Farmacogenómica: la medicina personalizada / Pharmacogenomic: the personalized medicine

El principal objetivo de la farmacogenómica (PGx) es definir un tratamiento farmacológico individualizado basado en el perfil genético de cada paciente, convirtiendo el paradigma clásico de tratamiento clínico centrado en la enfermedad en un nuevo enfoque, la medicina personalizada. Los polimorfismos genéticos pueden modificar la expresión y la función de las enzimas y las proteínas involucradas en la farmacocinética y la farmacodinámica de los fármacos. Así, la presencia de variantes alélicas permite predecir la respuesta farmacológica para garantizar la eficacia y la seguridad del tratamiento. Para la aplicación clínica de la PGx mediante la identificación de dichas variantes existen actualmente 2 planteamientos diferentes: el análisis de genes candidatos y los estudios de asociación genómica. La implementación clínica de la PGx mejora la eficacia, la seguridad y la relación costo-efectividad de los tratamientos; sin embargo, se ha ralentizado debido a una serie de barreras que se revisarán en este trabajo, así como sus posibles soluciones

The main objective of pharmacogenomics (PGx) is defining an individualized pharmacological treatment based on the genetic profile of each patient. Thus, the classical paradigm of clinical treatment focused on the disease is becoming a new approach, Personalized Medicine. The expression and function of enzymes and proteins involved in the drug pharmacokinetics and pharmacodynamics can be modified by genetic polymorphisms. Thereby, the presence of allelic variants allows predicting the pharmacological response guaranteeing the treatment efficacy and safety. Nowadays, two different approaches have been described for the clinical application of PGx by these variants identification: candidate gene analysis and genome wide association studies. Despite improving the effectiveness, safety and cost-effectiveness of treatments, the PGx clinical implementation has slowed down due to a series of barriers that will be reviewed in this work, as well as their possible solutions

Effects of binge ethanol on lipid homeostasis and oxidative stress in a rat model of nonalcoholic fatty liver disease

No disponible

Excess fat accumulation renders the liver more vulnerable to ethanol, but it is still unclear how alcohol enhances lipid dysmetabolism and oxidative stress in a pre-existing steatosis condition. The effects produced by binge ethanol consumption in the liver of male Wistar rats fed a standard (Ctrl) or a high-fat diet HFD were compared. The liver status was checked through tissue histology and standard serum parameters. Alteration of hepatic lipid homeostasis and consequent oxidative unbalance were assessed by quantifying the mRNA expression of the lipid-regulated peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs), of the cytochromes CYP2E1 and CYP4A1, and of some antioxidant molecules such as the metallothionein isoforms MT1 and MT2 and the enzymes catalase and superoxide dismutase. The number of adipose differentiation-related protein (ADRP)-positive lipid droplets (LDs) was evaluated by immunohistochemical staining. As a response to the double insult of diet and ethanol the rat liver showed: (1) a larger increase in fat accumulation within ADRP-positive LDs; (2) stimulation of lipid oxidation in the attempt to limit excess fat accumulation; (3) induction of antioxidant proteins (MT2, in particular) to protect the liver from the ethanol-induced overproduction of oxygen radicals. The data indicate an increased susceptibility of fatty liver to ethanol and suggest that the synergistic effect of diet and ethanol on lipid dysmetabolism might be mediated, at least in part, by PPARs and cytochromes CYP4A1 and CYP2E1 (AU)

Utilización de marcadores genéticos de la CYP2E1 en la valoración de riesgos de exposición laboral a estireno mediante control biológico / Use of genetic markers for CYPE1 in the assessment of risks through occupational exposure to styrene using biologic controls

Hemos estudiado la utilidad del genotipado y fenotipado de la enzima CYP2E1 para la evaluación del riesgo de exposición laboral a estireno, correlacionando los datos obtenidos con los indicadores biológicos habituales en programas de Salud Laboral (ácidos mandélico y fenilglioxílico, principales metabolitos urinarios del estireno). Se examinaron 49 trabajadores con exposición conocida a estireno y un grupo control, determinándose mARN de CYP2E1 en sangre y polimorfismos de la enzima en muestras de mucosa oral. Nuestros resultados muestran que el efecto combinado del fenotipo de CYP2E1 y del genotipo de los alelos CYP2E1*5B y CYP2E1*6 puede explicar en parte la variabilidad en la excreción urinaria de metabolitos del estireno. La técnica de obtención de material biológico a partir de la mucosa oral puede ser de interés en el ámbito laboral (AU)

