Nuevos antiagregantes plaquetarios en cardiopatía isquémica / New antiplatelet drugs in coronary artery disease

El doble tratamiento antiagregante con ácido acetilsalicílico y clopidogrel reduce considerablemente las complicaciones trombóticas de las fases aguda y crónica en la cardiopatía isquémica. Pese al buen cumplimiento terapéutico, un porcentaje no despreciable de pacientes continúa presentando episodios adversos. Por ello, nuevos compuestos farmacológicamente más favorables están ya disponibles clínicamente (como es el caso de prasugrel y ticagrelor) o en fases avanzadas de su desarrollo. La presente revisión tiene como objetivo principal la descripción de los nuevos fármacos antiagregantes, en especial prasugrel y ticagrelor (AU)

The dual antiplatelet therapy with acetylsalicylic acid and clopidogrel has been the mainstay of both acute and chronic phase coronary artery disease, reducing importantly the risk of adverse events. Despite a correct compliance, a non-negligible rate of adverse events still happens. New compounds, with improved properties, are now clinically available (such as prasugrel or ticagrelor) or under advanced development. The aim of the present review is the description of these new compounds, particularly prasugrel and ticagrelor (AU)

Hemiplejía alternante de la infancia: estudio del gen ATP1A3 en 16 pacientes / Alternating hemiplegia of childhood: ATP1A3 gene analysis in 16 patients

Fundamento y objetivo: La hemiplejía alternante de la infancia (HAI) es una enfermedad caracterizada por episodios recurrentes de hemiplejía, crisis tónicas o distónicas y movimientos oculares anormales de inicio precoz. Recientemente se han identificado mutaciones en el gen ATP1A3 como mecanismo causante de esta enfermedad. El objetivo es describir una serie de pacientes con diagnóstico clínico y genético de HAI. Pacientes y método: Se trata de un estudio descriptivo, retrospectivo y multicéntrico, de 16 pacientes con diagnóstico clínico de HAI, en quienes se documentaron mutaciones en el gen ATP1A3. Resultados: En la serie estudiada se encontraron 6 mutaciones distintas en el gen ATP1A3, todas en heterocigosis y de novo. La mutación más común fue G2401A, presente en 8 pacientes (50%), seguida por la mutación G2443A en 3 pacientes (18,75%), G2893A en 2 pacientes (12,50%), y C2781G, G2893C y C2411T en sendos pacientes (6,25% cada una). Conclusiones: En la poblacin estudiada con HAI se detectaron mutaciones de novo en el 100% de los pacientes estudiados. Las 2 mutaciones más frecuentes fueron la G2401A y la G2443A (AU)

Background and objective: Alternating hemiplegia in childhood (AHC) is a disease characterized by recurrent episodes of hemiplegia, tonic or dystonic crisis and abnormal ocular movements. Recently, mutations in the ATP1A3 gene have been identified as the causal mechanism of AHC. The objective is to describe a series of 16 patients with clinical and genetic diagnosis of AHC. Patients and method: It is a descriptive, retrospective, multicenter study of 16 patients with clinical diagnosis of AHC in whom mutations in ATP1A3 were identified. Results: Six heterozygous, de novo mutations were found in the ATP1A3 gene. The most frequent mutation was G2401A in 8 patients (50%) followed by G2443A in 3 patients (18.75%), G2893A in 2 patients (12.50%) and C2781G, G2893C and C2411T in one patient, respectively (6.25% each). Conclusions: In the studied population with AHC, de novo mutations were detected in 100% of patients. The most frequent mutations were D801N y la E815K, as reported in other series (AU)

Inhibición del receptor plaquetario P2Y12 de adenosina difosfato plaquetario: efectos beneficiosos y limitaciones de las estrategias terapéuticas actuales y perspectivas futuras / Platelet adenosine diphosphate P2Y12 recep tor antagonism: benefits and limitations of current treatment strategies and future directions

