Inhibidores de JAK en dermatitis atópica, nuevas perspectivas / Janus Kinase Inhibitors in Atopic Dermatitis: New Perspectives

La vía Janus Kinase/Signal Transducer and Activator of Transcription (JAK/STAT) es esencial en la señalización final de una gran mayoría de interleucinas (IL) fundamentales en la patogénesis de la dermatitis atópica (DA). El bloqueo transversal que consiguen los inhibidores de JAK a través de la inhibición intermitente de las acciones de múltiples citoquinas, permite modular la inflamación Th2, la disfunción de barrera epidérmica y la señalización del prurito. Sin embargo, esa inhibición amplia también puede asociarse con una mayor variedad de efectos adversos. En este artículo se revisan los inhibidores de JAK recientemente aprobados en la DA —baricitinib, upadacitinib y abrocitinib—, así como otros emergentes o en desarrollo como gusacitinib, delgocitinib, ruxolitinib, brepocitinib, tofacitinib y cerdulatinib. El bloqueo de la señalización de diversas citoquinas relevantes en esta dermatosis, compleja patogénicamente y con una expresión fenotípica heterogénea, a través de los inhibidores de JAK, ha supuesto una revolución en el tratamiento de la DA (AU)

The JAK/STAT (Janus kinase/signal transducer and activator of transcription) pathway is an essential final step in the signaling process of most interleukins with a critical role in the pathogenesis of atopic dermatitis. By achieving broad, intermittent inhibition of the activity of multiple cytokines, JAK inhibitors help modulate T helper 2 cell–mediated inflammation, epidermal barrier dysfunction, and itch signaling. This comprehensive blockade, however, can result in a wider range of adverse effects. We review a number of JAK inhibitors that have been recently approved for use in atopic dermatitis, such as baricitinib, upadacitinib, and abrocitinib, as well as others that are currently in the pipeline or under development, such as gusacitinib, delgocitinib, ruxolitinib, brepocitinib, tofacitinib, and cerdulatinib. The use of JAK inhibitors to block the signaling of numerous cytokines with a critical role in the pathogenesis of atopic dermatitis has revolutionized the treatment of this pathogenically complex, phenotypically heterogeneous skin disease (AU)

[Translated article] Janus Kinase Inhibitors in Atopic Dermatitis: New Perspectives / Inhibidores de JAK en dermatitis atópica, nuevas perspectivas

The JAK/STAT (Janus kinase/signal transducer and activator of transcription) pathway is an essential final step in the signaling process of most interleukins with a critical role in the pathogenesis of atopic dermatitis. By achieving broad, intermittent inhibition of the activity of multiple cytokines, JAK inhibitors help modulate T helper 2 cell–mediated inflammation, epidermal barrier dysfunction, and itch signaling. This comprehensive blockade, however, can result in a wider range of adverse effects. We review a number of JAK inhibitors that have been recently approved for use in atopic dermatitis, such as baricitinib, upadacitinib, and abrocitinib, as well as others that are currently in the pipeline or under development, such as gusacitinib, delgocitinib, ruxolitinib, brepocitinib, tofacitinib, and cerdulatinib. The use of JAK inhibitors to block the signaling of numerous cytokines with a critical role in the pathogenesis of atopic dermatitis has revolutionized the treatment of this pathogenically complex, phenotypically heterogeneous skin disease (AU)

La vía Janus Kinase/Signal Transducer and Activator of Transcription (JAK/STAT) es esencial en la señalización final de una gran mayoría de interleucinas (IL) fundamentales en la patogénesis de la dermatitis atópica (DA). El bloqueo transversal que consiguen los inhibidores de JAK a través de la inhibición intermitente de las acciones de múltiples citoquinas, permite modular la inflamación Th2, la disfunción de barrera epidérmica y la señalización del prurito. Sin embargo, esa inhibición amplia también puede asociarse con una mayor variedad de efectos adversos. En este artículo se revisan los inhibidores de JAK recientemente aprobados en la DA —baricitinib, upadacitinib y abrocitinib—, así como otros emergentes o en desarrollo como gusacitinib, delgocitinib, ruxolitinib, brepocitinib, tofacitinib y cerdulatinib. El bloqueo de la señalización de diversas citoquinas relevantes en esta dermatosis, compleja patogénicamente y con una expresión fenotípica heterogénea, a través de los inhibidores de JAK, ha supuesto una revolución en el tratamiento de la DA (AU)

