Open-label phase II clinical trial of ketoconazole as CYP17 inhibitor in metastatic or advanced non-resectable granulosa cell ovarian tumors: the GREKO (GRanulosa Et KetOconazole) trial, GETHI 2011-03

Background Granulosa cell ovarian tumor (GCT) is characterized by a pathognomonic mutation in the FOXL2 gene (402 C > G) that leads to an overactivation of steroidogenesis. CYP17 is a key enzyme in such process and can be inhibited by ketoconazole. Methods We designed a phase II clinical trial to assess the efficacy of ketoconazole in advanced GCT and conducted several in vitro studies to support the clinical findings. Results From October 1st 2012 to January 31st 2014, six evaluable patients were recruited in ten hospitals of the Spanish Group for Transversal Oncology and Research in Orphan and Infrequent Tumors” (GETTHI). FOXL2 (402C > G) mutation was confirmed in three; two cases were wild type and it could not be assessed in one. No objective response by RECIST was observed, but five cases achieved stable disease longer than 12 months. Median progression-free survival was 14.06 months (CI 95% 5.43–22.69) for the whole study population (3.38 and 13.47 months for wild-type cases and 14.06, 20.67 and 26.51 for those with confirmed FOXL2 mutation). Median overall survival was 22·99 months (CI 95% 8.99–36.99). In vitro assays confirmed the activity of ketoconazole in this tumor and suggested potential synergisms with other hormone therapies. Conclusion Ketoconazole has shown activity in advanced GCT in clinical and in vitro studies. Based on these data, an orphan designation was granted by the European Medicines Agency for ketoconazole in GCT (EU/3/17/1857) (AU)

Experiencia inicial con acetato de abiraterona en pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración / Initial experience with abiraterone acetate in patients with castration-resistant prostate cancer

Objetivo: Describir los resultados obtenidos de la experiencia en el tratamiento con acetato de abiraterona (AA) en 25 hombres con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (CPMRC). Realizamos el análisis comparativo de la eficacia y seguridad de este fármaco en relación con la literatura existente. Material y método: Estudio biinstitucional prospectivo de una cohorte de 25 pacientes consecutivos que reciben tratamiento con AA por CPMRC, con un seguimiento medio 7,9 (3-15) meses. Análisis de la seguridad y eficacia del tratamiento en relación con las características basales de los pacientes (edad, tratamientos previos, PSA basal, performance status, dolor, metástasis). Resultados: La supervivencia global es del 80% a los 13,6 meses de seguimiento (IC 95%: 11,8-15,4). La supervivencia libre de progresión clínico-radiológica de la serie es de 9,5 ± 1 meses (IC 95%: 7,7-11,3) y el de respuesta bioquímica de 6,8 ± 1 meses (IC 95%: 5-8,7). Solo el tratamiento previo con quimioterapia empeora significativamente el tiempo de respuesta a AA (supervivencia libre de progresión radiológica 6,4 meses [IC 95%: 4,2-8,6] y bioquímica de 4,3 meses [IC 95%: 2,6-6]). La incidencia de efectos adversos fue del 36%, todos grado 1-2/4, y en ningún caso requiere suspender o disminuir la dosis de AA. Conclusiones: El tratamiento con AA ha sido eficaz en nuestra serie, con una tolerabilidad considerablemente mayor a lo publicado en otros estudios

Objective: To describe the results obtained in 25 men with metastatic castration-resistant prostate cancer (MCRPC) treated with abiraterone (AA). A comparative analysis of abiraterone effectiveness and safety between our results and data published in the literature was conducted. Materials and method: Bi-institutional prospective analysis of 25 consecutive patients with MCRPC undergoing treatment with abiraterone, with a mean follow-up 7.9 (3-15) months was carried out. Treatment effectiveness and safety analyses regarding baseline characteristics of patients (age, prior treatments, basal PSA, performance status, pain, and metastasis) were conducted. Results: At 13.6 months of follow-up, the overall survival is 80% (CI 95%: 11.8-15.4). Clinical and radiological-free progression survival is 9.5 ± 1 months (CI 95%: 7.7-11.3) and biochemical response is 6.8 ± 1 months (CI 95%: 5-8.7). Only the treatment with chemotherapy impaired significantly the response time to AA [6.4 months for radiological-free progression survival (CI 95%: 4.2-8.6) and 4.3 months for biochemical-free progression survival (CI 95%: 2.6-6)]. The incidence of adverse drug events was 36%; all of them were of grade 1-2/4 and, in no case, suspension or reduction of the dose of AA was needed. Conclusions: The treatment with AA has been effective in our series, with a tolerability considerably higher than what other studies published

Cáncer de próstata resistente a castración: ¿hacia dónde vamos? / Castration-Resistant Prostate Cancer: Where are We Going?

