Enfermedad de Gaucher: una enfermedad multisistémica / Gaucher Disease: a multisystemic disorder

La enfermedad de Gaucher es un trastorno autosómico recesivo raro debido a la ausencia de la enzima glucocerebrosidasa, produciéndose acumulación de glucocerebrósidos en el sistema retículo endotelial. Se manifiesta por hepatoesplenomegalia, alteraciones hemáticas, neurológicas y óseas. Presentamos el caso de una paciente de 19 años de edad que ingresa por dolor abdominal generalizado, cansancio y debilidad, encontrándose hallazgos concordantes con una afectación infiltrativa en vertebras y ambas diáfisis femorales junto con necrosis avascular de ambas cabezas femorales. Se evidenciaron niveles de β glucosidasa disminuidos, y en el estudio genético se encontró la mutación p.Asn409Ser en homocigosis. La terapia de reemplazo enzimático logró normalización de cifras hematológicas al cabo de 6 meses y de tamaño de bazo e hígado al cabo de 1 año. (AU)

Gaucher disease is a rare autosomal recessive disorder due to the absence of the enzyme glucocerebrosidase, causing accumulation of glucocerebrosides in the reticulum endothelial system. It is manifested by hematologic abnormalities, hepatosplenomegaly, and neurological and bone manifestations. We present the case of a 19-year-old patient who was admitted due to generalized abdominal pain, fatigue and weakness, along with infiltrative involvement in vertebrae and both femoral diaphyses together with avascular necrosis of both femoral heads. Decreased levels of β-glucosidase were evidenced, and the genetic study found the p.Asn409Ser mutation in homozygosity. Enzyme replacement therapy achieved normalization of hematological figures after 6 months and of spleen and liver size after 1 year.

Enfermedad de Gaucher, importancia de una sospecha precoz / Gaucher disease: importance of early suspicion

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Recomendaciones para el diagnóstico y el tratamiento de la enfermedad de Gaucher durante la infancia / Recommendations for diagnosis and treatment of pediatric Gaucher disease

El diagnóstico y el tratamiento de la enfermedad de Gaucher infantil presentan dificultades debido a su variabilidad clínica. Tres pediatras expertos en la enfermedad han propuesto una serie de recomendaciones generales al respecto. El paciente debe ser asistido por un equipo multidisciplinario, en un centro pediátrico con experiencia en el tratamiento de enfermedades metabólicas. El diagnóstico del paciente sintomático se garantiza con la anamnesis, el examen físico (afectación visceral, hematológica, esquelética y/o del sistema nervioso central), los exámenes complementarios y la confirmación mediante un estudio enzimático y genético. Los objetivos terapéuticos son recuperar al paciente de los síntomas que presenta, modificar beneficiosamente la evolución natural de la enfermedad y evitar el desarrollo de asociaciones patológicas. En los pacientes sin patología neurológica menores de 20 años de edad es obligado el tratamiento enzimático sustitutivo i.v., pero en patología neurológica no ejerce efecto sobre el sistema nervioso central, aunque puede utilizarse en la forma tipo III para mejorar las manifestaciones viscerales y óseas (AU)

The diagnosis and treatment of pediatric Gaucher disease is difficult due to its clinical variability. Three pediatricians, experts in the disease, have proposed a series of recommendations regarding the subject. The patient must be taken care of by a multidisciplinary team, in a pediatric center with experience in metabolic diseases. The diagnosis of the symptomatic patient is guaranteed by the anamnesis, physical exam (visceral, hematologic, skeletal and/or CNS involvement), complementary exams and confirmation by means of enzymatic and genetic studies. The therapeutic objectives are recovery from exhibited symptoms, beneficial modification of the natural course of the disease and avoidance of development of associated pathology. In patients with no neurologic pathology <20 years old, iv enzymatic replacement therapy is mandatory but in case of neurologic pathology it does not exert an effect on SNC, although it may be used in type III to improve visceral and bone manifestations (AU)

Enfermedades lisosomales. El paradigma de la enfermedad de Gaucher / Gaucher's disease: the changing paradigm of a lysosomal disorder