Perception and clinical decisions from inflammatory bowel diseases’ specialists towards positioning of new therapies in Crohn's disease and ulcerative colitis: A national web-based survey from the Brazilian IBD study group (GEDIIB) / Percepción y decisiones clínicas de especialistas en enfermedades inflamatorias intestinales hacia el posicionamiento de nuevas terapias en la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa: una encuesta web de práctica clínica nacional del Grupo de Estudios Brasileño de Enfermedades Inflamatorias (GEDIIB)

Background: In the last decade, new therapies with different mechanisms of action have been approved for the treatment of moderate to severe Crohn's disease (CD) and ulcerative colitis (UC). Due to the lack of comparative head-to-head trials, the ideal positioning of agents as the most appropriate first- or second-line therapies remains to be defined. Objective: This survey aimed to evaluate the perception and decisions of Brazilian Inflammatory Bowel Diseases (IBD) specialists in positioning of new therapies (vedolizumab [VEDO], ustekinumab [UST] and tofacitinib [TOFA]) in the management of IBD in different clinical scenarios. Methodology: An anonymous national web-based questionnaire was used to determine the positioning of treatment options in different clinical scenarios (using Google Forms platform), which involved different age ranges, phenotypes, clinical situations and previous exposure to anti-TNF agents (14 scenarios for CD and 10 scenarios for UC). In CD, physicians could choose between UST or VEDO, whilst in UC, between UST, VEDO or TOFA. Six reasons for the specific choice were proposed, such as mechanism of action, safety, method of administration or onset of action. Statistical analysis was carried out with chi-square and t-tests. Results: A total of 150 out of 672 GEDIIB IBD specialists (22.32%) responded to the survey. In CD scenarios, UST was the most dominant choice (11/14 scenarios), with VEDO dominating only 3 clinical situations. In UC scenarios, VEDO was the dominant choice (8/10), with UST being chosen for scenarios that included extraintestinal manifestations. Among the reasons for specific choices, the most commonly chosen were the higher efficacy due to the intrinsic mechanism of action and safety profile.(AU)

Antecedentes: En la última década se han aprobado nuevas terapias con diferentes mecanismos de acción para el tratamiento de la enfermedad de Crohn (EC) y de la colitis ulcerosa (CU) de moderada a grave. Debido a la falta de ensayos comparativos cara a cara, aún no se ha definido el posicionamiento ideal de los agentes como terapias de primera o segunda línea más adecuadas. Objetivo: El objetivo de esta encuesta fue evaluar la percepción y las decisiones de los especialistas brasileños en enfermedades inflamatorias intestinales (EII) en el posicionamiento de las nuevas terapias (vedolizumab [VEDO], ustekinumab [UST] y tofacitinib [TOFA]) en el manejo de la EII en diferentes escenarios clínicos. Metodología: Se utilizó un cuestionario nacional anónimo basado en la web para determinar el posicionamiento de las opciones de tratamiento en diferentes escenarios clínicos (utilizando la plataforma Google Forms), que implicaban diferentes rangos de edad, fenotipos, situaciones clínicas y exposición previa a agentes anti-TNF (14 escenarios para la EC y 10 escenarios para la CU). En la EC, los médicos podían elegir entre UST o VEDO, mientras que, en la CU, entre UST, VEDO o TOFA. Se propusieron 6 razones para la elección específica, como el mecanismo de acción, la seguridad, el método de administración o el inicio de acción. El análisis estadístico se llevó a cabo con las pruebas de Chi-cuadrado y la t de Student. Resultados: Un total de 150 de los 672 especialistas en EII del Grupo de Estudios Brasileño de Enfermedades Inflamatorias (GEDIIB) (22,32%) respondieron a la encuesta. En los escenarios de la EC, la UST fue la opción más dominante (11/14 escenarios), y la VEDO solo dominó 3 situaciones clínicas. En los escenarios de la CU, la VEDO fue la elección dominante (8/10), siendo la UST la elegida para los escenarios que incluían manifestaciones extraintestinales.(AU)