Contexto: El tratamiento hormonal permite un control eficaz de los síntomas relacionados con el cáncer de próstata metastásico; sin embargo, la práctica totalidad de estos pacientes sufrirán progresión de su enfermedad cuando esta se hace resistente a la supresión androgénica. La aparición de nuevos fármacos permite abrir nuevas expectativas en el tratamiento de esta enfermedad. Objetivo: Elaborar un documento de revisión sobre la situación actual del cáncer de próstata resistente a castración y compartir las grandes expectativas que se muestran con los nuevos tratamientos. Adquisición de la evidencia: Reuniones multidisciplinares con la participación de urólogos y oncólogos, donde se pusieron en común el análisis bibliográfico de artículos originales y se definió el contenido del artículo. Síntesis de la evidencia: Tras el fracaso de la hormonoterapia, la quimioterapia con docetaxel supuso un punto de inflexión en el cáncer de próstata resistente a castración, consiguiendo por primera vez beneficio en la supervivencia sobre mitoxantrone y prednisona. La combinación de docetaxel y prednisona es el tratamiento de elección en primera línea. Cuando progresa no hay alternativa clara, aunque nuevos agentes están generando expectativas en el tratamiento de esta enfermedad. Conclusiones: El horizonte terapéutico del cáncer de próstata resistente a la castración se abre de forma espectacular con la llegada de nuevos fármacos. Por el momento, cabazitaxel y en el futuro próximo abiraterona se han mostrado como fármacos eficaces en el tratamiento de segunda línea tras la progresión a docetaxel, añadiendo más de 2-4 meses de supervivencia y reduciendo un 30-35% el riesgo de muerte (AU)

Context: Hormonal therapy allows effective control of cancer-related symptoms in advanced stages. However, the disease will progress in almost all these metastatic prostate cancer patient until becoming resistant to androgen suppression. The emergence of new drugs will most probably have open up new expectations regarding the treatment of this cancer. Objective: The aim of the present review has been to provide an overview of the current status of castration-resistant prostate cancer and to share the high expectations created with the new treatments. Evidence Acquisition: Evidence was obtained from multidisciplinary meetings with the participation of urologists and oncologists, where they pooled the analysis of original articles in the literature and defined the content of the article. Evidence Synthesis: Chemotherapy with docetaxel was a turning point in castration-resistant prostate cancer after the failure of hormonal therapy failure. For the first time, it achieved increased survival time in comparison with mitoxantrone and prednisone. Combination therapy with docetaxel and prednisone is the first-line choice treatment. Once the cancer has progressed, there is no clear alternative, although some novel agents have created expectations for the treatment of this type of cancer. Conclusions: The range of therapeutic options for castration-resistant prostate cancer has increased dramatically with the arrival of new drugs. At present, cabazitaxel, and in the near future, abiraterone, have been found to be effective drugs in second-line treatment after progression to docetaxel, increasing survival by 2-4 months and reducing risk of death by 30-35% (AU)

Protocolo de actuación ante la demanda del antidepresivo fitoterápico hipérico (Hypericum perforatum L) / Protocol for dispensing before the demand of the antidepressant St. John’s wort (Hypericum perforatum)

La depresión constituye una amplia gama de problemas de salud mental caracterizados por la ausencia de un afecto positivo (una pérdida de interés y placer en cosas ordinarias y experiencias). Su alta prevalencia hace que se convierta en un grave problema de salud. Para su tratamiento, además del amplio arsenal de medicamentos alopáticos, también contamos con la fitoterapia y, entre sus posibilidades, se encuentra el hipérico (Hypericum perforatum L.). El hipérico posee nivel A de evidencia científica en el tratamiento de la depresión, por lo que su indicación está justificada. El diagrama de flujo construido tiene en consideración los problemas que conlleva la utilización de esta planta medicinal. Al ser un potente inductor del citocromo P450 hace difícil su utilización conjunta con otros fármacos. El manejo de esta droga por parte de los profesionales es complejo, principalmente por las múltiples interacciones y contraindicaciones. El protocolo propuesto puede ser de gran ayuda para la correcta utilización de Hypericum perforatum L (AU)