La enfermedad de Gaucher (EG) es la más frecuente de las enfermedades de depósito lisosomal, con una frecuencia de aproximadamente 1:50.000 habitantes. Se produce como resultado de la deficiencia de la enzima lisosomal beta-glucocerebrosidasa. El déficit de la enzima produce la acumulación del sustrato, la glucosilceramida, en los órganos. El tratamiento enzimático sustitutivo ha estado disponible desde hace casi 20 años. En esta breve reseña se destacan algunos de los hitos más importantes y los tratamientos para esta enfermedad. El estudio de esta rara enfermedad está comenzando a dar información sobre la patogénesis de enfermedades más comunes como la enfermedad de Parkinson o el cáncer. Los individuos con EG tienen mayor riesgo de desarrollar cáncer en general, sobre todo hepatobiliares y hematológicos (mieloma múltiple y neoplasias de células B). Esta asociación se ha atribuido a las anomalías inmunológicas asociadas a la expresión anormal de citocinas, como la interleucina-6. Los métodos de tratamiento alternativos y complementarios en desarrollo, algunos de ellos comercializados y recientemente autorizados, están ofreciendo alternativas para los pacientes en toda Europa y el resto del mundo (AU)

Gaucher's disease (GD) is the most common lysosomal storage disease with a frequency of approximately 1:50,000 people. It is the result of the deficiency of the lysosomal enzyme beta-glucocerebrosidase. The deficiency of the enzyme results in the accumulation of the substrate, glucosyl-ceramide, in the organs. Substitutive enzymatic treatment has been available since almost 20 years. This brief overview highlights some of the most important milestones and the treatments for this disease. The study of this rare disorder is beginning to provide information on the pathogenesis of common diseases such as Parkinson's disease or cancer. Individuals with GD are at greater risk of developing cancer in general, especially hepatobiliary and hematologic (multiple myeloma and B-cell neoplasms). This association has been attributed to the immunologic abnormalities associated with abnormal expression of cytokines such as interleukin-6. Alternative and complementary, some recently marketed and licensed, are providing options for patients throughout Europe and the world (AU)

Características clínicas de las formas neurológicas de la enfermedad de Gaucher / Clinical characteristics of the neurological forms of Gaucher's disease

La enfermedad de Gaucher es la más frecuente de las enfermedades de acúmulo de glucoesfingolípidos. La afectación neurológica se utiliza para clasificar los distintos tipos de la enfermedad. El tipo 1 afecta aproximadamente al 90% de los pacientes, y presenta manifestaciones viscerales y de la médula ósea, sin afectar al sistema nervioso. El tipo 2 se considera una forma aguda de enfermedad con afectación grave del sistema nervioso y fallecimiento antes de los 2 años de edad. El tipo 3 es más tardío, con síntomas neurológicos lentamente progresivos y supervivencia hasta la tercera década. Junto a estos síndromes clásicos, el mejor conocimiento de la enfermedad relacionada con la existencia de registros nacionales, la mayor supervivencia de los pacientes derivada del tratamiento sustitutivo y la demostración del comportamiento de las mutaciones de glucocerebrosidasa como un factor de riesgo para enfermedades neurodegenerativas, ha ampliado el fenotipo clínico y alterado la clasificación clásica de la enfermedad (AU)

Gaucher’s disease is the most prevalent disease of accumulation of glycosphingolipids. Neurological involvement is used to classify the different types of the disease. Type 1 affects approximately 90% of patients, and visceral manifestations and bone marrow, without affecting the nervous system. Type 2 is considered a severe form of disease with severe nervous system and death within two years. Type 3 is late, slowly progressive neurological symptoms and survival until the third decade. Besides these classical syndromes, the best knowledge of the disease related to the existence of national registries, the increased survival of patients resulting from replacement therapy, and demonstration of the behavior of glucocerebrosidase mutations as a risk factor of neurodegenerative diseases, has expanded the clinical phenotype and altered the traditional classification of the disease (AU)

Diagnóstico, biomarcadores y alteraciones bioquímicasde la enfermedad de Gaucher / Diagnosis, biomarkers and biochemical alterations in Gaucher's disease