Riesgo de infección asociado a los inhibidores de las quinasas Janus (JAK) y las terapias biológicas en enfermedad inflamatoria intestinal y artritis reumatoide. Estrategias de prevención / Risk of infection associated with Janus Kinase (JAK) inhibitors and biological therapies in inflammatory intestinal disease and rheumatoid arthritis. Prevention strategies

Los pacientes con ciertas enfermedades inflamatorias mediadas inmunológicamente, como la artritis reumatoide (AR) y la enfermedad inflamatoria intestinal (EII), presentan una mayor incidencia y gravedad de enfermedades infecciosas que la población general, asociadas especialmente a los tratamientos inmunosupresores que reciben.Dichos tratamientos actúan sobre el sistema inmunitario a través de diferentes mecanismos, causando diferentes grados de inmunosupresión y un riesgo variable dependiendo de si el patógeno es un virus, una bacteria o un hongo. Este artículo es una revisión de la bibliografía más relevante sobre el tema, seleccionada y debatida por un panel de expertos. El objetivo de este artículo es revisar el riesgo de infecciones en pacientes con EII y AR y las potenciales medidas preventivas.(AU)

Patients with certain immune-mediated inflammatory diseases, such as rheumatoid arthritis (RA) and inflammatory bowel disease (IBD), have an increased risk of severe infectious diseases than the general population, which are mainly associated with the immunosuppressive treatments that they receive.These treatments act on the immune system through different mechanisms, causing different degrees of immunosuppression and a variable risk depending on whether the pathogen is a virus, bacteria or fungus. This article reviews the most relevant literature on the subject, which was selected and discussed by a panel of experts. The aim of this article is to review the risk of infections in patients with IBD and RA, and the potential preventive measures.(AU)

Necrosis retiniana como manifestación de aspergilosis invasiva en un paciente tratado con ruxolitinib / Invasive aspergillosis manifesting as retinal necrosis in a patient treated with ruxolitinib

Varón de 30 años de edad con leucemia mieloblástica aguda y síndrome mielodisplásico secundario que desarrolló una enfermedad injerto contra huésped. El paciente fue tratado con ruxolitinib, un inhibidor de la Janus quinasa. A los 3 meses de haber iniciado el tratamiento se produjo una necrosis retiniana por Aspergillus, sin respuesta al tratamiento. El tratamiento con inhibidores de la Janus quinasa favorecería un aumento en la incidencia de infecciones oportunistas. El uso de estos fármacos podría dar lugar a una menor eficacia de los tratamientos empleados

A 30 year-old man with acute myeloblastic leukaemia and secondary myelodysplastic syndrome developed graft-versus-host disease. The patient was treated with ruxolitinib. After being treated for 3 months with ruxolitinib, an inhibitor of Janus kinase, he developed Aspergillus retinal necrosis resistant to common treatment. Treatment with Janus kinase inhibitors may lead to an increased incidence of opportunistic infections. Janus kinase inhibitor administration may result in poor treatment efficacy

Tofacitinib, an oral Janus kinase inhibitor, in patients from Mexico with rheumatoid arthritis: Pooled efficacy and safety analyses from Phase 3 and LTE studies / Tofacitinib, un inhibidor oral de la cinasa Janus, en pacientes Mexicanos con Artritis Reumatoide: análisis de eficacia y seguridad de estudios fase 3 y de extensión a largo plazo

