Herencia epigenética (metilación del ácido desoxirribonucleico): contexto clínico en neurodegeneraciones y gen ATXN2 / Epigenetic heredity (deoxyribonucleic acid methylation): Clinical context in neurodegenerative disorders and ATXN2 gene

La epigenética es el colectivo de cambios en el fenotipo debidos a procesos que surgen independientes de la secuencia primaria del ADN. Está íntimamente relacionada con los cambios en los niveles y perfiles de expresión de los genes. Estos cambios están mediados por las modificaciones en las colas de histonas cromatineanas, la metilación del ADN, los micro-ARN y la remodelación de la cromatina, constituyendo los fundamentos de la herencia epigenética. La metilación del ADN involucra la adición del grupo metilo a la citosina del ADN genómico. Esta reacción es mediada por las enzimas metiltransferasas. La metilación regula la expresión génica, reprimiendo la transcripción, en tanto que su ausencia activa la expresión. Varias enfermedades humanas, como el cáncer, la enfermedad de Alzheimer, el ictus, el Parkinson o la diabetes mellitus tipo 2, están vinculadas a procesos epigenéticos. En este trabajo se presentan las bases de la herencia epigenética con énfasis en la metilación del ADN. También se ilustran los mecanismos patogénicos que relacionan a la epigenética con varias enfermedades humanas y, más específicamente, las neurodegeneraciones. Discutimos los conceptos actuales para poder entender la contribución de la epigenética en enfermedades neurodegenerativas. Se enfatiza en los hallazgos obtenidos por nuestro laboratorio y otros investigadores en el gen ATXN2, causante de la ataxia espinocerebelosa tipo 2 y otras enfermedades neurodegenerativas, como la esclerosis lateral amiotrófica. Los procesos epigenéticos desempeñan un rol primordial en la patogénesis de varias enfermedades humanas y en varias neurodegeneraciones. Este conocimiento ha impulsado un desarrollo tecnológico en las técnicas de análisis de los patrones de metilación y se proyectará al área terapéutica(AU)

Epigenetics is the group of changes in the phenotype which are related with the process independently of the primary DNA sequence. These changes are intimately related with changes in the gene expression level and its profile across the body. These are mediated by histone tail modifications, DNA methylation, micro-RNAs, with chromatin remodeling remaining as the foundation of epigenetic changes. DNA methylation involves the covalent addition of methyl group to cytosine of the DNA, which is mediated by methyltransferases enzymes. DNA methylation regulates gene expression by repressing transcription, while de-methylation activates gene transcription. Several human diseases are related with the epigenetic process: cancer, Alzheimer disease, stroke, Parkinson disease, and diabetes. We present here the basis of epigenetic inheritance and show the pathogenic mechanisms relating epigenetics in human diseases, specifically with regard to neurodegeneration. We discuss current concepts aimed at understanding the contribution of epigenetics to human neurodegenerative diseases. We also discuss recent findings obtained in our and other centers regarding the ATXN2 gene that causes spinocerebellar ataxia 2 and amyotrophic lateral sclerosis. Epigenetics play a pivotal role in the pathogenesis of human diseases and in several neurodegenerative disorders, and this knowledge will illuminate the pathways in the diagnostic and therapeutic field, which ultimately will be translated into the clinic context ofneurodegenerative diseases (AU)

Inmunosupresión e infección en el paciente trasplantado / Immunosuppression and infection in transplant recipients

El reconocimiento de lo extraño es una característica inherente a los seres vivos y garantiza su supervivencia. Burlar este mecanismo de defensa es uno de los objetivos más difíciles para garantizar el éxito de un trasplante pero conlleva una serie de consecuencias, fundamentalmente de causa infecciosa. Los linfocitos T constituyen la piedra angular en la respuesta halogénica. Éstos reconocen los antígenos intracelulares o extracelulares en las células presentadoras sobre las moléculas HLA. Como resultado se produce una expansión linfocitaria que ocurre a varios niveles y que tiene como resultado final una respuesta de tipo humoral o celular. Los regímenes de inmunosupresión utilizados en el trasplante son utilizados en la inducción, en el mantenimiento o como rescate. Las terapias de inducción actúan fundamentalmente disminuyendo la proporción de precursores de células T y disminuyendo la eficacia de presentación de antígenos. En relación a las terapias de mantenimiento, ciclosporina y tacrolimus inhiben la transcripción de citocinas, azatioprina y mofetil micofenolato inhiben la síntesis de nucleótidos y sirolimus y everolimus inhiben la transducción de la señal de factores de crecimiento. Como consecuencia de la inmunosupresión los microorganismos oportunistas aparecen como reactivación endógena de infecciones latentes o desde un origen exógeno. Su prevención, mediante el adecuado conocimiento de factores de riesgo, su rápido diagnóstico y su correcto manejo son fundamentales para garantizar la supervivencia del paciente (AU)

