Burundanga: mito o realidad por conocer / Burundanga: a myth or reality still to be learned

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Análisis de coste efectividad de fesoterodina comparado con mirabegron en el marco de tratamiento de primera línea para vejiga hiperactiva con incontinencia urinaria de urgencia, desde la perspectiva del Sistema Nacional de Salud español / Cost effectiveness analysis of fesoterodine compared to mirabegron in first-line therapy setting for overactive bladder with urge urinary incontinence, from the Spanish National Health System perspective

Objetivos: Evaluar el coste-efectividad del tratamiento de primera línea de la vejiga hiperactiva (VH) con fesoterodina en relación con mirabegron, desde la perspectiva del Sistema Nacional de Salud (SNS) español. Métodos: Se desarrolló un modelo de árbol de decisión para representar un proceso clínico típico de tratamiento de 52 semanas para un paciente con VH con incontinencia urinaria de urgencia (IUU) iniciando el tratamiento de primera línea con fesoterodina 4 mg, incluyendo valoración opcional a 8 mg frente a mirabegron 50 mg. Los datos de eficacia se obtuvieron de un metaanálisis de tratamiento indirecto bayesiano. Los pacientes con IUU de menos de un episodio/día fueron definidos como respondedor al tratamiento, y la persistencia se evaluó en las semanas 4, 12 y 24. En la semana 12 los no respondedores interrumpieron el tratamiento de forma permanente. Los años de vida ajustados por calidad (AVAC) se calcularon sobre la base de tiempo de permanencia en estados de respondedores y no respondedores. Los costes de la medicina relacionada con la VH y atención médica, incluyendo visitas médicas, pruebas de laboratorio, compresas para la incontinencia y comorbilidades (fractura, infección de la piel, infecciones del tracto urinario y depresión) se modelaron y expresaron en 2015 Euros. Resultados: En la semana 52 el porcentaje de respondedores fue de 20,8% para los pacientes que comienzan con 4mg de fesoterodina, que opcionalmente valoró a 8 mg, y de 19,4% para los pacientes tratados con mirabegron. Los AVAC fueron ligeramente superiores con fesoterodina que con mirabegron (0,7703 vs. 0,7668, diferencia = 0,0035). El tratamiento con fesoterodina también tenía costes totales ligeramente mayores que mirabegron (3.296€ vs. 3.217, diferencia = 79€), lo que resulta en un coste de 22.523/AVAC€ ganado para la fesoterodina frente al mirabegron. El análisis de sensibilidad probabilístico confirmó la ligera ventaja de la fesoterodina, con un 61,1% de probabilidad de ser rentable en la disposición a pagar de 30.000€ para un umbral de AVAC. Conclusiones: Dada la relativamente pequeña diferencia de coste de un año entre los 2 tratamientos, la fesoterodina puede considerarse una opción rentable en relación con mirabegron para el manejo de primera línea de la VH con IUU en España

Objectives: To evaluate the cost-effectiveness of first-line treatment of Overactive Bladder (OAB) with fesoterodine relative to mirabegron, from the Spanish National Health System (NHS) perspective. Methods: A decision tree model was developed to represent a typical clinical process of 52-week of treatment for an OAB patient with urge urinary incontinence (UUI) initiating first-line therapy with fesoterodine 4 mg, including optional titration to 8mg, vs.mirabegron 50 mg. Efficacy data were obtained from a Bayesian indirect treatment meta-analysis. Patients with UUI of less than one episode/day were defined as treatment responder and persistence was assessed at weeks 4, 12 and 24. At week 12, non-responders discontinued treatment permanently. Quality-adjusted life years (QALYs) were calculated based on time spent in responder and non-responder states. OAB-related drug and medical care costs including physician visits, laboratory tests, incontinence pads, and comorbidities (fracture, skin infection, urinary tract infections and depression) were modeled and expressed in Euros 2015. Results: At week 52, the percentage of responders was 20.8% for patients starting on fesoterodine 4 mg who optionally titrated to 8 mg and 19.4% for patients treated with mirabegron. QALYs were slightly higher with fesoterodine than mirabegron (0.7703 vs. 0.7668, difference = 0.0035). Fesoterodine treatment also had slightly higher total costs than mirabegron (3,296 € vs. 3,217, difference = 79 €), resulting in a cost of 22,523/QALYEuros gained for fesoterodine versus mirabegron. Probabilistic sensitivity analysis confirmed the slight advantage of fesoterodine with a 61.1% probability of being cost-effective at the 30,000€ willingness-to-pay for 1QALY threshold. Conclusions: Given the relatively small 1-year cost difference between the two treatments, fesoterodine can be considered a cost-effective option relative to mirabegron for the first-line management of OAB with UUI in Spain