We have studied the usefulness of geno and phenotyping of the enzyme CYP2E1 for the assessment of risk through occupational exposure to styrene and correlated the results achieved with the habitual biologic markers in Occupational Health programmes (mandelic and phenylglyoxylic acids, the main urinary metabolites of styrene). The study group comprised 49 workers with known exposure to styrene and a control group; CYP2E1 mRNA in blood and enzyme polymorphisms in samples of the oral mucosa were assessed. Our results show that the combined affects of CYP2E1 phenotype and of the CYP2E1*5B and CYP2E1*6 allele genotype may in part explain the variability in the urinary excretion of styrene metabolites. The sampling technique for biologic material from the oral mucosa may be useful in the occupational environment (AU)

Células estrelladas hepáticas y hepatopatía alcohólica / Hepatic stellate cells and alcoholic liver disease

La fibrosis hepática es un importante problema de salud entodo el mundo para el que no hay tratamiento efectivo. Se hanrealizado muchas investigaciones para comprender los mecanismosmoleculares que son responsables del desarrollo de la fibrosishepática. Las células estrelladas activadas son el principaltipo celular responsable de la producción de colágeno I, la proteínaclave implicada en el desarrollo de la fibrosis hepática. Sedesarrolla en excesivos depósitos de colágeno I junto con un deteriorodel remodelado de la matriz extracelular. Tras un estímulofibrogénico, las células estrelladas se transforman en célulasactivadas productoras de colágeno de tipo I. Son numerosos loscambios de expresión génica que se asocian a la activación delas células estrelladas, incluida la inducción de varias cascadas deseñalización celular, lo que ayuda a conservar el fenotipo activadoy a controlar el estado fibrogénico y proliferativo de la célula.La activación de las células estrelladas está mediada por factoresque liberan los hepatocitos y las células de Kupffer al producirespecies de oxígeno reactivas, óxido nítrico, citoquinas, factoresde crecimiento y metabolitos de la ciclooxigenasa y la lipooxigenasa,que inducen efectos paracrinos esenciales en el medio hepático.Inhibir la activación y proliferación de las células estrelladas,y la producción de matriz extracelular (es decir, de colágenode tipo I) es un paso crucial para poder prevenir en la fibrogénesishepática

Liver fibrosis represents a significant health problem worldwidefor which no effective therapy exists. A great deal of research hasbeen carried out to understand the molecular mechanisms responsiblefor the development of liver fibrosis. Activated stellate cellsare the primary cell type responsible for the production of collagenI, the key protein involved in the development of liver fibrosis.Excessive deposition of collagen I occurs along with impaired extracellularmatrix remodeling. Following a fibrogenic stimulus stellatecells transform into an activated collagen type I-producingcell. Numerous changes in gene expression are associated withstellate cell activation, including the induction of several intracellularsignaling cascades, which help maintain the activated phenotypeand control the fibrogenic and proliferative state of the cell.Activation of stellate cells is mediated by factors released from hepatocytesand Kupffer cells as they produce reactive oxygenspecies, nitric oxide, cytokines, growth factors, and cyclooxygenaseand lipoxygenase metabolites, which provide pivotalparacrine effects in the liver milieu. Inhibition of stellate cell activation,proliferation, and the increased production of extracellularmatrix (i.e. collagen type I) are therefore crucial steps for interventionin hepatic fibrogenesis

Susceptibilidad genética al desarrollo de hepatitis alcohólica aguda: papel de las mutaciones genéticas en alcohol deshidrogenasa, aldehído deshidrogenasa y citocromo P450 2E1 / Genetic susceptibility to the develpment of acute alcoholic hepatitis: role of genetic mutations in dehydrogenae alcohol, aldehyde dehydrogenase and cytochrome P450 2E1

