RESUMO
Entre las complicaciones asociadas a la Obesidad, tiene una especial relevanciael desarrollo de resistencia a la insulina, siendo el primer eslabón de unaamplia patología conocida como diabetes tipo 2. La Obesidad se considera comoun estado crónico de inflamación de baja intensidad, como indican los nivelescirculantes elevados de moléculas proinflamatorias. Se ha propuesto al TNF-alfacomo el nexo de unión entre adiposidad y desarrollo de resistencia a insulina yaque la mayoría de los pacientes con diabetes tipo 2 son obesos y tienen aumentadala expresión de TNF-alfa en sus adipocitos, y los animales obesos deleccionados parala función del TNF-alfa o su receptor no desarrollan resistencia a insulina. Las citocinasproinflamatorias producidas por los adipocitos y/o macrófagos activan quinasasde estrés, proinflamatorias y factores de transcripción que actúan sobre lostejidos periféricos (entre ellos el músculo, así como el propio tejido adiposo) produciendoresistencia a la acción de la insulina, que es un defecto en la señalizacióna varios niveles. En concreto, el TNF-alfa activa la quinasa p38MAPK que fosforilaen residuos de serina a los IRSs, bloqueando su fosforilación en tirosina en respuestaa la insulina, tanto en adipocitos marrones como en miocitos. Muy recientementehemos observado que la fosfatasa PTP1B también está implicada en laresistencia a insulina por TNF-alfa en ambos modelos. En la Clínica se está utilizandoactualmente el tratamiento con tiazolidindionas en pacientes con diabetes tipo2. Otros agonistas de receptores nucleares empiezan a aparecer en la bibliografíacomo potenciales sensibilizadores a acción de la insulina, entre ellos el LXR, quepuede antagonizar la señalización proinflamatoria tanto en los propios adipocitoscomo en el músculo
Insulin resistance is an important contributor to the pathogenesis of type 2diabetes, and obesity is a risk factor for its development, due in part to the factthat adipose tissue secretes proteins called adipokines, that may influence insulinsensitivity. Among these molecules, TNF-alpha has been proposed as a link betweenobesity and insulin resistance because TNF-alpha is overexpressed in adipose tissuesof obese animals and humans, and obese mice lacking either TNF-alpha or its receptorshow protection for developing insulin resistance. The direct exposure to TNF-alphainduced a state of insulin resistance on glucose uptake in myocytes and brownadipocytes, due to the activation of pro-inflammatory pathways that impair insulin-signaling at the level of the IRS proteins. In this regard the residue Ser307 inIRS-1 has been identified as a site for TNF-alpha-inhibitory effects in myotubes, with p38MAPK and IKK being involved in the phosphorylation of this residue. Conversely,serine phosphorylation of IRS-2 mediated by TNF-alpha activation of MAPKs wasthe mechanism found in brown adipocytes. The phosphatase PTP1B acts as aphysiological negative regulator of insulin signaling by dephosphorylating the phosphotyrosineresidues of the insulin receptor and IRS-1, and PTP1B expression isincreased in muscle and white adipose tissue of obese and diabetic humans androdents. Moreover, up-regulation of PTP1B expression was recently found in cellstreated with TNF-alpha. Accordingly, myocytes and primary brown adipocytes deficienton PTP1B are protected against insulin resistance by this cytokine. Furthermore,down-regulation of PTP1B activity is also possible by the use of pharmacologicalagonists of nuclear receptors that restore insulin sensitivity in the presenceof TNF-alpha. In conclusion, the lack of PTP1B in muscle and brown adipocytesincreases insulin sensitivity and glucose uptake and could confer protection againstinsulin resistance induced by adipokines