Objectives: Tofacitinib is an oral Janus kinase inhibitor for the treatment of rheumatoid arthritis (RA). We characterized efficacy and safety of tofacitinib in Mexican patients from RA Phase 3 and long-term extension (LTE) studies. Methods: Data from Mexican patients with RA and an inadequate response to disease-modifying antirheumatic drugs (DMARDs) were taken from four Phase 3 studies (pooled across studies) and one open-label LTE study of tofacitinib. Patients received tofacitinib 5 or 10mg twice daily, adalimumab (one Phase 3 study) or placebo (four Phase 3 studies) as monotherapy or in combination with conventional synthetic DMARDs. Efficacy up to Month 12 (Phase 3) and Month 36 (LTE) was assessed by American College of Rheumatology 20/50/70 response rates, Disease Activity Score (erythrocyte sedimentation rate), and Health Assessment Questionnaire-Disability Index. Safety, including incidence rates (IRs; patients with events/100 patient-years) for adverse events (AEs) of special interest, was assessed throughout the studies. Results: 119 and 212 Mexican patients were included in the Phase 3 and LTE analyses, respectively. Tofacitinib-treated patients in Phase 3 had numerically greater improvements in efficacy responses versus placebo at Month 3. Efficacy was sustained in Phase 3 and LTE studies. IRs for AEs of special interest were similar to those with tofacitinib in the global and Latin American RA populations. Conclusions: In Mexican patients from the tofacitinib global RA program, tofacitinib efficacy was demonstrated up to Month 12 in Phase 3 studies and Month 36 in the LTE study, with a safety profile consistent with tofacitinib global population

Objetivos: Tofacitinib es un inhibidor de la cinasa Janus para el tratamiento de la artritis reumatoide (AR). Se evaluaron la eficacia y la seguridad de tofacitinib en pacientes mexicanos a partir de los estudios fase 3 y de extensión a largo plazo (ELP) de AR. Métodos: Datos de pacientes mexicanos con AR y respuesta inadecuada a fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FARME) fueron tomados de 4 estudios fase 3 y de un estudio abierto de ELP de tofacitinib. Los pacientes recibieron tofacitinib 5 o 10mg 2 veces al día, adalimumab (en un estudio fase 3) o placebo (en 4 estudios fase 3) como monoterapia o en combinación con FARME sintético convencional. Se evaluó la eficacia al mes 12 (fase 3) y al mes 36 (ELP) por medio de las tasas de respuesta del Colegio Americano de Reumatología 20/50/70, el puntaje de actividad de la enfermedad (DAS) 28-4, velocidad de sedimentación globular y el índice de discapacidad del cuestionario de evaluación de la salud (HAQ-DI). Se evaluó la seguridad a través de los estudios, incluyendo tasas de incidencia (IR; pacientes con evento/100 pacientes-año). Resultados: Ciento diecinueve y 212 pacientes mexicanos fueron incluidos en el análisis de los estudios fase 3 y de extensión a largo plazo, respectivamente. Pacientes tratados con tofacitinib en los estudios fase 3, numéricamente, tuvieron una mayor mejoría en las respuestas de eficacia en comparación con el placebo al mes 3. La eficacia fue sostenida en los estudios fase 3 y de extensión a largo plazo. Las tasas de incidencia de los eventos adversos de especial interés fueron similares a aquellas con tofacitinib en la población global y latinoamericana. Conclusiones: En pacientes mexicanos del programa global de tofacitinib en AR, la eficacia de tofacitinib se demostró hasta el mes 12 en los estudios fase 3 y hasta el mes 36 en el estudio de extensión a largo plazo, con un perfil de seguridad consistente con el de la población global de los estudios de tofacitinib

FR-Luces y sombras de nuevos fármacos en el tratamiento de la alopecia areata / The Good and Bad News About New Drugs for Treating Alopecia Areata

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Tofacitinib, an oral Janus kinase inhibitor, for the treatment of Latin American patients with rheumatoid arthritis: Pooled efficacy and safety analyses of Phase 3 and long-term extension studies / Tofacitinib, un inhibidor oral de la quinasa Janus, para el tratamiento de artritis reumatoide en pacientes de Latinoamérica: eficacia y seguridad de estudios fase 3 y de extensión a largo plazo

