Avances en el diagnóstico y tratamiento de la enfermedad de jarabe de arce, experiencia en Galicia / Advances in the diagnosis and treatment of maple syrup urine disease: experience in Galicia (Spain)

Introducción La enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce (MSUD) es un raro trastorno de herencia autosómica recesiva en el que, debido a la deficiencia enzimática en el complejo deshidrogenasa de los α-cetoácidos de cadena ramificada, se produce acumulación de los aminoácidos leucina, isoleucina, valina y aloisoleucina y sus productos metabólicos en células y líquidos biológicos, lo que conduce a una disfunción cerebral grave. Pacientes y método Presentamos los tres casos de MSUD diagnosticados desde el año 2000 en Galicia, a partir de la puesta en marcha del Programa de Cribado Neonatal por espectrometría de masas en tándem (MS/MS) en muestra de sangre impregnada en papel. Se trata de dos formas clásicas y una intermedia de MSUD, una diagnosticada por el inicio clínico precoz y dos a través del cribado neonatal. Todos los casos fueron confirmados mediante estudio enzimático y genético. Se expone la situación clínica y bioquímica al diagnóstico y durante el seguimiento posterior. Los tres mantuvieron un adecuado control metabólico con concentraciones medias de leucina a lo largo del tiempo cercanos al rango normal (220, 177 y 252 μmol/l, respectivamente). Presentaron descompensaciones moderadas y sólo superaron de forma aislada, un día en dos de los pacientes, los 1.000 μmol/l de leucina. Los cocientes de desarrollo en los tres casos están en rango normal. Resultados A la vista de nuestros resultados, consideramos clave para mejorar el pronóstico de los pacientes con MSUD: la inclusión de esta enfermedad dentro de los programas de cribado neonatal con toma de muestra precoz, a los dos o tres días de vida; un tratamiento agresivo en la fase inicial y en las crisis por descompensación metabólica; un control evolutivo estricto con el fin de prevenir descompensaciones, y la monitorización de aminoácidos ramificados de forma cómoda para el paciente (sobre muestra de sangre en papel) manteniendo concentraciones de leucina inferiores a 300 μmol/l

Introduction Maple syrup urine disease (MSUD) is a rare autosomal recessive disorder caused by an inherited deficiency of branched chain α-ketoacid dehydrogenase activity. Accumulation of the amino acids leucine, isoleucine, valine and alloisoleucine and their metabolic products in cells and biological fluids results in severe brain dysfunction. Patients and methods We present three cases of MSUD diagnosed in Galicia since 2000, the year in which the Extended Newborn Screening Program by tandem mass spectrometry was started in this region. One of the patients was diagnosed on the basis of early clinical presentation and the others by neonatal screening. Enzymatic and molecular studies confirmed two classic cases of MSUD and an intermediate variant. We describe the clinical and biochemical details at confirmation of diagnosis and the long-term outcome of the three patients. Throughout follow-up, all the patients maintained adequate leucine levels, which were near the normal range (mean levels: 220, 177 and 252 μmol/L, respectively). Several moderate metabolic decompensations were observed but leucine levels only occasionally exceeded 1000 μmol/L (one day in two patients). IQ tests were performed in all patients and scores were within the normal range. In view of our results, we believe the following measures are essential to improve the prognosis of MSUD: inclusion of this disease in Expanded Neonatal Screening Programs with early samples (at 2-3 days of life); aggressive treatment in the initial phase and during acute decompensations; strict metabolic control to prevent crises, monitoring of branched-chain amino acids (dried blood spot sample), and maintenance of long term plasma leucine levels below 300 μmol/L

The proteasome: a novel target for anticancer therapy

The proteasome is an ubiquituous enzyme complexthat plays a critical role in the degradation of manyproteins involved in cell cycle regulation, apoptosisand angiogenesis. Since these pathways are fundamentalfor cell survival and proliferation, particularlyin cancer cells, the inhibition of proteasome is anattractive potential anticancer therapy. Bortezomib(Velcade, formerly PS-341) is an extremely potentand selective proteasome inhibitor that shows strongactivity in in vitro and in vivo laboratory studiesagainst many solid and hematologic tumor types.Moreover, bortezomib, mainly by inhibition of theNF-êB pathway, has a chemosensitizing effect whenadministered together with other antitumoral drugs.Clinical phase I trials, showed good tolerance ofbortezomib at doses that achieved a desired degreeof proteasome inhibition. Phase II studies showedhigh response rates in refractory multiple myelomapatients, which led to the accelerated approval ofbortezomib by the Food and Drug Administration(FDA) and the European Medicines Agency (EMEA)for this indication. A phase III trial comparing bortezomibto dexamethasone in refractory/relapsed multiplemyeloma patients had to be halted due to a survivaladvantage in the bortezomib arm. Additionalstudies are focusing in the potential benefit of bortezomibin newly diagnosed multiple myeloma patients.In other solid and hematological malignancies,phase II studies with bortezomib alone or incombination are ongoing with encouraging results,particularly in lung cancer and lymphoma

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Etiopatogenia de la esteatohepatitis no alcohólica / Etiopathogenesis of non-alcoholic steatohepatitis

