PARP inhibitor niraparib as a radiosensitizer promotes antitumor immunity of radiotherapy in EGFR-mutated non-small cell lung cancer

Background Poly-(ADP-Ribose)-Polymerase inhibitors (PARPi) were reported as radiosensitizers in non-small cell lung cancer (NSCLC) with wide-type epidermal growth factor receptor (EGFR), but the effects of radiation combined with PARPi were not investigated in EGFR-mutated NSCLC. Moreover, the underlying mechanisms were not well examined. This study aimed to study the efficacy of radiation combined with niraparib in EGFR-mutated NSCLC and explore their influence on the immune system. Methods Clone formation and apoptosis assay were conducted to explore the effects of niraparib and radiation. Immunofluorescence was conducted to detect the double-strand DNA breaks. Real-time PCR and immunoblotting were employed to evaluate the activation of STING/TBK1/TRF3 pathway and the expression levels of interferon β, CCL5 and CXCL10. Immunocompetent mice model bearing with subcutaneous Lewis lung cancer was established to confirm the results in vivo. Results Niraparib and radiation were synergistic to inhibit tumor both in vitro and in vivo. Radiation plus niraparib could activate anti-tumor immunity, which appeared as increased CD8+ T lymphocytes and activated STING/TBK1/IRF3 pathway. Conclusion PARPi not only as a radiosensitizer inhibited EGFR-mutated NSCLC tumor growth, but also cooperated with radiation to promote anti-tumor immune responses (AU)

Expansion of a CD26 low effector TH subset and reduction in circulating levels of sCD26 in stable allergic asthma in adults

Background: The pathogenesis of asthma is dependent on the balance between regulatory and effector T cells, which display differential expression of CD25 and CD26. Therefore, alteration of circulating levels of sCD25 and sCD26 during allergic asthma could be conditioned by changes in leukocyte phenotype. Objectives: To analyze expression of CD25 and CD26 on T lymphocytes and their soluble derivatives (sCD25, sCD26) during stable phases of moderate-severe allergic asthma. Methods: Cross-sectional study with 2 adult cohorts of allergic asthmatics. Clinical, anthropometric, pulmonary, hematological, and biochemical parameters were measured. Phenotyping was performed with flow cytometry in both circulating and cultured leukocytes. Dipeptidyl peptidase 4 (DPP4) activity was assayed in culture supernatants. Results: In vitro studies revealed upregulation of CD26 on human T lymphocytes upon activation, especially under TH17-favoring conditions, and a correlation with soluble DPP4 activity (rs=0.641; P<.001). CD26 expression on lymphocytes was higher in asthmatics, while serum sCD26 was lower in women and patients. The latter finding could be associated with an expanded CD25 low/CD26 low /CD127 low subset of effector CD4 + T cells in allergic asthma, with no changes in Treg percentages. However, women showed an increased Teff/Treg ratio, which could explain their greater susceptibility to asthma. Conclusions: Allergic asthma causes an increment in CD25 low CD26Low helper T cells detected in stable stages. These changes are mirrored in serum and should be considered in the light of the downmodulating role of CD26 in major chemokines related to the pathogenesis of asthma such as CCL11 (eotaxin), CCL5 (RANTES), and CXCL12a (SDF-1alfa) (AU)

Introducción: La patogénesis del asma depende del equilibrio entre células T reguladoras y T efectoras, las cuales presentan distintos niveles de CD25 y CD26. Por tanto, la alteración de la concentración de sCD25 y sCD26 durante el asma alérgica podría estar condicionada por cambios en el fenotipo de los leucocitos. Objetivos: Analizar la expresión de CD25 y CD26 en linfocitos T y sus derivados solubles (sCD25 y sCD26) durante asma alérgica moderada-severa y en fases estables. Métodos: Estudio transversal con dos cohortes de adultos con asma alérgica. Se han medido parámetros clínicos, antropométricos, de función pulmonar, hematológicos y bioquímicos. Se ha hecho el fenotipado de leucocitos circulantes y en cultivo mediante citometría de flujo. Se ha analizado la actividad Dipeptidil peptidasa 4 (DPP4) en sobrenadantes de cultivo. Resultados: Los estudios in vitro mostraron un aumento de expresión de CD26 en linfocitos T humanos tras activación, especialmente en condiciones favorables para TH 17, y una correlación con la actividad DPP4 soluble (rs=0,641; p < 0,001). La expresión de CD26 en linfocitos fue mayor en asmáticos, mientras que sCD26 estaba reducido en sueros de mujeres y pacientes. Este último hallazgo podría ser relacionado con la expansión de una subpoblación CD25 low/CD26 low/CD127 low de células T CD4 + efectoras en asma alérgica, sin cambios en los porcentajes de Treg. Sin embargo, las mujeres mostraron un incremento del cociente Tef/Treg, lo cual podría explicar su mayor susceptibilidad al asma. Conclusiones: El asma alérgica causa un incremento de células TH CD25 low CD26 low durante fases no activas. Estos cambios se reflejan en suero y deberían tenerse en cuenta a la luz de la función inhibidora de CD26 sobre quimioquinas importantes relacionadas con la patogénesis del asma, como CCL11 (eotaxina), CCL5 (RANTES) o CXCL12a (SDF-1alfa)