Farmacología de la solifenacina / Solifenacin pharmacology

Los antimuscarínicos son los fármacos de primera elección para el tratamiento del síndrome de vejiga hiperactiva y su relación beneficio/riesgo depende en gran medida de la selectividad por los distintos subtipos de receptores muscarínicos. Solifenacina es el antimuscarínico que muestra mayor selectividad por los receptores M3 vesicales, lo que puede traducirse en una menor incidencia de reacciones adversas relacionadas con otros subtipos de receptor. Las vías metabólicas de los antimuscarínicos pueden influir en la eficacia y en la aparición de interacciones. Solifenacina es metabolizada sólo por el CYP3A4 originando tres metabolitos inactivos y uno con actividad similar a la del compuesto original. Sin embargo, otros fármacos del grupo son también sustrato para el CYP 2D6 que presenta polimorfismos, por lo que su cinética se puede modificar en los pacientes metabolizadores lentos. El riesgo de interacciones de solifenacina es bajo, e inferior al de los antimuscarínicos que se metabolizan también por el CYP 2D6. La fracción inalterada de solifenacina que se elimina por orina junto con el metabolito activo pueden contribuir al efecto terapéutico actuando sobre los receptores del urotelio. No es necesario ajustar las dosis de solifenacina en pacientes de edad avanzada o con insuficiencia hepática o renal moderadas(AU)

Antimuscarinics are the drugs of choice for the treatment of overactive bladder syndrome, and their benefit/risk ratio depends largely on selectivity for the different subtypes of muscarinic receptors. Solifenacin is the antimuscarinic that presents greatest selectivity for M3 bladder receptors, which may translate into a lower incidence of undesirable effects related to other receptor subtypes. Metabolic pathways of the antimuscarinics may impact efficacy and appearance of interactions. Solifenacin is metabolized only by the CYP3A4, giving three inactive metabolites and one with a similar activity to the original compound. However, other drugs in the group are also a substrate for the CYP 2D6 which presents polymorphisms, whereby their pharmacokinetics may be modified in slow metabolizers. The risk of interactions of solifenacin is low, and it is lower than that of the antimuscarinics which are also metabolized by the CYP 2D6. The unaltered fraction of solifenacin which is eliminated in urine, together with the active metabolite, can contribute to the therapeutic effect by acting on the urothelium receptors. It is not necessary to adjust doses of solifenacin in elderly patients or those with moderate liver or kidney impairment(AU)

Caracterización de receptores muscarínicos en células indiferenciadas tiroideas de ratas Fisher / Characterization of undifferentiated muscarinic thyroid cells in fisher rats

Introducción: El sistema nervioso autónomo parasimpático tiene el control de la función tiroidea mediante la activación de receptores muscarínicos en las células foliculares. Se han identificado diversos subtipos farmacológicos y moleculares de receptores muscarínicos (M1, M2, M3, M4, M5) tanto en el sistema nervioso central (SNC) como en los tejidos periféricos, pero hay controversia acerca de su caracterización en las células tiroideas. Material y métodos: Cultivos celulares de células epiteliales tiroideas indiferenciadas de ratas Fisher (FRT). Estudios de unión de receptores a radioligando: cinéticas de asociación, cinéticas de disociación y competiciones entre diversos fármacos antagonistas selectivos muscarínicos; se utiliza, como radioligando, 3H-N-metil-escopolamina (3H-NMS). Resultados: Se observa que hay receptores específicos muscarínicos en la membrana plasmática de las células FRT con una constante de disociación en equilibrio (Kd) de 0,44 nmol. El orden de afinidades de los diferentes antagonistas muscarínicos encontrado en membranas epiteliales de células FRT mediante el ajuste de los datos para un modelo de un solo sitio de unión fue: diciclomina > hexahidrosiladifenidol (HHSD) = 4-difenilacetoxi-N-metilpiperidina metiodida (4-DAMP) > pirenzepina > himbacina = 11-[[2-[(dietil-amino)metil]-1-piperidinil]acetil]-5,11-dihidro-6H-pirido(414)benzodiacepina (AF-DX 116).Conclusiones: Los resultados obtenidos en este estudio indican que hay sitios de unión para 3H-NMS que se corresponden con los receptores muscarínicos localizados en células FRT. Los resultados obtenidos en los experimentos de competición indican que el receptor presente en esta localización se corresponde con el subtipo M3 (AU)