La teoría del «doble impacto» es la más aceptada para explicar la patogenia de la esteatohepatitis no alcohólica y la resistencia a la insulina es un factor clave. En el «primer impacto» el mayor aflujo de ácidos grasos al hepatocito, combinado con una eliminación disminuida de triglicéridos y una menor oxidación de ácidos grasos, condiciona la esteatosis. Ésta no es siempre quiescente, pues los ácidos grasos acumulados son susceptibles de un «segundo impacto», en el que intervendrían: a) el estrés oxidativo, con aumento de producción de radicales libres de oxígeno que activan factores de transcripción como el factor nuclear kappa-beta, lo cual facilita la formación de citocinas (factor de necrosis tumoral alfa, factor de crecimiento tumoral beta 1, interleucina 8 y ligandos Fas; b) peroxidación lipídica con formación de malondialdehído y 4-hidroxinonenal, que promueven el aflujo de células inflamatorias al hígado, deplecionan antioxidantes tipo glutatión, inducen la formación de cuerpos de Mallory e incrementan la síntesis colágena al activar las células estrelladas, y c) la leptina, las endotoxinas y la sobrecarga de hierro, que inducen conjuntamente las lesiones de la esteatohepatitis

The «double impact» theory is the most widely accepted explanation for the pathogenesis of non-alcoholic steatohepatitis, while insulin resistance is a key factor. In the «first impact» the increased afflux of fatty acids to hepatocytes combined with decreased triglyceride elimination and lower fatty acid oxygenation leads to steatosis. The steatosis is not always quiescent, since the accumulated fatty acids are susceptible to a «second impact» in which the following factors intervene: a) oxidative stress with an increase in the production of oxygen free radicals which activate transcription factors such as NF-κß, facilitating the formation of cytokines (tumor necrosis factor-alpha, tumor growth factor beta 1, interleukin-8 and Fas ligands; b) lipid peroxidation with the formation of malondialdehyde and 4-hydroxynonenal, promoting the afflux of inflammatory cells to the liver, depleting antioxidants such as glutathione, inducing the formation of Mallory bodies and increasing collagen synthesis on activating stellate cells, and c) leptin, endotoxins and iron overload, which together induce the lesions of steatohepatitis

Microbial transformation of elements: the case of arsenic and selenium / Transformación microbiana de los elementos: el caso del arsénico y del selenio

Microbial activity is responsible for the transformation of at least one third of the elements in the periodic table. These transformations are the result of assimilatory, dissimilatory, or detoxification processes and form the cornerstones of many biogeochemical cycles. Arsenic and selenium are two elements whose roles in microbial ecology have only recently been recognized. Known as «essential toxins», they are required in trace amounts for growth and metabolism but are toxic at elevated concentrations. Arsenic is used as an osmolite in some marine organisms while selenium is required as selenocysteine (i.e. the twenty-first amino acid) or as a ligand to metal in some enzymes (e.g. FeNiSe hydrogenase). Arsenic resistance involves a small-molecular-weight arsenate reductase (ArsC). The use of arsenic and selenium oxyanions for energy is widespread in prokaryotes with representative organisms from the Crenarchaeota, thermophilic bacteria, low and high G+C gram-positive bacteria, and Proteobacteria. Recent studies have shown that both elements are actively cycled and play a significant role in carbon mineralization in certain environments. The occurrence of multiple mechanisms involving different enzymes for arsenic and selenium transformation indicates several different evolutionary pathways (e.g. convergence and lateral gene transfer) and underscores the environmental significance and selective impact in microbial evolution of these two elements (AU)

La actividad microbiana es responsable de la transformación de al menos un tercio de los elementos de la tabla periódica. Estas transformaciones son resultado de procesos de asimilación, desasimilación o destoxificación, y son la piedra angular de de muchos ciclos biogeoquímicos. El arsénico y el selenio son dos elementos cuyo papel en la ecología microbiana ha sido reconocido sólo recientemente. Conocidos como «toxinas esenciales», son necesarios en concentraciones mínimas para el crecimiento y el metabolismo, pero son tóxicos a concentraciones elevadas. Algunos animales marinos utilizan el arsénico como osmólito, mientras que el selenio es necesario para formar la selenocisteína (el aminoácido 21) o como ligando de los metales en algunas enzimas (ej. FeNiSe hidrogenasa). En la resistencia al arsénico interviene una arsenato reductasa de bajo peso molecular (ArsC). El uso de oxianiones de arsénico y de selenio para la obtención de energía está muy difundido en los organismos procariotas, con representantes en el grupo Crenarchaeota, en las bacterias termófilas, las bacterias grampositivas de bajo y alto porcentaje de G+C, y entre las proteobacterias. Estudios recientes muestran que los dos elementos siguen un ciclo activo y desempeñan un papel importante en la mineralización del carbono en ciertos ambientes. La presencia de muchos mecanismos en los que intervienen diversas enzimas para la transformación del selenio y del arsénico indica que ha habido distintas rutas evolutivas (por ejemplo, convergencia, y transferencia horizontal de genes) y marca el significado ambiental de estos dos elementos y su impacto selectivo en la evolución microbiana. (AU)