Mejoría de la inmunidad y la esperanza de vida en ratones maduros, genéticamente deficientes en la síntesis de catecolaminas, tras convivir con controles durante dos meses / Improved immunity and mean lifespan in mature mice genetically deficient in catecholamine synthesis after living with wild type for two months

Introducción: Los ratones hemicigotos en la tirosina hidroxilasa (TH-HZ), enzima limitante en la síntesis de catecolaminas, muestran una inmunosenescencia prematura, que en hembras se asocia con menor esperanza de vida que los correspondientes controles (WT). La convivencia de los TH-HZ con WT permite, en la edad adulta, una normalización de la función inmunitaria tanto en machos como en hembras. Objetivo: Comprobar si la convivencia durante dos meses de machos maduros TH-HZ con WT produce una mejoría de la función inmunitaria de los primeros y si esto repercute en una mayor esperanza de vida media. Material y métodos: Ratones macho ICR-CD1 maduros (13 ± 1 meses) TH-HZ convivieron con WT (proporción 2:4 por jaula) dos meses. Al inicio, al mes y a los dos meses de convivencia se extrajeron los leucocitos peritoneales de los animales y se valoró la capacidad fagocítica de macrófagos, la quimiotaxis de macrófagos y linfocitos, la actividad antitumoral natural killer (NK) y la capacidad linfoproliferativa en respuesta a los mitógenos concanavalina A y lipopolisacarido. Los animales se mantuvieron en esas condiciones hasta su muerte natural. Resultados: Los TH-HZ parten, en general, con peor función inmunitaria y menor longevidad que los WT, observando una mejoría de esta tras la convivencia, alcanzándose valores similares a los controles. En la actividad NK esa mejoría se observó al mes de convivencia. Conclusión: La convivencia de los ratones macho TH-HZ con los WT durante dos meses, en la edad madura, permite mejorar la respuesta inmunitaria y la longevidad de esos animales genéticamente modificados. (AU)

Introduction: Mice hemizygous in tyrosine hydroxylase (TH-HZ), the limiting enzyme in catecholamine synthesis, show premature immunosenescence, which in females is associated with a shorter lifespan than the corresponding controls (WT). The coexistence of TH-Hz with WT improves the immune function in both males and females in adulthood. Objective: To test whether cohabitation for two months of mature male TH-HZ with WT improves the immune function of the former and whether this impacts the lifespan. Material and methods: Mature male ICR-CD1 mice (13 ± 1 months) TH-HZ coexisted with WT (2:4 ratio in each cage) for two months. Peritoneal leukocytes were extracted from all animals at baseline, one month, and two months after cohabitation, and macrophage phagocytic capacity, macrophage and lymphocyte chemotaxis, natural killer (NK) antitumor activity, and lymphoproliferative capacity in response to the mitogens concanavalin A and lipopolysaccharide (LPS) were assessed. The animals were maintained under these conditions until their natural death. Results: The TH-HZ, which start, in general, with lower values than the WT in the immune functions studied, improved them after two months of cohabitation, becoming similar to those of the controls. This improvement was already observed in NK activity after one month of cohabitation. The TH-HZ presented lower mean longevity than WT, but when they cohabited with WT, it was similar to the latter. Conclusion: The coexistence of TH-HZ male mice with WT mice for two months at mature age improves these genetically modified animals’ immune response and longevity. (AU)

Inmunosenescencia prematura en ratones con una deficiencia en la síntesis de catecolaminas. Efecto del ambiente social / Premature immunosenescence in catecholamines syntesis deficient mice. Effect of social environment