Recognizing a foreign element is an inherent characteristic of living beings and guarantees their survival. Evading this defense mechanism is one of the most difficult requirements for transplant success, but it leads to a series of consequences, mainly related to infection. T lymphocytes are the cornerstone of the allogenic response. These cells recognize intracellular and extracellular antigens over HLA molecules in host cells. As a consequence, lymphocytic expansion occurring on several levels is produced, and a humoral or cellular response is the final result. The immunosuppression regimens used in transplantation include induction, maintenance and rescue therapy. Induction therapy serves primarily to decrease the proportion of T-cell precursors and to lower the efficacy of antigen presentation. With respect to maintenance therapy, cyclosporine and tacrolimus inhibit cytokine transcription, azathioprine, and mycophenolate mofetil inhibit nucleotide synthesis, and sirolimus and everolimus inhibit transduction of growth factor signals. As a consequence of immunosuppression, opportunistic microorganisms may appear with endogenic reactivation of latent infection or from an exogenous origin. Prevention of these infections by proper knowledge of the risk factors, rapid diagnosis, and adequate management are fundamental to guarantee the survival of the patient (AU)

Alexia pura secundaria a leucoencefalopatía multifocal progresiva como presentación de la infección por VIH / Pure alexia secondary to progressive multifocal leukoencephalopathy as first manifestation of HIV infection

Introducción. La alexia pura, o alexia sin agrafia, es debida generalmente a la lesión de las fibras que conectan las áreas visuales de ambos hemisferios con el giro angular del hemisferio dominante. La causa más frecuente de este síndrome es la patología cerebrovascular. Caso clínico. Presentamos el primer caso de alexia pura secundaria a leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) que constituyó la primera manifestación de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). La reacción en cadena de la polimerasa para virus JC en líquido cefalorraquídeo fue positiva. A pesar de una buena respuesta virológica e inmunológica con terapia antirretrovírica de gran actividad, los síntomas y las lesiones progresaron durante los primeros meses, asociando hemianopsia homónima derecha, anomia para los colores y acalculia. En la resonancia magnética (RM) las lesiones desmielinizantes afectaron a sustancia blanca de ambos lóbulos occipitales, predominando en el lado izquierdo, fórceps mayor y esplenio del cuerpo calloso, así como a sustancia blanca de lóbulo temporal izquierdo y ambas regiones de hipocampo. En los meses siguientes, coincidiendo con tratamiento con cidofovir, el paciente mejoró clínica mente de forma parcial, aunque persistieron los mismos déficit neurológicos. El tamaño de las lesiones en RM disminuyó de forma significativa. Conclusiones. La LMP con relativa frecuencia constituye la primera manifestación de sida (síndrome de la inmunodeficiencia adquirida) y debe incluirse en el diagnóstico diferencial de la alexia sin agrafia

Introduction: Pure alexia, or alexia without agraphia, is usually caused by disconnection between the gyrus angularis and visual areas of both hemispheres. Cerebrovascular disease is the most frequent cause of this syndrome. Clinical case: We report the first case of a patient with pure alexia secondary to progressive multifocal leukoencephalopathy (PML) as the first manifestation of Human Immunodeficiency Virus (HIV) infection. Polymerase chain reaction in cerebrospinal fluid was positive for JC virus. Despite favorable immunological and virological response to highly active antiretroviral therapy, neurological symptoms and demyelinating lesions progressed during the first months, and right homonyous hemianopsia, acalculia, and color anomia were noted. In magnetic resonance imaging (MRI) demyelinating lesions involved white matter of both occipital lobes, with left predominance, forceps major and splenium of the corpus callosum, together with white matter of the left temporal lobe and both hippocampal regions. During the following months, coinciding cidofovir treatment, the patient had partial clinical improvement, but neurological deficits persisted. The size of MRI lesions significantly improved. Conclusions: PML is frequently the first manifestation of AIDS (acquired immunodeficiency syndrome). It should be considered as a possible diagnosis of pure alexia

Actividad del cidofovir en la papilomatosis respiratoria infantil recidivante / Cidofovir activity in infantile recurrent respiratory papillomatosis