Objective. Tofacitinib is an oral Janus kinase inhibitor for the treatment of rheumatoid arthritis (RA). We assessed tofacitinib efficacy and safety in the Latin American (LA) subpopulation of global Phase 3 and long-term extension (LTE) studies. Materials and methods. Data from LA patients with RA and inadequate response to disease-modifying antirheumatic drugs (DMARDs) were pooled across five Phase 3 studies. Phase 3 patients received tofacitinib 5 or 10mg twice daily (BID), adalimumab or placebo; patients in the single LTE study received tofacitinib 5 or 10mg BID; treatments were administered alone or with conventional synthetic DMARDs. Efficacy was reported up to 12 months (Phase 3) and 36 months (LTE) by American College of Rheumatology (ACR) 20/50/70 response rates, Disease Activity Score (DAS)28-4(erythrocyte sedimentation rate [ESR]) and Health Assessment Questionnaire-Disability Index (HAQ-DI). Incidence rates (IRs; patients with event/100 patient-years) of adverse events (AEs) of special interest were reported. Results. The Phase 3 studies randomized 496 LA patients; the LTE study enrolled 756 LA patients from Phase 2 and Phase 3. In the Phase 3 studies, patients who received tofacitinib 5 and 10mg BID showed improvements vs placebo at Month 3 in ACR20 (68.9% and 75.7% vs 35.6%), ACR50 (45.8% and 49.7% vs 20.7%) and ACR70 (17.5% and 23.1% vs 6.9%) responses, mean change from baseline in HAQ-DI (−0.6 and −0.8 vs −0.3) and DAS28-4(ESR) score (−2.3 and −2.4 vs −1.4). The improvements were sustained up to Month 36 in the LTE study. In the Phase 3 studies, IRs with tofacitinib 5 and 10mg BID and placebo were 7.99, 6.57 and 9.84, respectively, for SAEs, and 3.87, 5.28 and 3.26 for discontinuation due to AEs. IRs of AEs of special interest in tofacitinib-treated LA patients were similar to the global population. Conclusion. In Phase 3 and LTE studies in LA patients with RA, tofacitinib demonstrated efficacy up to 36 months with a manageable safety profile up to 60 months, consistent with the overall tofacitinib study population (AU)

Objetivo. Tofacitinib es un inhibidor oral de la quinasa Janus para el tratamiento de la artritis reumatoide (AR). Este análisis evaluó la eficacia y la seguridad de tofacitinib en la subpoblación Latinoamericana (LA) de los estudios fase 3 y de extensión a largo plazo (ELP). Materiales y métodos. Se agruparon datos de pacientes de Latinoamérica con AR y una respuesta inadecuada a agentes modificadores de la enfermedad (DMARD) de 5 estudios fase 3. Los pacientes en estos estudios recibieron tofacitinib 5 o 10mg/2 veces al día (bid), adalimumab o placebo; los pacientes en el estudio de seguridad recibieron tofacitinib 5 o 10mg/bid; los tratamientos se administraron en monoterapia o con DMARD sintéticos convencionales. La eficacia se reporta hasta 12 (fase 3) y 36 meses (ELP) mediante las tasas de respuesta del Colegio Americano de Reumatología (ACR) 20/50/70, el índice de actividad de la enfermedad (DAS)28-4 ESR (tasa de sedimentación globular [ESR]) y el índice de discapacidad del cuestionario de evaluación de la salud (HAQ-DI). Se reportan las tasas de incidencia (IR: pacientes con evento/100 pacientes/año) de eventos adversos (EA) de interés especial. Resultados. Los estudios fase 3, incluyeron 496 pacientes de LA, el ELP reclutó 756 pacientes de fase 2 y fase 3. En los estudios de fase 3, los pacientes que recibieron tofacitinib 5 y 10mg/bid presentaron mejorías vs placebo al mes 3 en las respuestas ACR20 (68,9% y 75,7% vs 35,6%), ACR50 (45,8% y 49,7% vs 20,7%) y ACR70 (17,5% y 23,1% vs 6,9%), en cambio, desde el valor basal en el escore HAQ-DI (−0,6 y −0,8 vs −0,3) y en el escore DAS28-4(ESR) (−2,3 y −2,4 vs −1,4); estas mejorías fueron sostenidas hasta el mes 36, último mes de evaluación en el estudio de ELP. En los pacientes con tofacitinib 5 o 10mg/bid y placebo, las tasas de incidencia de SAE fueron de 7,99, 6,57 y 9,84, mientras que la incidencia de descontinuaciones por EA fueron de 3,87, 5,28 y 3,26, respectivamente. Las IR de EA de interés especial en pacientes de LA fueron similares a la población global. Conclusión. En los pacientes de LA con AR de estudios fase 3 y ELP, tofacitinib demostró eficacia hasta por 36 meses con un perfil de seguridad manejable hasta por 60 meses, en los pacientes de LA con AR, datos consistentes con el de la población global de los estudios de tofacitinib (AU)

