periodontal problems, due to the greater presence ofinflammation in the soft tissues. If the extraction is performed in the maxilla, the incidence of hemorrhagic complicationsis slightly higher than in the mandible, although this difference is considered to be insignificant (AU)

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Anticoagulación oral en enfermedad tromboembólica / Oral anticoagulat treatment in venous thromboembolic disease

Los fármacos anticoagulantes orales derivados de la cumarina o antivitamínicos K se han utilizado en la terapia anticoagulante desde hace más de 50 años. Su efectividad ha sido bien establecida, mediante estudios bien diseñados, en la prevención primaria y secundaria de la enfermedad tromboembólica venosa (ETEV). Debido a la prolongación de la esperanza de vida y al aumento de las indicaciones del tratamiento anticoagulante oral (TAO), el número de pacientes que acceden a este tipo de tratamiento cada día se incrementa más. En nuestro medio, aproximadamente un 1% de la población general recibe TAO. El mecanismo de acción de los cumarínicos se basa en su interferencia con la interconversión de la vitamina K y su 2,3-epóxido (epóxido de vitamina K, que modula la gamma-carboxilación de los residuos de ácido glutámico en las regiones N-terminales de los factores dependientes de la vitamina K, que son: II, VII, IX, X, proteína C, proteína S y proteína Z). La falta de gamma-carboxilación de estos factores hace que pierdan su actividad procoagulante. Las complicaciones hemorrágicas mayores del TAO en la ETEV después de 3-6 meses de tratamiento, con INR de 2-3, son próximas al 2%. Las complicaciones hemorrágicas del TAO están relacionadas con la intensidad de la anticoagulación, las características de los pacientes, el uso concomitante de fármacos que interfieren en la hemostasia y la duración del tratamiento. El riesgo de recurrencias de ETEV después de 3-6 meses de TAO es muy elevado, próximo o mayor de un 10% en pacientes con tromboembolia idiopática o con factores de riesgo irreversibles como: trombofilia, cáncer y otras situaciones de riesgo permanente. El riesgo de recurrencias es más frecuente en varones, en pacientes con trombofilia, sobre todo en déficit de antitrombina, en pacientes con cáncer, con obstrucción venosa residual y con dímero D elevado

Coumarin or anti-vitamin K oral anticoagulants have been used in anticoagulation therapy for more than 50 years. Well-designed studies have demonstrated the effectiveness of these drugs in the primary and secondaryprevention of venous thromboembolic disease (VTD). Because of greater life expectancy and the increase in the indications for oral anticoagulation therapy (OAT), more and more patients are receiving this type of treatment. In Spain, approximately 1% of the population receives OAT. The mechanism of action of coumarin anticoagulants is based on inhibition of the interconversion of vitamin K and its 2,3-epoxide (vitamin K epoxide, which modulates gamma-carboxylation of the glutamic acid residues in the N-terminal regions of vitamin-K-dependent factors, namely, II, VII, IX, X, protein C, protein S and protein Z). Due to thelack of gamma-carboxylation, these factors lose their procoagulant activity. Major hemorrhagic complications of OAT in VTD after 3-6 months of treatment, with an INR of 2-3, occur in nearly 2% of patients. The hemorrhagiccomplications of OAT are related to the intensity of anticoagulation, patient characteristics, the concomitant use of drugs that interfere with hemostasis, and treatment duration. The risk of VTD recurrenceafter 3-6 months of OAT is high and can be more than 10%in patients with idiopathic thromboembolism or irreversible risk factors such as thrombophilia, cancer and other situations conferring permanent risk. The risk of recurrence is more frequent in men, in patients withthrombophilia –especially in antithrombin deficiency–, and in patients with cancer, residual venous obstruction, or elevated D dimer

Tratamiento de la úlcera veno-linfática con sistema de compresión de óxido de zinc cumarina / Treatment of veno-lymphatic ulcer with compression system of coumarin-zinc-oxide