Presentamos el caso de un varón de 4 años que acude a nuestra consulta por presentar disfonía de 4 meses de evolución que en la última semana se ha complicado con estridor inspiratorio. Es diagnosticado de papilomatosis respiratoria. En los siguientes 10 meses es sometido a 6 intervenciones para resección de papilomas con láser CO2. En la última intervención se decide realizar terapia adyuvante mediante inyección intralesional cidofovir en el lecho resultante tras la exéresis. Tras más de un año de seguimiento el paciente permanece libre de enfermedad

We report the case of a 4 year old boy that arrived to our department refering a 4 months history of dysphony complicated in the last week with inspiratory estridor. He was diagnosed of respiratory papillomatosis. In the next 10 months he underwent 6 operations to remove papillomas with CO2 laser. In the last operation we decided to add adjuvant therapy with intralesional injections of cidofovir once all papillomas had been removed. After more than a year of monitoring he remains disease free

Infección por virus varicela-zóster resistente a aciclovir en una paciente con sida / Infection due to acyclovir-resistant varicella-zoster herpes virus in a patient with AIDS

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Hiperhomocistinemia y polimorfismo 677ct de la 5,10-metilenotetrahidrofolato reductasa en hijos de pacientes con enfermedad coronaria prematura / Hyperhomocystinemia and 677CT methylenetetrahydrofolate reductase polymorphism as a cardiovascular risk factor in childhood

Antecedentes: Los factores relacionados con la hiperhomocistinemia en la población pediátrica con historia de enfermedad coronaria prematura (ECP) no son bien conocidos. Objetivos: Evaluar la posible asociación entre la homocisteína plasmática, las vitaminas B (folatos, B12 y B6) y el polimorfismo 677C T de la enzima 5,10-metilenotetrahidrofolato reductasa (MTHFR) en un grupo de hijos de progenitores con ECP. Métodos: Estudio transversal analítico de 80 hijos (5-18 años) de progenitores con ECP comparando sus valores con los de referencia de edades similares. homocisteína total y vitamina B6: cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) con detección fluorimétrica; folato y vitamina B12: radioinmunoanálisis; polimorfismo 677C T de la MTHFR: amplificación por reacción en cadena de la polimerasa (PCR) y digestión con Hinfl. Estudio estadístico (SPSS, versión 10.0). Comparaciones: U de Mann-Witney y chi cuadrado; correlaciones de Spearman. Resultados: Los valores de homocisteína total de los hijos de progenitores con ECP mayores de 10 años fueron significativamente superiores (p < 0,001) a los valores de referencia, mientras que los de vitamina B12 fueron inferiores (p 0,015), aunque no los de folato y vitamina B6. Se observó una correlación negativa (p < 0,0001) entre la homocisteína total y el folato (r -0,47) y la vitamina B12 (r-0,51). El 80 por ciento de los hijos con el genotipo TT de la MTHFR presentaron hiperhomocistinemia. Los valores subóptimos de vitaminas mostraron también una asociación el genotipo TT. Conclusiones: La hiperhomocistinemia de los hijos de pacientes con ECP de nuestro medio se asocian al genotipo TT de la MTHFR y a unas concentraciones bajas de folato. La posibilidad de corregir la hiperhomocistinemia mediante suplementación vitamínica sugiere el interés del estudio familiar de homocisteína en la ECP (AU)

Concentración plasmática de homocisteína: relación con los niveles plasmáticos de ácido fólico y con el polimorfismo 677 ct de la 5,10-metilenotetrahidrofolato reductasa / Total plasma homocysteine levels. Relationship with plasmatic folic acid levels and 677 CT polymorphism of 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase

Antecedentes: El aumento moderado de la homocisteína plasmática en niños se ha relacionado con infartos cerebrales y trombosis venosas y con los antecedentes familiares de enfermedad coronaria prematura (ECP). La determinación de homocisteína en la infancia y el estudio de los factores que determinan su concentración podría ser importante para la prevención primaria de la ECP. Objetivo: Detectar algún caso de hiperhomocistinemia y valorar su relación con la concentración plasmática de ácido fólico y el polimorfismo 677C T de la 5,10-metilenotetrahidrofolato reductasa (MTHFR). Métodos: Se ha estudiado mediante la regresión lineal múltiple la relación entre la concentración plasmática de homocisteína, la del ácido fólico y los tres genotipos de la mutación 677C T de la MTHFR en 127 niños de entre 2 y 18 años y 105 de sus progenitores. Resultados: La concentración de homocisteína (mediana) fue de 5,00 y 8,00 mol/l en los niños y sus progenitores, respectivamente. Los valores plasmáticos de ácido fólico se encontraban todos en el rango de la normalidad. La prevalencia de los tres genotipos en los niños fue de 32,3% para el genotipo CC, 42,5% para el CT y 15,7% para el TT. La concentración de homocisteína era significativamente mayor con el genotipo TT (p = 0,018). En la regresión lineal múltiple se encontró un efecto directo positivo de la edad (b = 0,029; p = 0,001) y negativo del genotipo TT (b = -3,886; p = 0,002) sobre la concentración de homocisteína. El coeficiente de regresión de la concentración de ácido fólico aunque de signo negativo, no alcanzó significación estadística. Conclusiones: No se ha encontrado ningún caso de hiperhomocistinemia. Al valorar la homocisteína hay que tener en cuenta la edad y en caso de existir la mutación 677C T, los valores plasmáticos de ácido fólico. Sería conveniente determinar la homocisteína en los niños de mayor edad con antecedentes familiares de aterotrombosis y con otros factores de riesgo para la ECP (AU)