Introducción. La salud depende del buen funcionamiento de los sistemas homeostáticos (el nervioso, endocrino e inmunitario) y de la adecuada comunicación entre ellos. Se ha comprobado que el estado funcional y redox del sistema inmunitario es un excelente marcador de salud, y que una inmunosenescencia prematura supone una menor esperanza de vida. Dado que las catecolaminas modulan la funcionalidad de las células inmunitarias, la alteración en su síntesis podría contribuir a esa inmunosenescencia. Entre las estrategias que se pueden utilizar para controlarla está el ambiente social. Objetivo. Comprobar si una haploinsuficiencia de la tirosina hidroxilasa (TH), enzima limitante de la síntesis de catecolaminas, generaría una inmunosenescencia prematura, y si es posible la modulación de esta por el ambiente social. Material y métodos. Se usaron ratones machos ICR-CD1 adultos (9±1 meses) hemizigotos (HZ) para la tirosina hidroxilasa (TH-HZ) y controles (WT), que fueron distribuidos en cuatro subgrupos: WT>50% (en la jaula, la proporción de WT fue mayor al 50%), WT<50%, TH-HZ<50% y TH-HZ>50%. En leucocitos peritoneales se valoró la fagocitosis, quimiotaxis y linfoproliferación en presencia de lipopolisacárido. También, la actividad de las enzimas antioxidantes glutatión reductasa y glutatión peroxidasa, y el cociente glutatión oxidado/glutatión reducido. Resultados. Los TH-HZ>50% presentaron, en leucocitos, una funcionalidad y estado redox deteriorados respecto a WT>50 y similar a ratones viejos. Sin embargo, los TH-HZ<50% mostraron valores similares a los WT<50%. Conclusión. Una haploinsuficiencia de la enzima TH provoca una inmunosenescencia prematura, la cual puede ser compensada por la convivencia con un número apropiado de animales WT (AU)

Introduction. Healthy state depends on the appropriate function of the homeostatic systems (nervous, endocrine and immune systems) and the correct communication between them. The functional and redox state of the immune system is an excellent marker of health, and animals with premature immunosenescence show a shorter lifespan. Since catecholamines modulate the function of immune cells, the alteration in their synthesis could provoke immunosenescence. The social environment could be a strategy for modulating this immunosenescence. Aim. To determine if an haploinsufficiency of tyrosine hydroxylase (TH), the limiting enzyme of synthesis of catecholamines, may produce a premature immunosenescence and if this immunosenescence could be modulated by the social environment. Materials and methods. Adult (9±1 months) male ICR-CD1 mice with deletion of a single allele (hemi-zygotic: HZ) of the tyrosine hydroxylase enzyme (TH-HZ) and wild-type (WT) mice were used. Animals were housed in four subgroups: WT>50% (in the cage, the proportion of WT mice was higher than 50% in relation to TH-HZ), WT<50%, TH-HZ<50% and TH-HZ>50%. Peritoneal leukocytes were collected and phagocytosis, chemotaxis and proliferation of lymphocytes in the presence of lipopolysaccharide were analyzed. Glutathione reductase and glutathione peroxidase activities as well as oxidized/reduced glutathione ratio were studied. Results. TH-HZ>50% mice showed a deteriorated function and redox state in leukocytes respect to WT>50% and similar to old mice. However, TH-HZ<50% animals had similar values to those found in WT<50% mice. Conclusion. The haploinsufficiency of TH generates premature immunosenescence, which appears to be compensated by living together with an appropriate number of WT animals (AU)

Nerve innervations in the human adult and fetal parotid duct

The human adult parotid duct is the longest of all major salivary gland ducts, approximately 6-8 cm in length. Its unique structure extends over the masseter muscle, penetrates through the buccinator muscle and opens into the oral cavity. Salivary secretion is under basic control of the sympathetic and parasympathetic divisions of the autonomic nervous system. Scarce reporting on the parotid duct nerve distribution led us to this study; to investigate the nervous distribution in the human adult and fetal parotid ducts using an antibody against protein gene product 9.5 (PGP9.5), a molecular marker for nerve cells and fibers. In order to identify the nerve fibers distributed throughout the parotid duct and confirm them to be part of the autonomic nervous system, we stained adult parotid ducts with tyrosine hydroxylase (TH) and choline acetyltransferase (ChAT) for observation. PGP9.5 staining of the parotid duct’s inside wall where it traverses over the masseter prior to penetrating the buccinator revealed a dense concentration of nerve fibers in the area. Staining revealed both sympathetic and parasympathetic nerve fibers in the same area, with the majority of the sympathetic nerve fibers surrounding blood vessels. However, the section of the duct penetrating the buccinator showed less concentration of nerve fibers in both adult and fetal specimens. The difference in the nerve distribution of the parotid duct suggests its direct association with the salivary transport function of the duct. PGP9.5 expression in fetuses over five months of age further suggests that the nerve distribution in the human parotid duct is fully established at six months of gestation