Alto índice de erradicación de Helicobacter pylori en pacientes con úlcera duodenal tras fracaso de un tratamiento previo / High eradication rates in Helicobacter pylori infection in patients with duodenal ulcer who failed previous eradication therapy

Objetivo: Evaluar la efectividad de un segundo tratamiento en pacientes diagnosticados de úlcera duodenal en los que ha fracasado un primer intento de erradicación de Helicobacter pylori. Pacientes y métodos: Estudio prospectivo, observacional, abierto y no aleatorizado pero protocolarizado. Se incluyeron 30 pacientes consecutivos con diagnóstico previo endoscópico de úlcera duodenal y fracaso de un intento de erradicación de Helicobacter pylori definido por un test del aliento positivo o confirmación en nueva endoscopia por test de la ureasa e histología de infección activa. Se asignaba el tratamiento de acuerdo con la pauta inicial. Si ésta había incluido claritromicina, se prescribía un tratamiento con omeprazol (20 mg/12 h), bismuto (120 mg/ 6 h), tetraciclina (500 mg/6 h), y metronidazol (500 mg/8 h) (OBTM); si por el contrario el tratamiento previo no había incluido claritromicina, la pauta incorporaba omeprazol (20 mg/12 h), claritromicina (500 mg/12 h) y amoxicilina (1g/12 h) (OCA). En ambos casos el tratamiento duraba 10 días. Se evaluaba la erradicación mediante un test del aliento a los 2 meses de la última dosis. Se exponen los datos con intervalos de confianza (IC) del 95 por ciento. Resultados: En un caso se suspendió el tratamiento por efectos adversos y 2 pacientes no acudieron al control del test del aliento (los 3 enfermos pertenecían al grupo OBTM). La erradicación fue eficaz en 25 de 27 pacientes (92,6 por ciento) en el análisis por protocolo y en 25 de 30 (83,3 por ciento) en el análisis por intención de tratamiento. Si se analizan por separado los dos grupos de tratamiento, la combinación OCA consiguió la erradicación en 5 de 6 pacientes (83,3 por ciento; IC del 95 por ciento, 35,9-99,6), mientras que con la opción OBTM se consiguió la erradicación en 20 de 21 pacientes evaluables (95,2 por ciento; IC del 95 por ciento, 76,2-99,9). En este caso, efectuamos el análisis según intención de tratamiento, y se erradicaron 20 de 24 casos (83,3 por ciento; IC del 95 por ciento, 62,6-95,3). Conclusión: Mediante la prescripción de una segunda pauta de erradicación de H. pylori que incluye antibióticos no utilizados en la primera ocasión, sin cultivo previo, se obtiene una tasa de erradicación adecuada, lo que hace recomendable en esta situación. (AU)

Papel de las citocinas y las quimiocinas en la no progresión de la infección por VIH-1 en niños infectados verticalmente / Role of cytokines and chemokines in the non progression of the HIV-1 infection in vertically infected children

Fundamento: Estudiar la producción de citocinas en niños infectados verticalmente por VIH-1 con una duración de la infección mayor de 7 años y diferente velocidad de progresión. Pacientes y métodos: Estudiamos a 32 niños con VIH-1, divididos en: a) 8 niños NA (> 7 años, asintomáticos o con síntomas leves, sin tratamiento antirretroviral y linfocitos TCD4+ > 25 por ciento); b) 10 niños NE2 (> 6 años, sintomáticos, con tratamiento antirretroviral y linfocitos TCD4+ > 25 por ciento); c) 14 niños NE2-3 (> 6 años, sintomáticos, con tratamiento antirretroviral y linfocitos TCD4+ < 25 por ciento), y d) 16 niños controles, sin infección por el VIH (grupo C). Las células mononucleares de sangre periférica (CMSP) se cultivaron, y se cuantificó la producción de IL-2, IL-5, IL-10, TNF-*, IFN-* y RANTES en el sobrenadante. Resultados: Las CMSP sin estimular de los niños con infección por VIH-1 produjeron más TNF-* y menos IL-2 que los controles. La producción de IFN-* fue menor en los grupos NE1 y NE2-3 que en el control. El grupo NA produjo más IFN-* que el NE2-3. En las CMSP estimuladas con fitohemaglutinina (PHA), la producción de TNF-* fue mayor en los grupo NA y NE1 que en el control. La IL-2 de los grupos NA y NE1 fue similar al control, pero el grupo NE2-3 produjo menos IL-2 que el control y NE1. La producción de IFN-* y RANTES fue significativamente mayor en NA que en el control. Los grupos NE1 y NE2-3 produjeron menos IL-5 que el control y NA. El grupo NE2-3 produjo menos IL-10 que el control. El cociente IFN-*/IL-5 e IFN-*/IL-10 fue mayor en NA que en el control y NE1. Conclusiones: En niños sin progresión se conserva la funcionalidad inmunológica y la respuesta de los linfocitos Th1 se halla incrementada, mientras que en los niños con progresión tratados se observa una disminución de la producción de citocinas por los linfocitos Th2. Nuestros datos indican claramente que la disminución de IL-2 es un marcador temprano de evolución de la infección por el VIH y que valores elevados de RANTES no son indicativos de falta de progresión. (AU)