La úlcera veno-linfática llega a constituir el 75% de las úlceras de la extremidad inferior. Los diversos tratamientos son incapacitantes y costosos. La úlcera venosa se produce por aumento sostenido de la presión venosa distal. Evaluamos la utilidad de un sistema compresivo funcional para el tratamiento de las úlceras veno-linfáticas consistente en un venda impregnada de óxido de zinc con cumarina en preparación semi-húmeda aplicada en vendaje tricapa, se incluyeron 50 pacientes con úlcera veno-linfática a quienes se les colocó la venda mencionada y posteriormente dos vendas de baja compresión, que se cambia cada 8 días en promedio hasta lograr una cicatrización del 50% o mayor, cuando esto sucedía solo se aplicaron trozos de la venda preparada sobre el área afectada continuando con las dos vendas siguientes de baja compresión; previamente la colocación del vendaje la piel fue protegida con crema dermo-protectora DIABEM® . Cuando la cicatrización estaba arriba del 90% en los casos que fue posible usamos espuma de polidocanol, se practicó cirugía o combinaciones de estas técnicas en los sistemas afectados detectados por doppler como tratamiento definitivo. Los pacientes obtuvieron cicatrización del 75% a las 8 semanas, la cicatrización total se obtuvo en un máximo de 16 semanas. Se concluye que el uso del vendaje de óxido de zinc con cumarina es una buena alternativa para el manejo de la úlcera veno-linfática, la crema DIABEM® proporcionó una cicatriz más elástica y resistente.El método propuesto se debe complementar con el tratamiento definitivo de la etiología de la úlcera (AU)

The Veno-lymphatic ulcer represent 75% of ulcers inferior extremity, and its different treatments are incapacitative and so expensive. Venous ulcer is the result of a constant increase of vein distal pressure, Here we evaluate the effectiveness of a compressive and functional treatment for veno-lymphatic ulcers, which consist of a bandage impregnated with coumarine and zinc oxide in a half-moist preparation applied like first steep of a three stratum bandage. 50 patients were treated this way, then a three stratum compression bandage was completed and replaced every week until a healing of 50% or greater was observed. Then small pieces of impregnated bandage in addition of two stratum low compression bandage were applied on the scare. Previous to this bandage application, skin was protected with DIABEM® (a patented skin protector). When healing was grater of 90% and it was indicated, polidocanol foam was used. Different surgical techniques or a combination of them were practiced on affected systems, which were detected by lineal or duplex Doppler USG, as a definitive treatment. Patients show a healing of 75% in 8 weeks of treatment, and total healing was reached in 16 weeks. We conclude the use of a bandage impregnated with coumarine and zinc oxide is a good choice as treatment for veno-lymphatic ulcers, and Diabem® cream produce a more elastic and resistant scar. The proposed method most be completed with a definitive treatment, according to the ethiology of the ulcer (AU)

Tratamiento anticoagulante oral: una historia interminable / Oral anticoagulant treatment: a non ending history

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Tratamiento antitrombótico durante el embarazo / Antithrombotic treatment during pregnancy

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Utilización del tratamiento anticoagulante en los pacientes con fibrilación auricular no reumática / Oral Anticoagulation Use among Patients with Nonrheumatic Atrial Fibrillation

Introducción. La eficacia del tratamiento anticoagulante en la prevención de tromboembolismos en los pacientes con fibrilación auricular no reumática está establecida. No disponemos de datos de su utilización en la práctica diaria en nuestro país. Objetivo. Determinar el empleo de anticoagulantes orales en los pacientes con fibrilación auricular no reumática y analizar la influencia en su utilización de los factores de riesgo tromboembólico. Pacientes y métodos. Estudiamos retrospectivamente a 302 pacientes con fibrilación auricular no reumática. Analizamos la presencia de insuficiencia cardíaca, hipertensión arterial, tromboembolismo previo, diabetes y dilatación de la aurícula izquierda. Junto a la edad, sexo, presentación no permanente de la arritmia y haber estado hospitalizado, realizamos un análisis uni y multivariante de su influencia en la instauración del tratamiento. Resultados. El 28,8 por ciento de los pacientes seguían tratamiento anticoagulante y el 83,7 por ciento seguían tratamiento anticoagulante o antiagregante. Sólo tres pacientes, entre 49, con edad igual o mayor a 80 años habían sido anticoagulados. En el análisis multivariante, tromboembolismo previo (odds ratio 4,03 [1,9-8,1]), fibrilación permanente (odds ratio 2,6 [1,3-5,3]), dilatación de aurícula izquierda (odds ratio 2,3 [1,2-4,1]) e insuficiencia cardíaca (odds ratio 1,9 [1,07-3,6]) fueron los factores predictores de mayor probabilidad de estar anticoagulado. Conclusiones. a) La anticoagulación en la prevención de tromboembolismos en los pacientes con fibrilación auricular no reumática está infrautilizada; b) un tromboembolismo previo, dilatación de aurícula izquierda e insuficiencia cardíaca han condicionado mayor probabilidad de estar anticoagulado, y c) la edad mayor de 80 años y presentación no permanente de la arritmia han condicionado un menor uso (AU)