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The role of the catecholaminergic pathway in heart development: beyond neuromodulatory actions / El papel de las catecolaminas en el desarrollo del corazón: más allá de sus acciones neuromoduladoras

Hormones are expressed during development in unexpected locations and stages, and this fact relates to their distinct functional roles in the embryo. In recent work, we found that the expression of Tyrosine Hydroxylase (TH, first enzyme of the catecholamine synthetic pathway) and the presence of catecholamines, antecede neural innervation in some tissues. We focus this overview on the vertebrate developing heart. TH transcripts were present in early cardiogenesis, and adrenergic as well as dopaminergic receptors were found in the cardiac region of chick embryos. We found direct effects of dopamine on cardiac gene expression and we have advanced in revealing the function of catecholamines on cardiac patterning

Las hormonas están expresadas durante el desarrollo en etapas y localizaciones inesperadas y este hecho se relaciona con sus distintas funciones en el embrión. Recientemente, hemos encontrado que la expresión de la Tirosina Hidroxilasa (TH, el primer enzima de la ruta de síntesis de catecolaminas) y la presencia de catecolaminas, anteceden a la inervación neural en algunos tejidos. Este artículo está centrado en el desarrollo del corazón de vertebrados. Los transcritos de TH se expresan durante la cardiogénesis temprana y se encontraron receptores dopaminérgicos y adrenérgicos en la región cardiaca del embrión de pollo. Hemos demostrado efectos directos de la dopamina sobre la expresión de genes cardiacos y hemos avanzado en caracterizar una función de las catecolaminas sobre la formación del patrón del corazón

Site-dependent difference in the density of sympathetic nerve fibers in muscle-innervating nerves: a histologic study using human cadavers

The autonomic nerve supply of skeletal muscle has become a focus of interest because it is closely related to the adaptation of energy metabolism with aging. However, there is no comprehensive information concerning the sympathetic nerves present in muscle-innervating nerves (muscle-nerve). At the point of entry of muscle-nerves into 8 striated muscles (the soleus, extensor carpi radialis, infraspinatus, genioglossus, extra- ocular medial rectus, temporalis, lateral pterygoid, and digastricus anterior belly) in 15 cadavers of elderly people, we counted both tyrosine hydroxylasepositive nerve fibers (TH- fibers) and motor nerve fibers to estimate the ratio of THfiber/ motor fibers. The 3 limb muscles were found to have a high ratio (soleus, 58%; infraspinatus; 45%; extensor, 36%), whereas the 4 head muscles (digastricus, 23%; genioglossus, 15%; temporalis, 10%; lateral pterygoid, 6%; medial rectus, 1%) had relatively low ratios. The site- dependent characteristics of the THfibers seemed to reflect their commitment to muscle activity. However, some discrepant characteristics were noted: 1) In spite of the tonic and continuous activity required for both the genioglossus and infraspinatus, the proportions of TH-fibers were quite different between the tongue and the shoulder muscles; 2) Likewise, the soleus and extra-ocular rectus showed a considerable difference, even though rapid and phasic contraction is essential for both muscles. Rather than reflecting the influence of postnatal functional demand, these site- dependent characteristics might develop as a result of differences in sympathetic innervation of the striated muscles during fetal development, i.e., a short course along the arteries feeding the head muscles, or a long course along the muscle-nerves to the limb muscles (AU)

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Estudio comparativo, prospectivo y aleatorizado de piperacilina/tazobactam frente a ceftriaxona y ornidazol en el tratamiento de las infecciones de las vías biliares / Randomized, prospective and comparative clinical trial of piperacillin/tazobactam versus ceftriaxone plus ornidazole in the treatment of biliary tract infections