Uso de ruxolitinib como tratamiento puente al trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos en un paciente con mielofibrosis idiopática / Ruxolitinib as a bridge to allogeneic hematopoietic cell transplantation in a patient with idiopathic myelofibrosis

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Actualización en artritis psoriásica / Psoriatic Arthritis: An Update

En los últimos años se ha ampliado el conocimiento de aspectos clínicos y patogénicos de la artritis psoriásica, que justifican la presente revisión. Se han identificado vías comunes de activación de la respuesta inflamatoria relacionada con la inmunidad innata, como el eje IL12/IL23 y numerosos genes determinantes de la susceptibilidad a ambas enfermedades, y diferencias en el fenotipo. El desarrollo de biomarcadores de diagnóstico precoz, pronósticos y predictivos de la destrucción osteoarticular y la respuesta al tratamiento son también de interés creciente. Recientemente se han descrito también diferencias importantes en la respuesta sobre el proceso de neoformación ósea entre FAME y biológicos. Asimismo, se ha puesto de manifiesto la necesidad de disponer de métodos de cribado fiables, en especial para identificar precozmente las formas oligoarticulares, y establecer criterios de derivación prácticos que permitan ofrecer una atención especializada, principalmente en el contexto de unidades interdisciplinares de nueva creación

Advances in our understanding of the pathogenesis of psoriatic arthritis and clinical aspects of the disease justify the present review. Studies have identified common inflammatory pathways related to the innate immune response, such as the IL-12/IL-23 axis, along with numerous genes that affect susceptibility to both diseases and influence phenotypic development. Interest has grown in biomarkers that can be used for early diagnosis or prognosis or to predict joint destruction and the response to treatment. Recent reports describe important differences between the effects of disease-modifying antirheumatic drugs and biologics on the process of new bone formation. Other issues that have been discussed include the need for reliable screening methods, particularly for early detection of oligoarticular arthritis, and for protocols to guide referral to specialists, especially in newly created multidisciplinary practices. © 2013 Elsevier España, S.L.U. and AEDV. All rights reserved

Tofacitinib y otros inhibidores de las cinasas en el tratamiento de la psoriasis / Tofacitinib and Other Kinase Inhibitors in the Treatment of Psoriasis

Las proteínas cinasas desempeñan un papel fundamental en las vías de señalización intracelular implicadas tanto en la proliferación celular como en la inflamación. El mejor conocimiento de estas vías metabólicas, y del mecanismo patogénico de las señales intracelulares de la psoriasis, está provocando el desarrollo e investigación de un nuevo grupo de fármacos en el tratamiento de esta enfermedad y de otros procesos inflamatorios. Los inhibidores de las cinasas son moléculas de pequeño tamaño que van a permitir un tratamiento vía oral o tópico. El futuro papel de estos fármacos dentro del arsenal terapéutico de la psoriasis está todavía por determinar, ya que la mayoría de moléculas están en fases precoces de investigación. Su hipotético coste inferior al de los tratamientos biológicos pudiera favorecer su aprobación en los próximos años. Tofacitinib, un inhibidor de las cinasas Janus, es el fármaco con investigación más avanzada y resultados prometedores (AU)