Depression covers a wide range of mental health problems characterized by the absence of positive feelings and a loss of interest or pleasure in everyday things and experiences. Depression is so widespread that it has become a serious health problem. It can be treated with a broad array of prescribed medicines, as well as herbal medicine -and among the latter treatments we find the extract of St. John’s wort (Hypericum perforatum). St John’s wort is accepted as a treatment for depression with level- A scientific evidence and so its prescription is justified. The proposed flow diagram takes into consideration the problems associated with the use of this drug. Because it is a potent inducer of cytochrome P450, St John’s wort is difficult to use together with other medications. The professional management of its use is complicated, mainly because of the multiple interactions and contraindications. The proposed protocol may be helpful for the correct dispensation of St. John’s wort (AU)

Déficit de 21-hidroxilasa: aspectos actuales / 21-hydroxylase deficiency: current aspects

La hiperplasia suprarrenal congénita (HSC) es una de las alteraciones autosómicas recesivas más frecuentes. Caracterizada por un defecto enzimático en la síntesis de cortisol, la causa es, en el 95% de los casos, la deficiencia de la enzima 21-hidroxilasa (21-OH). La 17-OH progesterona, precursor del cortisol, presenta valores elevados, marcadores del diagnóstico. Esta enfermedad presenta diferentes formas clínicas; las clásicas o graves comienzan desde el período neonatal, con síntomas debidos al exceso de andrógenos suprarrenales como virilización y ambigüedad de los genitales externos de las niñas afectadas. En más del 70% de los casos se asocia pérdida salina (deficiencia de aldosterona), potencialmente letal en varones que no se diagnostican precozmente. Resumimos las diferentes formas de presentación de la deficiencia de 21-OH, y describimos el diagnóstico y el tratamiento con gluco y mineralcorticoides, con especial énfasis en la importancia de utilizar dosis de estrés de hidrocortisona, cuando es necesario. Los avances quirúrgicos actuales ofrecen una corrección funcional de las pacientes afectadas. Los programas de detección precoz evitan la asignación incorrecta de sexo en la recién nacida y pueden salvar la vida de los varones con formas graves y pérdida salina. Comentamos el diagnóstico genético-molecular del CYP21A2 (cromosoma 6p 21.3) y las características en la población española. Revisamos las directrices futuras para el estudio y el tratamiento de esta enfermedad, incluyendo diversos tratamientos como la flutamida, la hormona de crecimiento, los antagonistas de las gonadotropinas o la relación con el síndrome de ovario poliquístico. El diagnóstico y el tratamiento prenatales del feto femenino afectado son posibles, y los resultados son alentadores. Comentamos, también, el abordaje hacia la transición y la edad adulta, y la relevancia del control de la mujer con HAC durante la gestación

Congenital adrenal hyperplasia (CAH) is one of the most frequent autosomal recessive disorders. It is characterized by a deficiency of an enzyme involved in cortisol synthesis and in 95% of patients the cause is 21-hydroxylase deficiency. A diagnostic marker is elevated levels of 17-hydroxyprogesterone, a precursor of cortisol. CAH has several clinical forms, and classical or severe forms manifest in the neonatal period with symptoms due to excess adrenal androgen production such as virilization and ambiguity of the external genitalia in affected girls. In more than 70% of patients, there is associated salt wasting (aldosterone deficiency), which can be fatal in males without an early diagnosis. We summarize the various forms of presentation of 21-hydroxylase deficiency and describe diagnosis and treatment with gluco- and mineralocorticoids, with special emphasis on the importance of using stress doses of hydrocortisone when necessary. Current surgical advances provide functional correction in affected patients. Screening programs avoid incorrect sex assignment in the newborn and can save the lives of males with severe forms and salt wasting. We discuss the genetic-molecular diagnosis of CYP21A2 (chromosome 6p 21.3) and its characteristics in the Spanish population. We review future recommendations for the study and management of this disease, including several treatments such as flutamide, growth hormone, and gonadotrophin antagonists, as well as the association with polycystic ovary syndrome. Prenatal diagnosis and treatment in affected female fetuses are feasible and the results are encouraging. We also discuss the management of the transition to adulthood and the importance of follow-up of women with CAH during pregnancy