Introduction: The parasympathetic autonomous nervous system exerts control over thyroid function by activation of the muscarinic receptors in follicular cells. Various pharmacological and molecular subtypes of muscarinic receptors (M1, M2, M3, M4, M5) have been identified in central nervous system and peripheral tissues. Controversy surrounds receptor characterization in thyroid cells. Materials and methods: Undifferentiated Fisher rat thyroid epithelial cells (FRT) were cultured. Association and dissociation kinetics assays and antagonist competition studies of the binding of 3H-N-methylscopolamine (3H-NMS) to muscarinic receptors were performed to demonstrate the presence of muscarinic receptors. Results: Specific muscarinic receptors in the plasma membrane of FRT cells were observed with an equilibrium dissociation constant (Kd) of 0.44 nmol. The order of affinities obtained fitting the data to one binding site model in competition experiments with the muscarinic receptor antagonist was: dicyclomine > hexahydrosiladifenidol (HHSD) = 4-diphenylacetoxy-N-methylpiperidine methiodide (4-DAMP) > pirenzepine > himbacine = 11-[[2-[(diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-5,11-dihydro-6H-pyrido(414)benzodiazepine (AF-DX 116). Conclusions: The results obtained indicate the existence of specific 3H-NMS muscarinic binding sites located in the plasma membrane of FRT cells. The results obtained in competition experiments suggest that the receptors present in FRT cells belong to the M3 subtype (AU)

Depresión de la función miocárdica inducida por propofol: posible participación del receptor colinérgico muscarínico auricular / Propofol-induced myocardial depression: possible role of atrial muscarinic cholinergic receptors

OBJETIVO: Investigar la posible participación de la transmisión muscarínica en la depresión miocárdicainducida por propofol, anestésico intravenoso no relacionadoquímicamente con otras drogas. A pesar de que los efectos adversos son raros, se ha reportado la aparición de bradicardia, que puede llevar incluso a paro cardíaco en algunos pacientes. En la actualidad se desconoce elmecanismo de este efecto, pero se ha sugerido la posible participación de los receptores colinérgicos muscarínicos(RCMs).MATERIAL Y MÉTODOS: La interacción del propofol con RCMs de aurícula humana se determinó por ensayos deinhibición usando benzilato de [3H]-quinuclidinilo ([3H]- QNB).RESULTADOS: El propofol desplazó la unión de [3H]- QNB de los RCMs de aurícula humana, de maneradependiente de la concentración; no obstante, el efecto observado no fue consistente con un modelo de simplecompetición entre propofol y [3H]-QNB.CONCLUSIÓN: El propofol parece tener la capacidad de modificar la actividad de los RCMs de aurícula humana,siendo éste un efecto que podría estar relacionado con su capacidad de inducir bradicardia (AU)

OBJECTIVE: To investigate the possible role of muscarinic cholinergic receptors (MCRs) in the depression ofmyocardial function induced by propofol, an intravenous anesthetic chemically unrelated to other drugs. Althoughadverse effects are rare, bradycardia has been reported and this can lead to cardiac arrest in some patients. Themechanism behind this effect is still unknown but a possible role for MCRs has been suggested.MATERIAL AND METHODS: The interaction of propofol with human atrial MCRs was determined by means ofinhibition tests using [3H] quinuclidinyl benzilate ([3H] QNB).RESULTS: The displacement of [3H] QNB binding to human atrial MCRs by propofol was concentrationdependent but the observed effect was not consistent with a model of simple competition between propofol and [3H]QNB.CONCLUSION: Propofol appears to have the ability to modify the activity of human atrial MCRs and this effectmay be related to its ability to induce bradycardia (AU)