La enfermedad de Gaucher (EG) es una enfermedad metabólica hereditaria debida al déficit de actividad de la enzima beta-glucocerebrosidasa. El diagnóstico de la EG habitualmente se realiza mediante el análisis fluorimétrico de la enzima beta-glucocerebrosidasa. También se puede realizar midiendo la actividad por espectrometría de masas en tándem. Esta enzima se puede analizar en diferentes materiales como leucocitos, fibroblastos cultivados, sangre seca sobre papel y, en caso del diagnóstico prenatal, en vellosidades coriales o en amniocitos cultivados. Se han descrito distintos biomarcadores para el seguimiento de la EG una vez diagnosticada, para evaluar la respuesta a posibles tratamientos. La actividad quitotriosidasa es el biomarcador más utilizado para la evaluación de la EG y, en caso de pacientes homocigotos para variantes nulas del gen CHIT1, en general, se sustituye por el análisis del biomarcador CCL18 (AU)

Gaucher’s disease (GD) is an inherited metabolic disease due to lack of activity of the enzyme betaglucocerebrosidase. The diagnosis of GD is usually performed by fluorimetric analysis of the enzyme betaglucocerebrosidase. It can also be done by measuring the activity of tandem mass spectrometry. This enzyme can be analyzed in different samples such as leukocytes, fibroblasts, blood dried on paper and in case of prenatal diagnosis in chorionic villi or culture of amniocytes. Various biomarkers have been described for monitoring GD once diagnosed, to evaluate the response to potential treatments. Chitotriosidase activity is the most widely used biomarker for the assessment of GD, and for patients homozygous for the null CHIT1 gene variants, in general, is replaced by the analysis of the biomarker CCL18 (AU)

Genética de la enfermedad de Gaucher. Correlación genotipo-fenotipo / Genetics of Gaucher's disease. Genotype-phenotype correlation

La enfermedad de Gaucher (EG) se debe a una deficiencia en la actividad de la enzima lisosomal glucocerebrosidasa y, en muy raras ocasiones, a un déficit de su activador, la saposina C. La complejidad de identificación y caracterización de las mutaciones en el gen de la glucocerebrosidasa (GBA1) radica en la alta diversidad de alelos mutados, en la presencia de un seudogén altamente homólogo y a su localización en una zona muy rica en genes, lo cual favorece la presencia de alelos complejos. Aunque las relaciones genotipofenotipo en EG no se hallan completamente establecidas, existe una serie de generalidades, como que la mutación c.1226A>G (N370S) posee cierto grado de neuroprotección y que la homocigosidad para la mutación c.1448T>C (L444P) cursa con sintomatología neurológica (AU)

Gaucher’s disease (GD) results from a deficiency of the lysosomal enzyme glucocerebrosidase and, in very rare occasions, a deficiency of its activator, the saposin C. The complexity of identification and characterization of mutations in the gene of glucocerebrosidase (GBA1) is caused by a great amount of mutated alleles, the existence of a highly homologous pseudogene and its location in a very rich zone in genes, which promotes the presence of complex alleles. Although genotype-phenotype correlations in EG are not completely established, there are a series of generalities, as the mutation c.1226A>G (N370S) is often associated with a certain degree of neuroproctetion and the homozygosity for the c.1448T>C (L444P) mutation presents with neurological symptoms (AU)

Bases moleculares del tratamiento en la enfermedad de Gaucher / Molecular basis of treatment in Gaucher's disease

En la enfermedad de Gaucher (EG) se produce un desequilibrio en el sistema monocito-macrófago entre la formación y la degradación de la glucosilceramida, consecuencia de una baja actividad de la enzima lisosomal beta-glucorebrosidasa. Los enfoques terapéuticos en la EG están dirigidos a disminuir la síntesis de glucosilceramida inhibiendo la enzima ceramida-glucosiltransferasa; aumentar su degradación infundiendo una beta-glucorebrosidasa recombinante, o recuperar la actividad residual de las enzimas mutadas mediante chaperonas farmacológicas. Las moléculas inhibidoras de la encima ceramida-glucosiltransferasa utilizadas son análogos de glucosa o de ceramida. Las enzimas recombinantes presentan parámetros cinéticos similares, pero difieren en la secuencia de aminoácidos, así como en sus cadenas de oligosacáridos. Las manosas de las cadenas de oligosacáridos de las enzimas recombinantes son fundamentales para su reconocimiento por las células. Destaca la velaglucerasa alfa por su alto contenido en manosas, con un promedio de 9 manosas por cadena (AU)