Protein kinases play a crucial role in the intracellular signaling pathways involved in inflammation and cell proliferation. Advances in our understanding of these metabolic pathways and of the role played by intracellular signaling in the pathogenesis of psoriasis have led to research in this area and the development of a new class of drugs for the treatment of psoriasis and other inflammatory processes. Since kinase inhibitors are small molecules, oral and topical treatments are possible. The future role of these molecules in the therapeutic arsenal used to treat psoriasis is as yet unknown because in most cases they are still in the early stages of research. The fact that these drugs may cost much less than biologic therapies could favor their approval in coming years. Tofacitinib, a Janus kinase inhibitor, is the drug that has reached the most advanced stage of research and has shown the most promising results (AU)

Impacto clínico de la cuantificación de la carga mutacional de JAK2V617F en pacientes con neoplasias mieloproliferativas crónicas Ph negativas clásicas / Clinical significance of the quantification of JAK2V617F allele burden in classical Ph-negative myeloproliferative neoplasms

Fundamento y objetivo: La identificación de la mutación V617F del gen JAK2 en pacientes diagnosticados de neoplasias mieloproliferativas crónicas (NMPC) es fundamental en el cribado diagnóstico. Nuestro objetivo fue investigar la asociación entre la cuantificación de la mutación V617F (carga alélica JAK2V617F) y el fenotipo clínico al diagnóstico, y definir el papel de la carga alélica en la predicción de complicaciones. Pacientes y métodos: En el Servicio de Hematología del Hospital Universitario La Paz realizamos un estudio observacional retrospectivo (1987-2011) en 114 pacientes diagnosticados de NMPC y análisis de detección de la mutación V617F: 39 policitemias vera (PV), 71 trombocitemias esenciales y 6 mielofibrosis primarias. El porcentaje de alelos mutados fue evaluado en polimorfonucleares de sangre periférica mediante la técnica quantitative real time polymerase chain reaction (qRT-PCR, «reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa en tiempo real»). En función de si la carga tumoral se encuentra entre 1-50% o es>50% los pacientes fueron diagnosticados de JAK2mut heterocigoto u homocigoto, respectivamente. Resultados: Se realizó el análisis cuantitativo por qRT-PCR en los 114 pacientes incluidos en el estudio, detectando la mutación V617F en 69 casos y siendo negativa para los 45 pacientes restantes. Encontramos que la presencia de mutación se asocia con la trombosis, y especialmente con la trombosis arterial. Además, y en la serie completa, la carga alélica homocigótica se asocia con diagnóstico de PV, edad avanzada, leucocitosis, mayor hematopoyesis y esplenomegalia. Conclusiones: La detección de la mutación V617F está asociada a una mayor incidencia de trombosis, leucocitosis y esplenomegalia. Su identificación nos permitiría una mejor estratificación pronóstica de los pacientes diagnosticados de NMPC (AU)

Background and objectives: Our study has investigated the presence of the mutation V617F in the JAK2 gene in patients diagnosed with chronic myeloproliferative neoplasms (MPNs). Furthermore, we determined if JAK2 (V617F) allelic burden associates with a specific clinical phenotype and if its quantification can be used as a marker to predict outcome and complications in patients with MPNs.Patients and methods: A retrospective observational study was conducted from 1987 to 2011 in the Haematology Department of La Paz University Hospital. The allelic burden was measured in 114 patients diagnosed with MPNs: 39 polycythemia vera (PV) patients, 71 essential thrombocythaemia patients and 6 primary myelofibrosis patients. The quantitative real-time polymerase chain reaction (qRT-PCR) technology was used to determinate the percentage of mutated alleles in peripheral blood neutrophils. Patients were divided in 2 groups: heterozygous if the result was≤50% of the tested cells, and homozygous if it was positive in>50% of the cells. Results: Sixty-nine patients were positive for the JAK2 mutation and 45 were negative. Among those positive, the mutation was associated with arterial thrombosis. In addition, we demonstrate in the homozygous group that the V617F mutation is associated to PV, advanced age, leukocytosis, marked haematopoiesis and splenomegaly. Conclusions: The presence of V617F mutation is associated with a higher incidence of thrombosis, leukocytosis and splenomegaly. The identification of mutation on the JAK2 gene could help in a better definition of evolution and prognostic stratification of the myeloproliferative disorders (AU)