Neurotransmisores en la enfermedad de Alzheimer / Neurotransmitters in Alzheimer’s disease

Objetivo. Revisar el estado actual de los conocimientos sobre la neurotransmisión en la enfermedad de Alzheimer (EA) y su implicación en la fisiopatología de la enfermedad. Introducción. La EA es un trastorno neurodegenerativo que se estima que afecta a 15 millones de personas en todo el mundo. Desde que se postuló hace 20 años la hipótesis colinérgica de la EA, se han realizado múltiples estudios para intentar conocer el papel que desempeñan los neurotransmisores en la EA. Entre otras cosas, esto ha permitido el desarrollo de fármacos basados en la inhibición de la acetilcolinesterasa. Desarrollo. Se revisan los sistemas de neurotransmisión monoaminérgicos, con especial atención en el sistema colinérgico, describiendo su distribución anatómica, función, receptores, actividad y sistemas de degradación. Se citan brevemente, ya que no es el objetivo primario de esta revisión, los sistemas de neurotransmisión peptidérgicos y se revisan la hipótesis colinérgica y las posibles interrelaciones entre la neurotransmisión colinérgica y el metabolismo del b-amiloide, así como la posible implicación de los fármacos inhibidores de la acetilcolinesterasa en mecanismos fisiopatológicos más básicos, con un componente neuroprotector (AU)

Aim. To review the current state of the art in neurotransmission in Alzheimer’s disease (AD) and its involvement in the pathophysiology of the disease. Introduction. AD is a neurodegenerative disorder that is estimated to affect 15 million people around the world. Since the cholinergic hypothesis of AD was put forward 20 years ago, numerous studies have been conducted in an attempt to determine the role that neurotransmitters play in AD. Among other things, this has made it possible to develop drugs based on the inhibition of acetylcholinesterase. Development. The monoaminergic neurotransmission systems are examined, with special attention given to the cholinergic system, and their anatomical distribution, function, receptors, activity and degradation systems are also described. Peptidergic neurotransmission systems are only briefly discussed, since they are not the main objective of this report. We also review the cholinergic hypothesis and the possible interrelations between cholinergic neurotransmission and β-amyloid metabolism, as well as the potential involvement of acetylcholinesterase inhibitor drugs in more fundamental pathophysiological mechanisms, which act with a neuroprotective component (AU)

Ziprasidona: de la farmacología a la práctica clínica. Un año de experiencia / Ziprasidone: from pharmacology to the clinical practice. One year of experience

Transcurridos más de 2 años desde la comercialización del antipsicótico atípico ziprasidona, los datos procedentes de estudios de investigación y de la práctica clínica han proporcionado abundante información útil para su manejo práctico en el tratamiento de la esquizofrenia. Sus características farmacodinámicas y los resultados de los estudios clínicos con dosis flexible parecen justificar la necesidad de administrar dosis en el rango superior de las inicialmente previstas, con un mínimo inicial de 120 mg/día y una rápida titulación hasta 160 mg/día. Dichas dosis permiten alcanzar concentraciones plasmáticas que permiten ocupar al menos el 60 % de los receptores D2 del que se derivará el efecto antipsicótico. Además, se confirma su actividad antidepresiva y su perfil no sedante, con un posible efecto favorable sobre la atención y otras funciones cognitivas del paciente, en relación con la elevada afinidad frente a receptores 5HT1A y D1 y la inhibición de la recaptación de serotonina y noradrenalina.Por último, la escasa afinidad de este fármaco frente a receptores alpha-adrenérgicos, histamínicos y muscarínicos favorece un buen perfil de tolerabilidad, con un efecto neutro sobre el peso y falta de efectos anticolinérgicos. Los resultados de diversos ensayos clínicos muestran que el uso de dosis en el rango superior se asocia a una mejoría clínica más rápida y pronunciada que dosis inferiores, sin añadir un mayor riesgo de efectos adversos