In Gaucher’s disease (GD) there is an imbalance in the monocyte-macrophage system between the rate of formation and degradation of glucosylceramide due to low activity of the lysosomal enzyme betaglucorebrosidase. Therapeutic approaches are aimed to reduce the synthesis of glucosylceramide by inhibiting ceramide-glucosyltransferase or increasing the degradation of glucosylceramide using a recombinant beta-glucorebrosidase or recovering the residual activity of mutant enzymes with pharmacological chaperones. Inhibitory molecules of ceramide-glucosyltransferase used mimic glucose or ceramide. All recombinant enzymes used in GD enzyme replacement therapy have similar kinetic parameters, but differ in their amino acid sequence, as well as, in the exposed mannose oligosaccharide chains. The mannose content and localization in the oligosaccharide chains are essential for cell uptake. Velaglucerase alpha have a high content of mannoses in their oligosaccharide chains (AU)

Tratamiento con velaglucerasa en dos pacientes con enfermedad de Gaucher de tipo 1 / Safety of use of velaglucerase in 2 patients with type 1 Gaucher's disease

La incidencia de reacciones adversas de tipo inmunológico en pacientes con enfermedad de Gaucher (EG) en tratamiento de sustitución enzimática con imiglucerasa se ha referido en torno al 17%, y están relacionadas con la presencia de anticuerpos inmunoglobulina G no neutralizantes. Los ensayos clínicos con una nueva enzima obtenida en cultivo de células humanas (GA-GCB-velaglucerasa) han demostrado ausencia de reacciones adversas de tipo inmune y escasa producción de anticuerpos anti-velaglucerasa, a pesar de que algunos pacientes tenían como antecedente el desarrollo de anticuerpos frente a imiglucerasa. Presentamos los casos clínicos de 2 pacientes diagnosticadas de EG en la infancia y que desarrollaron anticuerpos anti-imiglucerasa e importante reacción adversa inmunoalérgica durante la perfusión de imiglucerasa, precisando sistemáticamente la administración previa de esteroides y antihistamínicos con cada perfusión y tiempos de perfusión > 4 h (AU)

The incidence of immunologic reactions in patients with Gaucher’s disease (GD) on enzymatic replacement therapy with imiglucerase is about 17% and related with the presence of non-neutralizing immunoglobulin G antibodies. The clinical trials with a new enzyme obtained in human cells (GA-GCB-velaglucerase) have demonstrated absence of immune reactions and no antibodies against the enzyme in spite of some patients had previous developed antibodies against imiglucerase. We present 2 clinical cases of patients diagnosed with EG in childhood and who developed antibodies and important imiglucerase immunoallergic adverse reaction during the imiglucerase perfusion, indicating systematic administration of steroids and antihistamines prior to each perfusion and perfusion time > 4 h (AU)

Evolución clínica de dos pacientes pediátricos con enfermedad de Gaucher en tratamiento enzimático durante 9 años / Clinical outcomes of 2 pediatric patients with Gaucher's disease in enzyme replacement therapy for 9 years

Presentamos 2 casos clínicos de enfermedad de Gaucher tipo 1 en la infancia y su evolución tras 9 años de tratamiento de sustitución enzimática (TSE). El caso 1 es un niño de 6 años diagnosticado de enfermedad de Gaucher tras haber presentado, coincidiendo con la varicela, un exantema petequial, trombocitopenia, anemia y hepatoesplenomegalia. El caso 2 es una niña remitida a la consulta a los 9 años de edad. Presentaba hepatoesplenomegalia desde los 4 meses y, posteriormente, comenzó con trombocitopenia. Los 2 presentan la mutación N370S/L444P. Se inició TSE con imiglucerasa a 60U/kg cada 2 semanas a los 6 y 9 años, respectivamente. En ambos se alcanzaron los objetivos terapéuticos y se han mantenido a lo largo del tratamiento con una dosis de 30U/kg (AU)