Cuantificación de la carga mutacional de JAK2V617F en neoplasias mieloproliferativas crónicas / Quantification of JAK2V617F mutational burden in chronic myeloproliferative neoplasms

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Nuevas dianas terapéuticas en artritis psoriásica / New therapeutic targets in psoriatic arthritis

Los registros estiman que un tercio de los pacientes con artritis psoriásica (Aps) son «resistentes» a los bloqueantes del TNF-alfa. Por ello, la búsqueda de nuevos abordajes terapéuticos de la enfermedad es un objetivo que se puede considerar justificado. Actualmente las opciones terapéuticas que han probado su eficacia, son las vinculadas a la inhibición de la vía coestimuladora del linfocito T (abatacept y alefacept) y el bloqueo de la fracción P40 de la IL-12 e IL-23 (ustekinumab). Una novedosa vía de inhibición, que merece especial atención, es la que ofrece Apremilast. Esta molécula inhibe la fosfodiesterasa IV encargada de hidrolizar la adenosina monofosfato cíclica a adenosina monofosfato, lo que provoca un aumento de la cAMP. Este metabolito se relaciona con una disminución del TNF alfa. Capaz de provocar una modesta eficacia (respuesta ACR 20 del 43%), estudios posteriores han demostrado una mejoría en la escala visual analógica y en el SF36 respecto al grupo placebo. Actualmente hay en marcha 5 ensayos clínicos en fase III que evaluarán su eficacia en parámetros de inflamación y de progresión radiográfica. El espectro de posibilidades, ante el fracaso terapéutico con anti-TNF alfa, se amplía con la aparición de diversos reportes donde se ha mostrado eficacia en la utilización individual con agentes inhibidores del CD20 y de la IL-1. Se está demostrando en pacientes con artritis reumatoide (AR) la eficacia de las moléculas que inhiben la transducción de las señales de las citocinas (Anti-JAK), por lo que es posible que en un futuro sean utilizadas en pacientes con Aps (AU)

Registries estimate that one third of patients with psoriatic arthritis (PsA) are "resistant" to of TNF-alpha blockers. Therefore, the search for new approaches to treatment of this disease may be justified. Currently the treatment options that have proven effective are associated with inhibition of the T cell costimulatory pathway (abatacept and alefacept) and blocking the P40 fraction of IL-12 and IL-23 (ustekinumab). A novel pathway inhibition, which deserves special attention is offered by apremilast. This molecule inhibits phosphodiesterase IV, responsible for hydrolyzing cyclic adenosine monophosphate to adenosine monophosphate, which causes an increase in cAMP. This metabolite is associated with decreased TNF-alpha. It has a modest efficacy (ACR 20 response of 43%), and subsequent studies have shown an improvement in visual analog scale and the SF36 compared to placebo. Currently there are five clinical trials in phase III to assess its effectiveness in parameters of inflammation and radiographic progression. The spectrum of possibilities before treatment failure with anti-TNF alpha, is augmented by the appearance of several reports that show efficacy with the individual use of CD20 inhibitors and IL-1. In patients with rheumatoid arthritis (RA) the effectiveness of molecules that inhibit signal transduction of cytokines (Anti-JAK) has been proven, so it is possible that in the future they may be used in patients with PsA (AU)