More than a year after the marketing of the atypical anti-psychotic ziprasidone, data from research studies and clinical practice have provided a fair amount of useful information for its practical use in the treatment of schizophrenia. Its pharmacodynamical characteristics and the results from clinical trials with a flexible dose seem to justify the need to administer doses in a range higher than what was initially foreseen, with an initial minimum of 120 mg per day and a fast titulation up to 160 mg per day. Such doses make it possible to achieve sufficient plasma concentrations to occupy at least 60 % of the D2 receptors from which the anti-psychotic effect derives. Moreover, its anti-depressive activity and its non-sedative profile have been confirmed, with a favorable effect on attention and other cognitive functions of the patient, according to its high affinity for 5HT1A and D1 receptors and the inhibition of serotonin and noradrenaline re-uptake.Finally, the low affinity of this drug for á-adrenergic, histaminergic and muscarinic receptors favors a good tolerability profile, with a neutral effect on weight, and a lack of anti-cholinergic effects. Results from different clinical trials show that the use of doses in the higher range is associated to a faster and more pronounced clinical improvement without adding a higher risk of adverse events

Otras formas de broncodilatación / No disponible

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La lesión de la sustancia negra pars compacta y del núcleo subtalámico modifica la densidad de receptores muscarínicos en distintos núcleos de los ganglios basales / Lesions in the pars compacta substantiae nigrae and the subthalamic nucleus modify the density of muscarinic receptors in different nuclei of the basal ganglia

Introducción. Numerosos estudios han abordado el papel de la neurotransmisión dopaminérgica en los ganglios basales en condiciones de parkinsonismo, pero pocos se han encaminado hacia el desequilibrio entre la trasmisión dopaminérgica y colinérgica. Objetivo. Evaluar la densidad de receptores colinérgicos muscarínicos en sustancia negra pars compacta (SNc) y núcleo pedunculopontino (NPP) en el modelo de 6-OHDA. Materiales y métodos. Se organizaron cinco grupos experimentales según la lesión de SNcyNST: 1. Animales sanos; 2. Ratas lesionadas con 6-OHDA; 3. Ratas con lesión simultánea de SNcyNST; 4. Ratas Sham del modelo de 6-OHDA; 5. Ratas con lesión de NST. Se obtuvieron cortes de 20 µm de grosor de SNc y NPP de ratas, en los cuales se evaluó la densidad de receptores colinérgicos muscarínicos por autorradiografía con [3H]quinuclidinilbencilato (QNB) (1,23 nM). Como unión no específica se usó el antagonista muscarínico atropina (1 µM). Se realizaron lecturas en los dos hemisferios y la densidad óptica se convirtió en fentomolas por mg de tejido con base en los valores obtenidos de los estándares de tritio. Resultados. En los grupos 2 (t = 2,76; p < 0,05) y 3 (t = 4,06; p < 0,05) se evidenció una disminución significativa de la densidad de receptores muscarínicos en la SNc ipsilateral a la lesión de 6-OHDA. El grupo 5 mostró un aumento significativo de la densidad de receptores muscarínicos en la SNc lesionada con 6-OHDA (t = 2,69; p < 0,05). La comparación entre grupos experimentales arrojó diferencias significativas entre éstos (F=13,13;p<0,001), con una disminución en los grupos 2 y 3 y un aumento significativo en el grupo 5, en relación con los restantes grupos. La densidad de receptores muscarínicos para el NPP derecho ipsilateral a la lesión de SNc mostró diferencias significativas entre los grupos experimentales (F=3,93;p<0,01), con un aumento significativo de esta variable en el grupo 2. Conclusiones. Estos resultados apuntan hacia una modificación de la actividad colinérgica posterior a la denervación de la SNc por inyección de 6-OHDA. Los cambios en las poblaciones de receptores muscarínicos distribuidos en SNc y NPP pueden ser parte de distintos mecanismos compensatorios que intentan atenuar el desequilibrio entre las transmisiones dopaminérgica y colinérgica, que se instala después de la degeneración de la vía negroestriatal. La lesión excitotóxica de lNST impone un nuevo mecanismo de ajuste a las células del NPP, que pudiera expresarse en los cambios en las poblaciones de receptores colinérgicos de la SNc (AU)