We report two cases of type 1 Gaucher's disease in childhood and their outcomes after 9 years of enzyme replacement therapy. The first case concerns a 6-year-old boy who was diagnosed with Gaucher's disease after developing petechial exanthema, thrombocytopenia, anemia and hepatosplenomegaly, coinciding with chickenpox. The second case involves a 9-year-old girl who was referred to our unit. She had hepatosplenomegaly since 4-month-old and sub sequently developed thrombocytopenia. Both patients have the N370S/L444P mutation. Enzyme replacement therapy was started with 60U/kg imiglucerase every 2 weeks at the age of 6 and 9 years, respectively. In both patients, the therapeutic goals were achieved and maintained throughout treatment with a dose of 30U/kg (AU)

Objetivos terapéuticos en la enfermedad de Gaucher / Therapeutic targets in Gaucher's disease

La enfermedad de Gaucher (EG) se produce por el déficit de la enzima beta-glucocerebrosidasa, lo que provoca el acúmulo del compuesto glicolípídico en las células del sistema monocito-macrófago. Hay 3 tipos: el tipo 1 se corresponde con las manifestaciones principalmente viscerales, que son muy variables. En los pacientes que presentan los tipos 2 y tipo 3 se ve afectado el sistema nervioso central. Se han descrito más de 300 mutaciones en el gen que codifica esta enzima, lo que en parte explica su heterogeneidad fenotípica. En 1991 se comercializó el primer tratamiento de sustitución enzimática (TSE): la alglucerasa, obtenida de tejido placentario humano y que supuso una revolución en el tratamiento de los pacientes con EG sintomática. Cinco años más tarde, la alglucerasa había demostrado su seguridad y eficacia en los objetivos terapéuticos de la enfermedad: recuperación de las concentraciones de hemoglobina y plaquetas, reducción del volumen del bazo y del hígado; sin embargo, debido al gran tamaño de la molécula, que no permite atravesar la barrera hematoencefálica, el tratamiento se demostró incapaz para reducir los síntomas y signos neurológicos. Posteriormente se introdujo la enzima recombinante imiglucerasa, que sustituyó rápidamente a la alglucerasa como tratamiento estándar de la EG. En los últimos años se han definido los objetivos del tratamiento como: normalización de recuentos celulares; reducción del volumen hepático y esplénico; eliminación de la infiltración en la médula ósea para evitar la aparición de complicaciones, y mejoría de los biomarcadores subrogados (AU)

Gaucher’s disease (GD) occurs because of deficiency of the enzyme beta-glucocerebrosidase that results in accumulation of this glycolipid compound in the cells of the macrophage-monocyte system. There are 3 types: type 1 is non-neuronopathic with primarily visceral signs and symptoms which range tremendously in severity; infantile-onset type 2 and later-onset type 3 involve the central nervous system. More than 300 mutations have been described in the gene, partially explaining phenotypic heterogeneity. Commercialization in 1991 of the first enzyme replacement therapy, alglucerase, resulted in a revolution in the management of patients with symptomatic GD (i.e., by improving the hematological and visceral signs and symptoms). Within the first 5 years of alglucerase, its safety and efficacy in improving hemoglobin levels and platelet counts, and in reducing splenic and hepatic enlargement were confirmed albeit recognizing its inability to impact neurological symptoms and signs because of its large molecular size. Recombinant imiglucerase soon replaced alglucerase as the standard of care for GD. The therapeutic targets recently defined as treatment goals were: normalization of cell counts; reduction of liver and spleen volume; elimination of the infiltration in the bone marrow to prevent the complications, and improvement in surrogate biomarkers (AU)

Tratamiento actual de la enfermedad de Gaucher y nuevas perspectivas / Current treatment for Gaucher's disease and new prospects

