RESUMO
Introducción: El aneurisma aórtico abdominal (AAA) es una afección degenerativa y multifactorial caracterizada por una dilatación progresiva de la aorta y activación crónica de inflamación, actividad proteolítica y estrés oxidativo en la pared vascular. La respuesta inmune dependiente de anticuerpos IgG frente a antígenos expuestos en el vaso dañado está implicada en la formación y progresión del AAA, aunque los mecanismos no son del todo conocidos. En este trabajo analizamos la funcionalidad de los receptores Fc de IgG (FcγR), en particular los expresados por el monocito/macrófago, en el desarrollo del AAA experimental. Métodos: En el modelo de AAA inducido por perfusión aórtica de elastasa se examinaron, mediante histología y PCR cuantitativa, las aortas abdominales de ratones de fenotipo salvaje y de ratones deficientes en FcγR, sin y con transferencia adoptiva de macrófagos. In vitro, macrófagos murinos se transfectaron con ARN de interferencia de FcγRIV/CD16.2 o se trataron con un inhibidor de la cinasa Syk antes de la estimulación con inmunocomplejos de IgG. Resultados: La transferencia adoptiva de macrófagos a ratones deficientes en FcγR incrementó su susceptibilidad al desarrollo de AAA. En los ratones que recibieron macrófagos con FcγR funcionales se observó un mayor incremento del diámetro aórtico y del contenido de macrófagos y linfocitos B, así como un aumento en la expresión de la quimiocina CCL2, las citocinas TNF-α e IL-17, la metaloproteinasa MMP2, la enzima prooxidante NADPH oxidasa-2 y las isoformas FcγRIII/CD16 y FcγRIV/CD16.2. In vitro, tanto el silenciamiento génico de FcγRIV/CD16.2 como la inhibición de Syk en macrófagos redujeron la producción de citocinas y anión superóxido inducida por inmunocomplejos...(AU)
Introduction: Abdominal aortic aneurysm (AAA) is a multifactorial, degenerative disease characterized by progressive aortic dilation and chronic activation of inflammation, proteolytic activity, and oxidative stress in the aortic wall. The immune response triggered by antibodies against antigens present in the vascular wall participates in the formation and progression of AAA through mechanisms not completely understood. This work analyses the function of specific IgG receptors (FcγR), especially those expressed by monocytes/macrophages, in the development of experimental AAA. Methods: In the elastase-induced AAA model, the abdominal aortas from wildtype and FcγR deficient mice with/without macrophage adoptive transfer were analysed by histology and quantitative PCR. In vitro, mouse macrophages were transfected with RNA interference of FcγRIV/CD16.2 or treated with Syk kinase inhibitor before stimulation with IgG immune complexes. Results: Macrophage adoptive transfer in FcγR deficient mice increased the susceptibility to AAA development. Mice receiving macrophages with functional FcγR exhibited higher aortic diameter increase, higher content of macrophages and B lymphocytes, and upregulated expression of chemokine CCL2, cytokines (TNF-α and IL-17), metalloproteinase MMP2, prooxidant enzyme NADPH oxidase-2, and the isoforms FcγRIII/CD16 and FcγRIV/CD16.2. In vitro, both FcγRIV/CD16.2 gene silencing and Syk inhibition reduced cytokines and reactive oxygen species production induced by immune complexes in macrophages. Conclusions: Activation of macrophage FcγR contributes to AAA development by inducing mediators of inflammation, proteolysis, and oxidative stress. Modulation of FcγR or effector molecules may represent a potential target for AAA treatment.
Assuntos
Humanos , Receptores Fc , Ativação de Macrófagos , Aneurisma da Aorta Abdominal , Estresse OxidativoRESUMO
La nefropatía (N) IgA o enfermedad de Berger es la más común de las glomerulonefritisprimarias en el mundo y una de las primeras causas de enfermedadrenal crónica terminal. La enfermedad se caracteriza por el acumulo en áreas delmesangio de complejos que contienen IgA1 polimérica. Los mecanismos patogénicosempiezan a ser conocidos. Discutimos aquí tres puntos esenciales: i) la generaciónanormal de IgA1 y la formación de complejos IgA1; ii) la aparición dedaño mesangial mediado por la interacción de complejos IgA1 y de receptoresIgA1, y iii) la progresión hacia la insuficiencia renal causada por el daño mesangialmediado por la IgA. En resumen nuestros datos sugieren que los cambioscuantitativos y estructurales de la IgA juegan un papel importante en el inicio de la enfermedad debida a anomalías funcionales de dos receptores de la IgA: elFc ��RI (CD89) expresado en las células mieloides sanguíneas y el receptor de latransferrina (CD71) en las células mesangiales. La IgA anormal provoca la liberaciónde CD89 soluble, la formación de complejos circulantes IgA, que pueden seratrapados por CD71 sobre expresado en las células mesangiales de pacientes conNIgA, dando lugar a la formación de depósitos IgA1. El conocer las interaccionesentre los receptores de IgA permite pensar en el diseño de nuevos medicamentospara el tratamiento de la NIgA
IgA nephropathy (N) or Bergers disease is the most common form of primaryglomerulonephritis worldwide and one of the first cause of end-stage renal failure.The disease is characterized by the accumulation in mesangial areas of complexescontaining polymeric IgA1. The mechanisms involved in the pathogenesisof IgAN is only now emerging. We discussed here three essential points: i) the generationof abnormal IgA1 and formation of IgA1 complexes; ii) the generation ofmesangial injury mediated by interaction of IgA1 complexes with mesangial IgA1receptors, and iii) the progression of IgA-mediated mesangial injury towards renalfailure. In summary, our data reveal that quantitative and structural changes ofIgA1 play a key role on the onset of the disease due to functional abnormalitiesof two IgA receptors: the Fc ��RI (CD89) expressed by blood myeloid cells and thetransferrin receptor (CD71) on mesangial cells. Abnormal IgA induces release ofsoluble CD89 soluble leading to the formation of circulating IgA complexes, whichin turn may be trapped by CD71 that is overexpressed on mesangial cells in IgANpatients allowing formation of IgA1 deposits. The elucidation of IgA-receptor interactionsmay open new avenues for drug design and treatment of IgAN