Objetivo. Analizar las frecuencias de mutaciones genéticas en alcohol deshidrogenasa (ADH), aldehído deshidrogenasa (ALDH) y citocromo P450 2E1 (CYP2E1) y establecer su posible asociación con el desarrollo de hepatitis alcohólica aguda (HAA). Metodología. Estudio de casos-control en un total de 85 pacientes españoles. Distinguimos tres grupos (un grupo de casos y dos grupos control) en función de lesión histológica hepática y consumo de alcohol: controles (grupo 1: abstemios; grupos 2: bebedores sin HAA; casos: grupo 3: bebedores con HAA). El diagnóstico de caso se estableció en base a la presencia de infiltrado de leucocitos polimorfonucleares en el estudio histológico. Analizamos mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR) y electroforesis capilar la presencia de las mutaciones genéticas R47H y R369C (ADH2), E487K (ALDH2) y la mutación Rsa I de CYP2E1 (alelo c2). Resultados. El alelo c2 de CYP2E1 se halló en el 10%, 16% y 50% de los pacientes de los grupos 1, 2 y 3, respectivamente. La presencia de la mutación Rsa I mostró influencia sobre el desarrollo de HAA (odds ratio [OR]: 3,63; intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,88-15,02). Conclusiones. Los datos sugieren una posible asociación entre la presencia de la mutación Rsa I de CYP2E1 y el desarrollo de HAA en pacientes con consumo crónico de alcohol

Objective. Analyze the frequencies of genetic mutation in alcohol dehydrogenase (ADH), aldehyde dehydrogenase (ALDH) and cytochrome P450 2E1 (CYP2E1) and establish their possible association with the development of acute alcoholic hepatitis (AAH). Methodology. Case-control study in a total of 85 Spanish patients. We distinguis three groups (one case group and two control groups) based on hepatic histological lesion and alcohol consumption: controls (group 1: teetolaers; group 2: drinkers without AAH; cases: group 3: drinkers with AAH). Case diagnosis was established based on the presence of polymorphonuclear leukocyte infiltrate in histological study. We analyzed the presence of the genetic mutations R47H and R369C (ADH2), E487K (ALDH2) and mutation Rsa I of CYP2E1 (allele c2) by polymerase chain reaction (PCR) and capillary electrophoresis. Results. The allele c2 of CYP2E1 was found in 10%, 16% and 50% of the groups 1, 2 and 3 patients, respectively. Presence of the mutation Rsa I showed influence on the development of AAH (odds ratio [OR]: 3,63; confidence interval (95% [CI]: 0,88-15,02). Conclusions. The data suggest a posibble association between the presence of the Rsa I of CYP2E1 and the development of AAH in patients with chronic alcohol consumption

Alteraciones genéticas relacionadas con el alcoholismo / Alcoholism-related genetic alteration

Objetivo. Diversos estudios sobre genética humana han puesto de manifiesto el carácter heredable de la predisposición al abuso del alcohol o al desarrollo de alcoholismo. Al mismo tiempo, desde la investigación en genética molecular, se ha llamado la atención sobre la importancia, en el estudio del alcoholismo, de los sistemas enzimáticos que metabolizan el etanol y el acetaldehído; estos sistemas son fundamentalmente la alcohol deshidrogenasa (ADH) y la aldehído deshidrogenasa (ALDH), aunque también destaca el papel del citocromo P-450 2E1 y la catalasa. Desarrollo. La existencia de un polimorfismo funcional en algunos de los genes que codifican estos enzimas podría generar una alteración en el intervalo de síntesis del acetaldehído o disminuir su oxidación posterior. Una selección de este polimorfismo genético podría actuar en algunas poblaciones humanas, como, por ejemplo, la población oriental, como un factor de protección frente al abuso del alcohol y los daños y lesiones relacionados con esta droga. Conclusión. Aquellos sujetos con una sensibilidad al alcohol controlada genéticamente por la anormalidad contenida en su alelo para la ALDH2*2, presentarían algún tipo de protección frente al consumo excesivo de alcohol. Por otra parte, los sujetos con el genotipo heterocigótico ALDH2*2 (ALDH2*1/2*2) presentarían un riesgo mayor para el desarrollo de lesiones y daños en los órganos relacionados con el abuso del alcohol, frente a aquellos sujetos que presentan un genotipo homocigótico ALDH2*1/2*1 (AU)