Dos nuevas enzimas útiles para el tratamiento de la enfermedad de Gaucher (EG) han finalizado los ensayos clínicos: velaglucerasa alfa y taliglucerasa alfa. Se aceleró su aceptación en los programas de acceso en las agencias reguladoras debido a la escasez en el suministro de imiglucerasa producido en junio de 2009. Velaglucerasa alfa ha sido aprobada tanto por la Food and Drug Administration como por la Agencia Europea del Medicamento (EMA). Han transcurrido ya 8 años desde que se inició el primer ensayo de fase I/II realizado con velaglucerasa. No se han producido efectos adversos graves relacionados con la enzima, ni aparición de anticuerpos o retiradas del ensayo. Se ha referido una mejoría de las variables clínicas estadísticamente significativas (p < 0,004) en la concentración media de hemoglobina a los 9 y 48 meses (19,2 y 21,7%, respectivamente), incremento en el recuento de plaquetas (67,6 y 157,8%, respectivamente), reducción del volumen hepático (< 18,2 y < 42,8%, respectivamente) y del volumen esplénico (< 49,5 y < 79,3%, respectivamente). A los 2 años del inicio del tratamiento, todos los pacientes habían normalizado las concentraciones de hemoglobina y el recuento de plaquetas era >100 × 109/l, todos los pacientes normalizaron prácticamente el volumen hepático y redujeron en más del 50% el volumen esplénico. En estos momentos, el fármaco se encuentra en indicación para pacientes (niños o adultos) con EG de tipo 1 sintomática y es aceptado como fármaco huérfano por la EMA a un coste similar al de imiglucerasa. La taliglucerasa alfa, obtenida en cultivos transfectados de células vegetales, se encuentra pendiente de aprobación (AU)

Two new useful enzymes have recently undergone clinical trials for the treatment of Gaucher’s disease (GD): velaglucerase alpha and taliglucerase alpha were both approved for early access programs as of the June 2009 shortage in Imiglucerase supply. Velaglucerase has been approved by both, Food and Drug Administration and European Medicines Agency. The Phase I/II trial of velaglucerase is in its 8th year: There were no drug-related serious adverse events or withdrawals, and no antibodies. Statistically significant improvements (p < 0.004) were noted in mean percent change from baseline to nine months and baseline to 48 months for hemoglobin (19.2% and 21.7%, respectively), platelet counts (67.6% and 157.8%, respectively), normalized liver volume. At present, velaglucerase alpha is indicated in type 1 GD symptomatic patients (children or adults) and is accepted as an orphan drug by the EMA with similar cost to imiglucerase. Taliglucerasa alpha, obtained from transfected plant cell cultures, is pending to approval (AU)

Guía de actuación en pacientes con enfermedad de Gaucher tipo 1 / Guidelines for type 1 Gaucher's disease

La enfermedad de Gaucher (EG) es un error del metabolismo en la enzima lisosomal beta-glucosidasa ácida, que induce el depósito de material glucolipídico no degradado en órganos ricos en células del sistema mononuclear macrofágico, como el hígado, el bazo y la médula ósea, fundamentalmente. La sospecha clínica de EG se produce ante la presencia de visceromegalias no atribuibles a otras causas. Dolores óseos en forma de crisis, sobre todo en la infancia, anemia y/o trombocitopenia. En menor número de casos hay compromiso neurológico asociado. La confirmación diagnóstica se realiza por determinación de la actividad enzimática en leucocitos de sangre periférica o en fibroblastos. Además, es necesario hacer estudio genético para identificar las mutaciones que originan la EG. También es aconsejable determinar biomarcadores, actividad de la quitotriosidasa y concentración plasmática de CCL-18/PARC. Hay que seguir un protocolo de valoración de la intensidad del depósito para establecer la indicación de tratamiento. En la actualidad, para su tratamiento se dispone de varias opciones: tratamiento de sustitución enzimática y por reducción de sustrato. Es necesario realizar evaluaciones periódicas para establecer la respuesta y el grado de consecución de los objetivos terapéuticos establecidos por consenso de expertos (AU)

Gaucher’s disease (GD) is an inborn error of metabolism of the lysosomal enzyme beta-glucosidase, which induces the deposition of undegraded glycolipid material in organs rich in mononuclear macrophage system including liver, spleen and bone marrow. Beta-glucosidase is suspected in patients with evidence of liver and/or spleen enlargement, anemia and/or thrombocytopenia not attributable to other causes, or bone crisis especially in children. In scarce cases GD is associated with neurological involvement. The diagnosis confirmation is performed by analysis of beta-glucosidase activity in peripheral blood leukocytes or fibroblasts. It is necessary to identify genetic mutations that cause GD. It is also advisable to identify biomarkers including chitotriosidase activity and plasma CCL-18/PARC concentration. The use of a protocol for assessing the intensity of the deposit is mandatory to establish the indication for treatment, especially in rare diseases. Nowadays there are several options for treatment of GD: enzyme replacement therapy and substrate reduction therapy. Regular assessments are needed to establish the response and the degree of achievement of the therapeutic goals recommended through expert consensus (AU)