FUNDAMENTO Y OBJETIVO: El tratamiento de las infecciones de las vías biliares comprende la administración de antibióticos y un procedimiento quirúrgico adecuado. El objetivo principal del estudio fue evaluar la eficacia y seguridad de piperacilina/tazobactam frente a ceftriaxona y ornidazol en el tratamiento de las infecciones de las vías biliares. PACIENTES Y MÉTODO: Estudio comparativo, prospectivo y aleatorizado de dos regímenes antibióticos en el tratamiento de las infecciones de las vías biliares. Se distribuyó de forma aleatoria a 153 pacientes en dos grupos. Después de la aleatorización se excluyó a tres pacientes, por lo que fueron válidos para el análisis 75 en el grupo piperacilina/tazobactam (4 g/8 h i.v.) y 75 en el grupo de ceftriaxona (2 g/24 h i.v.) y ornidazol (1 g/24 h i.v.). En ambos grupos se realizaron procedimientos quirúrgicos o endoscópicos protocolizados. Se evaluaron la eficacia clínica y la seguridad al final del tratamiento. RESULTADOS: Los datos demográficos y la gravedad de los pacientes fueron similares en ambos grupos. Se excluyó a tres pacientes del estudio por desviaciones del protocolo. Obtuvieron curación clínica 67 pacientes (89,3 por ciento) del grupo piperacilina/tazobactam y 66 (88 por ciento) del grupo ceftriaxona y ornidazol (odds ratio = 0,87 [intervalo de confianza del 95 por ciento, 0,31-2,4]). Fallecieron 12 pacientes, 7 en el grupo piperacilina/tazobactam y 5 en el grupo de ceftriaxona y ornidazol. Los efectos adversos atribuidos a los antibióticos fueron similares en ambos grupos de tratamiento (odds ratio = 1,18 [intervalo de confianza del 95 por ciento, 0,37-3,7]). CONCLUSIONES: Piperacilina/tazobactam fue tan eficaz y seguro como ceftriaxona y ornidazol en el tratamiento de las infecciones de las vías biliares (AU)

Terapia génica ex vivo en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson / Ex vivo gene therapy in the treatment of Parkinson´s disease

Objetivo. Teniendo en cuenta el creciente desarrollo y aplicación de la terapia génica tanto in vivo como ex vivo en las enfermedades neurodegenerativas, se revisan las aplicaciones de este tipo de estrategia en la enfermedad de Parkinson. Desarrollo. La terapia génica aplicable a esta enfermedad incluye la introducción de los genes que codifican enzimas que intervienen en la ruta biosintética de la dopamina: tirosina hidroxilasa, AADC y GTP ciclohidrolasa y factores neurotróficos como el GDNF, que promueve la supervivencia y mantenimiento de las neuronas dopaminérgicas. La terapia génica ex vivo permite el control del proceso de transferencia génica antes del proceso de implantación celular; sin embargo, uno de los problemas fundamentales de este procedimiento está dado por el rechazo inmunológico, por lo que se recomienda el uso de fuentes autólogas. Conclusiones. La terapia génica ex vivo presenta ventajas considerables en relación a la terapia in vivo, pues permite mantener el control de la transferencia génica antes del proceso de implantación celular; se recomienda buscar fuentes celulares de origen neural o células madres pluripotentes a las cuales se les puede inducir la diferenciación hacia el tipo celular deseado y , de esta manera, lograr la integración estructural y funcional de las células implantadas al sistema nervioso central. Sin embargo, se hace necesario el desarrollo de vectores de nueva generación que permitan solucionar los problemas de bioseguridad implícitos al utilizar la terapia génica (AU)

Utilización y validez de la prueba de la proteína 14-3-3 en el diagnóstico de enfermedades porpriones: estudio prospectivo de 4 años / Use and validity of the 14-3-3 protein test in the diagnosis of prion diseases: a 4-year prospective study