La inhibición del receptor plaquetario P2Y 12 con el empleo de clopidogrel ha representado un importante avance en el tratamiento farmacológico de los pacientes con enfermedad aterotrombótica, especialmente en los síndromes coronarios agudos y en el intervencionismo coronario percutáneo. A pesar de los efectos beneficiosos asociados al tratamiento con clopidogrel en estos contextos de alto riesgo, las experiencias clínicas y de laboratorio ha permitido identificar algunas de sus limitaciones, la más relevante de las cuales es la amplia variabilidad existente en la respuesta inhibitoria plaquetaria. En esta variabilidad de la respuesta al clopidogrel se han involucrado diferentes factores clínicos, genéticos y celulares. Es importante señalar que los hallazgos farmacodinámicos han demostrado tener repercusiones pronósticas, lo cual subraya la necesidad de mejores estrategias de tratamiento antiagregante plaquetario. El objetivo de este artículo es aportar una visión general del estado actual y las perspectivas futuras sobre el antagonismo del receptor P2Y12, con especial referencia a la variabilidad interindividual en la respuesta a clopidogrel y a las estrategias destinadas a mejorar la inhibición del receptor P2Y12, incluidos los fármacos antiagregantes plaquetarios más recientes (AU)

Platelet P2Y 12 receptor antagonism with clopidogrel has represented a major advancement in the pharmacological management of patients with atherothrombotic disease, in particular those with acute coronary syndromes and undergoing percutaneous coronary interventions. Despite the benefit associated with clopidogrel therapy in these high risk settings, laboratory and clinical experience have led to identify some of its caveats, among which its wide range of platelet inhibitory response is the most relevant. Genetic, cellular and clinical factors are implied in variability in response to clopidogrel. Importantly, pharmacodynamic findings have shown to have important prognostic implications, underscoring the need for more optimal antiplatelet treatment strategies. The aim of this manuscript is to provide an overview on the current status and future directions in P2Y12 receptor antagonism, with particular emphasis on interindividual variability in response to clopidogrel and strategies, including novel antiplatelet agents, to improve platelet P2Y12 inhibition (AU)

Efecto del cizallamiento y del difosfato de adenosina sobre la activación plaquetaria y la formación de microagregados en controles sanos. Valoración mediante citometría de flujo / Effect of shear rate and adenosine diphosphate on platelet activation and microaggregate formation. Evaluation by flow cytometry

Introducción. Diversos estudios demuestran que las velocidades de cizallamiento elevadas provocan activación plaquetaria. Sin embargo, no está descrito cómo se comportan las plaquetas activadas por cizallamiento ante estímulos posteriores. No está bien establecido si las plaquetas después de activarse por cizallamiento en el flujo sanguíneo in vivo responden más o menos a la subsiguiente acción de agonistas fisiológicos, como el ADP (adenosine diphosphate ‘difosfato de adenosina’). Ésta es la cuestión abordada en el presente estudio, en el que se remedan in vitro las condiciones del flujo sanguíneo en las arterias no estenóticas. Material y métodos. Se valora la activación plaquetaria mediante citometría de flujo. El cizallamiento se induce en un viscosímetro de cono y plato a una velocidad de 230s−1, que remeda el cizallamiento fisiológico del flujo sanguíneo en las arterias sanas. Como marcadores de activación se determinan el antígeno CD62, el complejo glucoproteínas IIb/IIIa en su forma activa y la formación de los microagregados plaquetarios (MAP). Material y métodos. Se valora el porcentaje de plaquetas activadas espontáneamente y el número de los MAP. Seguidamente, se valora el porcentaje de las plaquetas activadas y los MAP tras estimular con ADP. En paralelo, se sigue el mismo procedimiento, pero se somete previamente la sangre a cizallamiento durante 5min. En estas muestras cizalladas se valora el porcentaje de las plaquetas activadas y los MAP antes y después de estimular con ADP. Resultados. El cizallamiento, así como el ADP, aumentan el porcentaje de las plaquetas activadas en la sangre. Cuando las plaquetas cizalladas se someten ulteriormente al ADP, el porcentaje de las plaquetas que se activan resulta significativamente menor que cuando el ADP estimula directamente las plaquetas en la sangre sin cizallar. Conclusiones. Las plaquetas sometidas a cizallamiento resultan refractarias a activarse subsiguientemente por acción de los agonistas, mientras que las plaquetas no cizalladas responden adecuadamente a éste. Esta respuesta refractaria in vitro puede representar un mecanismo de defensa celular que podría evitar in vivo un mayor grado de activación y agregación cuando las plaquetas se enfrentan a un agonista fisiológico en zonas donde aumente el cizallamiento de la sangre circulante (AU)