Aims. A number of studies about human genetics have shown how inheritance is involved in a predisposition towards alcohol abuse or towards developing alcoholism. Similarly, molecular genetics researchers have drawn attention to the importance of the enzymatic systems that metabolize ethanol and acetaldehyde in the study of alcoholism. These systems are essentially alcohol dehydrogenase (ADH) and aldehyde dehydrogenase (ALDH), although the roles played by cytochrome P450 2E1 and catalase are notable. Development. The existence of a functional polymorphism in some of the genes that codify for these enzymes could generate an alteration in the acetaldehyde synthesis interval or lower the extent to which it is later oxidized. A selection of this genetic polymorphism might act in certain human populations, such as the oriental population, as a factor that protects against alcohol abuse and the damage and injuries associated with this drug. Conclusion. Subjects with a sensitivity to alcohol that is genetically controlled by the abnormality contained in their allele for ALDH2*2 would present some kind of protection against excessive consumption of alcohol. Moreover, subjects with a heterozygotic genotype of ALDH2*2 (ALDH2*1/2*2) would present a greater risk of developing injuries and damage in the organs related to alcohol abuse as compared to subjects who present a homozygotic genotype of ALDH2*1/2*1 (AU)

Alcohol y metabolismo humano / Alcohol and human metabolismo

Uno de los propósitos del presente trabajo es llevar a cabo una revisión actualizada y resumida de los aspectos más relevantes de los procesos de absorción, distribución, biotransformación (metabolismo) y excreción del alcohol. Aunque con variaciones individuales importantes, el alcohol se absorbe mayoritariamente a nivel intestinal, se distribuye por el organismo de forma análoga a la del agua corporal, y se metaboliza en su mayor parte. Dado que la biotransformación fundamental del etanol se produce mediante un metabolismo enzimático oxidativo, hemos reservado un apartado para analizar, en la medida de lo posible, los sistemas enzimáticos responsables de dicha oxidación. Asimismo, con este capítulo hemos querido ofrecer un resumen de los datos disponibles sobre la implicación del acetaldehido, primer metabolito oxidativo del etanol, en los efectos del alcohol. Dicha implicación no se reduce, como tradicionalmente se ha creído, a los efectos tóxicos derivados del consumo de alcohol. Por el contrario, existe un corpus de conocimientos experimentales cada vez más sólido que relaciona al acetaldehido con los efectos euforizantes del alcohol y, en consecuencia, con la capacidad de esta droga de establecer un patrón de consumo repetido. Finalmente, se revisan las interacciones que pueden ocurrir entre el metabolismo del alcohol y la biotransformación de otras sustancias. Dichas interacciones pueden tener lugar siempre que sustancias endógenas o exógenas compartan con el etanol los mismos sistemas enzimáticos. En este sentido, merece especial atención la inducción del P-450 2E1 y otros citocromos P-450 en las células hepáticas provocada por el consumo crónico de alcohol (AU)

One of the objectives of this present work is to carry out an up-to-date and summarised review of the most relevant aspects of alcohol absorption, distribution, metabolism and excretion processes. Although there are significant individual variations, alcohol is, in the main, absorbed at an intestinal level distributed by the organism in an analogous way to that of body water and most of it is metabolised. Given that the basic biotransformation of ethanol is produced by means of an oxidative enzymatic metabolism, we have set aside a section to analyse - insofar as possible- the enzymatic systems responsible for such oxidisation. In addition, in this chapter, we would like to provide a summary of the data available on the involvement of acetaldehyde, primary metabolic oxidative, in the effects of alcohol. Said involvement is not limited, as was hitherto believed, to the toxic effects derived from alcohol consumption. On the contrary, there is an increasingly solid body of experimental knowledge that associates acetaldehyde with the euphoric effects of alcohol and, consequently, with the ability of this drug to establish a pattern of repeated consumption. Finally, there is a review of the interactions that can occur between the metabolism of alcohol and the biotransformation of other substances. These interactions may always lead to endogenous or exogenous substances sharing the same enzymatic systems with ethanol. In this sense, the induction of the P-450 2E1 and other P-450 cytochromes in hepatic cells, provoked by the chronic consumption of alcohol, merits particular attention (AU)