FUNDAMENTO Y OBJETIVOS: La prueba de la proteína 14-3-3 en líquido cefalorraquídeo (LCR) presenta una alta eficiencia, en un contexto clínico compatible, para el diagnóstico de enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ). La difusión de una prueba puede modificar su demanda y su aplicación poco seleccionada. En este trabajo se analiza la evolución de la demanda de la prueba y su validez en nuestro medio. PACIENTES Y MÉTODO: De las 1.092 muestras de LCR evaluadas durante el período comprendido entre enero de 1997 y junio de 2002, se han seleccionado las 674 analizadas hasta diciembre de 2000. Los diagnósticos finales, siguiendo criterios estándar que no incluyen el resultado de la prueba, se obtuvieron del médico de referencia y del Centro Nacional de Epidemiología. RESULTADOS: La evolución del número de muestras (porcentaje de seguimiento) por años fue: 75 (96 por ciento) en 1997, 138 (82,3 por ciento) en 1998, 197 (73 por ciento) en 1999 y 264 (59 por ciento) en 2000. El valor predictivo negativo, la sensibilidad y la especificidad para el diagnóstico de enfermedad priónica se han mantenido estables, con valores del 95, el 86 y el 86 por ciento, respectivamente. El valor predictivo positivo (VPP) pasó del 77 por ciento en 1997 al 51 por ciento en 2000 por un incremento en los falsos positivos (FP). El 25 por ciento de los FP se podrían haber descartado por pruebas de neuroimagen o por las características del LCR.CONCLUSIONES: La evolución de la demanda indica que la prueba ha pasado a ser utilizada como prueba de cribado. Con ello los FP han aumentado y ha disminuido el VPP de la prueba (AU)

Un nuevo caso de Creutzfeld-Jakob / A new case of Creutzfeld-Jakob disease

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Proteína 14.3.3 en encefalopatía pellagra / Protein 14.3.3 in pellagra encephalopathy

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Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob de inicio unilateral: clínica y neuroimagen / Creutzfeldt-Jakob disease with unilateral onset: clinical profile and neuroimaging

La presentación clínica típica de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ) es la de una demencia subaguda con mioclonías intratables. Ocasionalmente, algunos casos muestran rasgos clínicos peculiares. Presentamos un caso de ECJ de inicio unilateral que presentó también rasgos destacables en la neuroimagen. El paciente, de 72 años de edad, comenzó con una anomia súbita, inicialmente restringida a personas, que evolucionó en pocas semanas a afasia, hemiparesia derecha, incapacidad para caminar y, finalmente, mutismo acinético y mioclonías intratables. Falleció tras 11 semanas de enfermedad. La determinación de la proteína 14-3-3 en una muestra de LCR tomada precozmente fue positiva. En fases avanzadas, el EEG puso de manifiesto la típica actividad periódica. Las secuencias FLAIR de RM revelaron hiperintensidad cortical focal y mesencefálica. La necropsia confirmó el diagnóstico de ECJ por presencia de espongiosis generalizada en la sustancia gris cerebral. Este caso ilustra la utilidad de los recientes métodos de laboratorio para el diagnóstico en vida de la ECJ. En particular la RM presenta datos no ya de exclusión sino de diagnóstico positivo, como la hiperintensidad de la sustancia gris, que en este caso llegó a verse en el mesencéfalo. (AU)

Alteraciones morfofuncionales en el bulbo olfatorio tras privación de estímulos olorosos (II). Estudio histoquímico / Morphofunctional disorders in olfactory bulb after privation of odoriferous stimuli (II). Histochemical study

Mediante técnicas histoquímicas e inmunohistoquímicas estudiamos los efectos que tiene la privación de estímulos olorosos en los primeros días tras el nacimiento sobre la actividad del bulbo olfatorio del jerbo (Meriones Unguiculatus). Esta privación sensorial de estímulos ocasiona reducciones drásticas en determinadas actividades enzimáticas (Tirosín Hidroxilasa) no alterando otras (DOPA-Decarboxilasa). Ello indica que la maduración funcional de determinados sistemas enzimáticos precisan de una integridad de sus aferencias sensoriales, mientras que no es necesaria para el normal funcionamiento de otros enzimas incluso dentro de la misma década (AU)

By histochemical and immunohistochemical methods we study the effects that has the odorous stimuli privation in the first day after the birth on the activity of the olfactory bulb of the gerbil (Meriones Unguiculatus). This sensory deprivation of stimuli causes drastic reductions in given activities (Tyrosine Hydroxylase) no altering other (DOPA-Decarboxylase). This indicates that the functional ripeness of given enzymatic systems specify of an integrity of their sensorial afferences, while it is not necessary for the normal activity of other enzymes even within the same cell (AU)