Introduction. Several studies show that high shear rate cause platelet activation. But the behaviour of these activated platelets by shear and subsequent stimulus by, for example, ADP is not well established. This paper investigates an in vitro model of blood flow conditions in non-stenotic arteries. Material and methods. Platelet activation is studied by flow cytometry. The shear is induced in a cone-plate viscometer at 230s−1 that mimics the blood flow conditions in healthy arteries. CD62 and GpIIb/IIIa in their active form are selected as platelet activation markers, as well as for the formation of platelet microaggregates (MAP). Material and methods. The percentage of spontaneously activated platelets and the number of MAP are determined. The percentage of activated platelets and MAP after stimulating with ADP is then evaluated. In parallel, the same procedure is followed, but after previously subjecting blood samples to a shear for 5min. In these sheared samples the percentage of activated platelets and MAP also are measured before and after stimulating with ADP. Results. Shearing, as well as ADP, increases the percentage of activated platelets in whole blood. When the platelets are subsequently subjected to ADP, the percentage of activated platelets is significantly lower than when the ADP directly stimulates platelets without shearing. Conclusions. Platelets subjected to shearing become refractory when they are subsequently activated by action of a physiological agonist such as ADP. However the platelets that are not sheared respond appropriately to this agonist. This refractory response in vitro may represent a cellular defence mechanism to prevent a greater degree of in vivo activation-aggregation when platelets are faced with an agonist in areas where the shear rate increases in the blood flow (AU)

Respuesta variable a la inhibición biológica de las plaquetas por abciximab en pacientes sometidos a revascularización coronaria percutánea / Variable Response to the Biological Inhibition of Platelets by Abciximab in Patients Subjected to Percutaneous Coronary Angioplasty

Introducción y objetivo. La utilización de abciximab ha demostrado reducir el riesgo de complicaciones trombóticas en el contexto de la angioplastia coronaria transluminal percutánea (ACTP). Sin embargo, todavía quedan aspectos por resolver. Se han estudiado varios aspectos biológicos de la acción del abciximab sobre las plaquetas en la ACTP. Métodos. Se determinó el grado de inhibición plaquetaria con adenosín difosfato (ADP) a concentraciones de 5 y 20 µmol/l, el tiempo de obturación que mide la capacidad hemostática de las plaquetas (PFA-100) y los marcadores de activación plaquetaria en 15 pacientes sometidos a angioplastia coronaria basalmente, a los 15 min, al finalizar la intervención y a las 24 h de ser tratados con abciximab. Resultados. Un total de 13 pacientes tuvieron más de un 80 por ciento de inhibición de la agregación plaquetaria durante el procedimiento, pero sólo dos la mantenían a las 24 h (p de 300 s en 13 pacientes durante el procedimiento, normalizándose a las 24 h en seis (p < 0,05). Hubo buena correlación (p = 0,02) entre estos 2 parámetros durante la intervención, pero no se mantuvo a las 24 h. En 2 pacientes no se produjo ningún grado de inhibición ni de cambios en el tiempo de obturación a lo largo del estudio. La expresión de P-selectina aumentó significativamente durante la intervención (p < 0,05).Conclusiones. La variabilidad en la inhibición de la función plaquetaria y la existencia de activación circulante durante la intervención hace considerar la necesidad de realizar un control analítico precoz tras la administración de abciximab, con objeto de poder modificar su pauta para optimizar su acción o asociarlo a otro agente antitrombótico (AU)

Clopidogrel / Clopidogrel

Clopidogrel es un nuevo antiagregante plaquetario, análogo de la ticoplidina, que actúa mediante la unión selectiva al receptor adenosín—difosfato plaquetar acoplado a adenilato ciclasa bloqueando la cascada de la agregación. Administrado por vía oral se trasforma en el hígado, en su metabolito activo. Su eficacia se ha puesto de manifiesto en un gran estudio (CAPRIE), donde se compara con ácido acetilsalicílico evidenciando su utilidad en la reducción del riesgo combinado de accidente cerebro vascular isquémico, infarto de miocardio o muerte vascular, con un perfil de seguridad muy adecuado (AU)

Clopidogrel is a new platelet inhibitor drugitidopidine analogue, which acts by selective attaching to the ADP receptors mediating the inhibition of stimulated adenylcyclase activity by ADP. Administred by oral route, hepatic metabolization is necessary for the appearance of its antiaggregatory activity. lts efficacy has been demostrated in the double-blind efficacy and safety CAPRlE—study (Clopidogrel versus acetyl salicilate), appearing to be a promising compound for evaluation in atherosclerotic, cardiovascular, cerebrovascular and peripheral arterial diseases with an adequate safety profile (AU)