Introduction. Several studies that has focused to the dopaminergic transmission in the basal ganglia in parkinsonian condition, but only a few article has taking into account the imbalance between dopaminergic and cholinergic transmission. Objective. To evaluate the muscarinic cholinergic receptors density in SNc and PPN in the 6-OHDA model. Materials and methods. Were organized five experimental groups in correspondence to the place of the lesion: I. Non treated rats, II. 6-OHDA lesion in SNc, III. 6-OHDA lesion in SNc + quinolinic acid lesion in NST, IV. Sham operated rats, V. Quinolinic acid in STN. Were obtained coronal sections of 20 µm thickness of SNc and PPN from rats and in these sections was evaluated the muscarinic receptors density through autoradiographic technique with [3H]quinuclidinylbenzilate (QNB) (1.23 nM). The muscarinic antagonist atropine (1 µM) was utilized as non-specific union. The density was evaluated in both hemispheres and the density optical was converted in fentomolas/mg of tissue with base to values obtained from tritium standards. Results. Significant diminution of the muscarinic receptors density was found in the SNc ipsilateral to the 6-OHDA lesion from experimental groups II (t = 2.76; p < 0.05) and III (t = 4.06; p < 0.05). In the group V, was seen a significant increase of muscarinic receptor density in the SNc ipsilateral to the 6-OHDA lesion. The comparison between experimental groups evidenced significant differences among them (F = 13.13; p < 0.001) with a significant decrease in the density from SNc of groups II and III and significant increase in the density from SNc of group V in comparison of the others groups. In relation to PPN, muscarinic receptors density from right PPN ipsilateral to the 6-OHDA lesion, shown significant differences (F = 3.93; p < 0.01) between the experimental groups with a significant increase of this variable in the group II. Conclusions. These results signal a modification of cholinergic activity after 6-OHDA lesion. The changes in the muscarinic receptors populations located in SNc and PPN could be part of different compensatory mechanisms to attempt ameliorate the imbalance between dopaminergic and cholinergic transmission that it was installed after denervation of nigrostriatal forebrain bundle. The excitotoxic lesion of STN impose a new adjust mechanism for cell from PPN, which could be expressed in the changes of muscarinic cholinergic receptors population at the level of SNc (AU)

Regulación del tono bronquial en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC): papel de los receptores muscarínicos / Regulation of bronchial tone in chronic obstructive pulmonary disease (copd): role of muscarinic receptors

Los fármacos anticolinérgicos son especialmente útiles en el tratamiento de la EPOC ya que el tono colinérgico vagal parece ser el único componente reversible del estrechamiento de la vía aérea en esta enfermedad, a diferencia de lo que ocurre en el asma. Estos fármacos bloquean los receptores muscarínicos del músculo liso de las vías aéreas y de las glándulas submucosas. En las vías aéreas en humanos se han identificado 3 subtipos de receptores muscarínicos que parecen tener diferentes funciones fisiológicas. Los receptores M1 de los ganglios parasimpáticos facilitan la neurotransmisión colinérgica. Los receptores M3 del músculo liso de las vías aéreas y de las glándulas median la broncoconstricción y la secreción de moco. Los receptores M2 de las terminaciones nerviosas colinérgicas inhiben la liberación de acetilcolina y por tanto actúan como retroalimentación inhibidora (autorreceptores). El bromuro de ipratropio es un antagonista muscarínico no selectivo que bloquea los receptores M1, M2 y M3. El tiotropio es un antagonista muscarínico nuevo, potente y de larga duración que posee selectividad cinética por los receptores M1 y M3 ya que se disocia rápidamente de los receptores M2. El tiotropio administrado una vez al día por vía inhalatoria es un broncodilatador seguro y eficaz, útil como tratamiento de mantenimiento de primera línea para la EPOC. (AU)