Complicaciones oculares por cidofovir intravenoso en el tratamiento de las retinitis por citomegalovirus / Ocular complications after treatment with intravenous cidofovir for cytomegalovirus retinitis

Objetivo: Describir las alteraciones oculares detectadas en nuestro Centro en los pacientes tratados con cidofovir intravenoso para la retinitis por citomegalovirus. Métodos: Hemos estudiado a seis pacientes (12 ojos) tratados con cidofovir intravenoso. Antes y después de cada una de las dosis administradas a cada paciente durante el tiempo de seguimiento, se realizó una completa exploración oftalmológica prestando especial atención a las alteraciones de la presión intraocular. Resultados: Encontramos un descenso estadísticamente significativo de la presión intraocular tras la administración de las dos primeras dosis del fármaco (p<0,01), y una estabilización posterior de la misma con las sucesivas dosis. En dos de los ojos (16,7 por ciento) el descenso de la presión intraocular supero el 50 por ciento con respecto a la previa a iniciar el tratamiento. Asimismo detectamos una alta incidencia de uveítis anterior aguda no granulomatosa en los ojos tratados (18,7 por ciento), con buena respuesta al tratamiento convencional . Conclusiones: La administración intravenosa de cidofovir para el tratamiento de las retinitis por citomegalovirus está asociada a importantes alteraciones oculares que deben ser vigiladas a lo largo del seguimiento de estos pacientes (AU)

Reiniciación de la transcripción en el ciclo celular: Nucleologénesis / Reinitiation of the Transcription in the celular cycle. Nucleologenesis

La transición de telofase al periodo G1 interfásico incluye el proceso de nucleologénesis o reorganización nucelolar en la que específicas regiones (NOR) de determinados cromosomas en cada cariotipo se encuentran involucradas en la formación de los nuevos nucleolos.Los estudios realizados en células que efectúan esta transición muestran que tanto la síntesis de proteínas como la de RNA, que son inexistentes en las etapas medias de la mitosis, aumentan su intensidad al final de la telofase, precisamente durante el periodo de reorganización nucleolar, justamente cuando son observados los llamados cuerpos cuerpos prenucleolares en la superficie de los cromosomas. Para abordar de qué manera podrían influir la biosíntesis de proteínas y del RNA en la nucleologénesis se partió de varios hechos: a) El marcado citocinesis por inhibición mediante cafeína; b) el conocimiento de que la nucleologénesis abarca a un 7,4 por ciento de la duración del ciclo celular y se sitúa entre telofase y G1 temprano; c) la aplicación de inhibidores de síntesis de proteínas o de RNA antes, durante y posteriormente al marcado binucleado y su análisis sobre la reorganización celular.Experimentalmente se demostró que los cuerpos prenucleolares no eran productos inmediatos de la actividad transcripcional de los cromosomas post-metafásicos, apareciendo independientemente de una simultánea síntesis de proteínas. La correlación cronológica perfecta entre la desaparición de los cuerpos prenucleolares y la nucleologénesis completa, así como su adelantamiento mediante inhibición de síntesis de proteínas o su bloqueo por inhibición de la síntesis de RNA mostraron concluyentemente qué factores se encontraban en el proceso de nucleologénesis. La existencia del NOR no siempre asegura la reorganización de un nucleolo. Puede existir dominancia de unos NORs sobre otros, tanto inter- como intra-específicos, formándose un número de nucleolos inferior al número de NORs, debiéndose a proteínas de unión al DNA condicionadas por el nivel de metilación de sus citosinas. Esta dominancia en la nucleologénesis es detallada en sus diferentes fases (AU)