Influencia de la sialilación y de la «pegilación» de la molécula de ciertos medicamentos en su actividad / Effect of the degree of sialilation of certain drugs on their activity

Desde el esclarecimiento de la estructura del ácido N-acetilneuramínico porKlenk y Faillard en la década de 1950, el interés por el estudio de la composicióny características de la cincuentena actualmente conocida de ácidos siálicos (mayoritariamenteN-acilneuramínicos) ha ido en incesante aumento paralelamente conel hallazgo de sus diversas e importantísimas funciones biológicas.En relación con el papel biológico del ácido siálico integrante de la molécula dela hormona eritropoyetina, se ha comprobado que la concentración del mismo determinala pervivencia (semi-vida) de ella en el plasma sanguíneo y, por tanto, laduración de la actividad biológica de esta hormona.Además, a un incremento, artificialmente conseguido mediante técnicas recombinantes,del contenido de este ácido en la composición de dicha molécula correspondeuna ampliación de la semi-vida de la hormona, que pasa a ser de unas ochohoras a una semana como mínimo; lo que constituye una enorme ventaja en la administraciónde tal fármaco a las personas que lo necesitan en tratamientos antianémicos(pacientes con trastornos renales, de SIDA o sometidos a quimioterapia).Curiosamente, la actividad de la eritropoyetina carente de ácido siálico semantiene en los ensayos in vitro. Pero no así en los in vivo.Estudios paralelos, aunque no tan profundos, también han sido realizados conotras sialoglicoproteínas y con la enzima glucocerebrosidasa. Otros datos se refieren a los agentes antianémicos obtenidos por incorporaciónen la molécula de derivados del polietilenglicol: «pegilación»

Since the elucidation of the structure of the N-acetylneuraminic acid by Klenkand Faillard in the 1950s, interest in the study of composition and characteristicsof the about 50 sialic acids (mainly N-acylneuraminics acids) currently recognizedhas undergone an unceasing increase in parallel with the finding of their diverseand important functions.Regarding the biological role of the sialic acid component of the erythropoietinhormone, it has been demonstrated that the concentration of this acid determinesthe half-life of the hormone in blood plasma and hence the duration of the activityof the hormone.Furthermore, to an expansion of the half-life of the hormone, which passesfrom 8 hours to about one week, corresponds to an increase in the content of thisacid in the composition of the hormone molecule (this increase being achievedby recombinant techniques). This expansion allows a remarkable advantage in theadministration procedure of this drug to people who require it for their antianaemictreatment (renal disorders and immunodeficient patients as well as personssubjected to chemotherapy).Curiously, the desialilated erythropoietin keeps its activity in in vitro but not inin vivo assays.Parallel studies, although not as deep as these, have also been carried out withother sialoglycoproteins and with the cerebrosidase enzyme, as well as otherpolyethylene glycol (PEG) derivatives

Reducción de costes del tratamiento de la enfermedad de Gaucher / No disponible

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Guía clínica para el diagnóstico, tratamiento y seguimiento de la enfermedad de Gaucher en la infancia / Clinical guidelines for the diagnostic, treatment and follow-up of pediatric Gaucher disease

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Enfermedad de Gaucher, variante neuropática aguda (tipo 2) con mutación K198E / Acute neuropathic (type 2) variant of Gaucher disease with mutation K198E

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Carcinoma transicional de vejiga no invasivo y bien diferenciado: papel de la activación tirosincinasadel receptor del factor de crecimiento epidérmico en la proliferación celular / Transitional bladder carcinoma TaG1: role of the EGFr tyrosin kinase activation in the cellular proliferation

FUNDAMENTO Y OBJETIVO: El objetivo de este trabajo es estudiar si la expresión de la oncoproteína transmembrana EGFr (receptor del factor de crecimiento epidérmico) y las variaciones en la tasa de proliferación celular tumoral en el carcinoma transicional de vejiga papilar no invasivo y bien diferenciado (TaG1) tienen relación entre sí e influyen, modificando en cada caso, la agresividad potencial de la neoplasia. PACIENTES Y MÉTODO: Se analizó a 28 pacientes con carcinoma transicional de vejiga TaG1 seleccionados aleatoriamente. La determinación de EGFr se realizó mediante un sistema de gradación semicuantitativo en tres niveles de intensidad de inmunotinción. La determinación de la actividad proliferativa celular tumoral se determina mediante índice de PCNA (antígeno de proliferación celular nuclear): relación entre el número total de células tumorales y el número de células con núcleos inmunorreactivos al PCNA expresado en porcentaje. RESULTADOS: La tasa de proliferación celular tumoral (índice de PCNA) fue significativamente más elevada (p = 0,005) en los tumores con mayor expresión de EGFr. La expresión de EGFr se asoció (p = 0,012) con recurrencia tumoral. CONCLUSIONES: La mayor expresión de la oncoproteína EGFr en los tumores con elevada actividad proliferativa celular indica que estaría influida por la actividad de dicha oncoproteína. La unión del ligando con el EGFr produciría la activación de la actividad tirosincinasa intracelular, que desencadenaría una cascada de señales que conducirían a la proliferación celular tumoral y favorecerían un comportamiento biológico más agresivo (AU)

Efecto del tratamiento enzimático sustitutivosobre el perfil lipídico en pacientescon enfermedad de Gaucher / Effect of enzyme replacement therapy on lipid profile in patients with Gaucher's disease

FUNDAMENTO Y OBJETIVO: La enfermedad de Gaucher (EG) es una enfermedad lisosomal producida por el defecto de la enzima -glucocerebrosidasa, que origina el depósito de material lipídico en los macrófagos. Los sujetos con EG tienen concentraciones plasmáticas disminuidas de colesterol total (CT), colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (cLDL) y de alta densidad (cHDL), apolipoproteínas (apo) A-I y B, y concentraciones elevadas de apo E y de la enzima quitotriosidasa (QT), una quitinasa producida por los macrófagos activados. El tratamiento enzimático sustitutivo (TES) es un procedimiento eficaz y seguro que permite revertir las manifestaciones clínicas en pacientes sintomáticos. El propósito de este trabajo ha sido evaluar el efecto del TES sobre el perfil lipídico en pacientes con EG. PACIENTES Y MÉTODO: Se incluyó a 70 pacientes procedentes del Registro Español de Enfermedad de Gaucher (REEG), que fueron distribuidos en dos grupos: 54 sometidos a TES, siguiendo los criterios establecidos, y 16 que no habían recibido TES. Se midieron las concentraciones de apolipoproteínas, lipoproteínas, lípidos plasmáticos y la actividad de la QT en ambos grupos. Para el análisis estadístico de las diferencias observadas se utilizó la prueba no paramétrica de comparación de medias (U de Mann Whitney) entre los dos grupos. RESULTADOS: El grupo con TES presentó un incremento significativo en las concentraciones de cHDL (+38 por ciento) y apo A-I (+18 por ciento), mientras que las de cLDL y apo B no se modificaron. Por el contrario, se observó una reducción drástica de la actividad de la QT (-58 por ciento) y en los valores plasmáticos de apo E (-32 por ciento) y de apo E en HDL (-26 por ciento) después del TES. En el grupo que no había recibido TES, no se observaron modificaciones significativas. CONCLUSIONES: El tratamiento enzimático sustitutivo en pacientes con enfermedad de Gaucher tiene efectos significativos sobre la concentración de lipoproteínas plasmáticas, originando un perfil lipídico menos aterogénico y una reducción de macrófagos activados (AU)

Enfermedad de Gaucher (homozigoto D409H/D409H): evolución con tratamiento enzimático sustitutivo / Gaucher's disease with d409h/d409h genotype. Evolution with enzyme replacement therapy

La enfermedad de Gaucher se debe a mutaciones en el gen que codifica la glucocerebrosidasa. La mutación D409H es la tercera más frecuente en España y produce un fenotipo particular con apraxia oculomotora y calcificaciones cardiovasculares de presentación tardía. Se comunica un paciente de 4 años de edad, homozigoto para la mutación D409H, que fue díagnosticado a los 45 días de vida y que inició tratamiento enzimático sustitutivo a la edad de 2 meses. Se expone su evolución a los 4años de tratamiento (AU)