El potencial de la inmunomodulación con anticuerpos monoclonales anti-CD137 (4-1BB) para terapia de enfermedades malignas e infecciones virales crónicas / The immunotherapy potential of agonistic anti-CD137 (4-1BB) monoclonal antibodies for malignancies and chronic viral diseases

La manipulación farmacológica del sistema inmunitario para conseguir respuestas linfocitarias de mayor intensidad tiene aplicación potencial en inmunoterapia tumoral y en el tratamiento de enfermedades virales crónicas. Los anticuerpos monoclonales inmunoestimuladores se definen como una familia de fármacos que aumentan la respuesta inmunitaria al interaccionar como ligandos artificiales con proteínas funcionales del sistema inmunitario, activando o inhibiendo su función. Hay anticuerpos monoclonales humanizados dirigidos frente al receptor inhibidor linfocitario CD152 (CTLA-4) que se están probando en ensayos clínicos con evidencia de actividad antitumoral, aunque con la contrapartida de producir reacciones autoinmunitarias severas. Los anticuerpos anti-CD137 tienen la capacidad de inducir potentes respuestas inmunitarias, mediadas principalmente por linfocitos T citotóxicos, con el resultado de erradicar tumores transplantables de ratón de forma comparativamente superior a los anticuerpos frente a CD152. CD137 (4-1BB) es un antígeno de diferenciación expresado selectivamente en la superficie de linfocitos T y NK activados y sobre células dendríticas. Los anticuerpos monoclonales que actúan como ligandos artificiales estimuladores de este receptor (anticuerpos monoclonales agonistas anti-CD137) potencian la inmunidad celular antitumoral y antiviral en modelos experimentales murinos. Paradójicamente, estos mismos anticuerpos previenen o mejoran el curso de enfermedades autoinmunitarias establecidas en ratones como modelo. A la luz de estos datos experimentales, varios grupos de investigación han procedido a la humanización de anticuerpos dirigidos frente a CD137 humano y se plantea la inminente realización de los primeros ensayos clínicos

Pharmacological intervention on the immune system to achieve more intense lymphocyte responses has potential application in tumour immunology and in the treatment of chronic viral diseases. Immunostimulating monoclonal antibodies are defined as a new family of drugs that augment cellular immune responses. They interact as artificial ligands with functional proteins of the immune system, either activating or inhibiting their functions. There are humanized monoclonal antibodies directed to the inhibitory receptor CD152 (CTLA-4) that are being tested in clinical trials with evidence of antitumoural activity. As a drawback, anti-CTLA-4 monoclonal antibodies induce severe autoimmunity reactions in a fraction of the patients. Anti-CD137 monoclonal antibodies have the ability to induce potent immune responses mainly mediated by cytotoxic lymphocytes with the result of frequent complete tumour eradications in mice. Comparative studies in experimental models indicate that the antitumour activity of anti-CD137 monoclonal antibodies is superior to that of anti-CD152. CD137 (4-1BB) is a leukocyte differentiation antigen selectively expressed on the surface of activated T and NK lymphocytes, as well as on dendritic cells. Monoclonal antibodies acting as artificial stimulatory ligands of this receptor (anti-CD137 agonist antibodies) enhance cellular antitumoural and antiviral immunity in a variety of mouse models. Paradoxically, anti-CD137 monoclonal antibodies are therapeutic or preventive in the course of model autoimmune diseases in mice. In light of these experimental results, a number of research groups have humanized antibodies against human CD137 and early clinical trials are about to start

El factor de crecimiento nervioso en la neurodegeneración y el tratamiento neurorrestaurador / Nerve growth factor in neurodegeneration and neurorestorative therapy

Objetivos. El propósito del presente trabajo es recopilar la información disponible sobre el contenido del factor de crecimiento nervioso (NGF, del inglés nerve growth factor) en modelos experimentales de neurodegeneración y en enfermedades neurodegenerativas, entre ellas las enfermedades de Alzheimer, Parkinson y Huntington, así como analizar el efecto que causa en la concentración de NGF la aplicación de diversos tratamientos nerorrestauradores (trasplante y terapia trófica) en estas entidades neurológicas. Desarrollo. Las neurotrofinas son proteínas que promueven la diferenciación, crecimiento y supervivencia de muchas poblaciones de neuronas periféricas y del sistema nervioso central durante el desarrollo y la vida adulta. El NGF es el miembro más conocido y estudiado de dicha familia, compuesta, además, por el factor de crecimiento derivado del cerebro y las neurotrofinas 3, 4/5, 6 y 7. En las últimas décadas se han realizado avances significativos en el conocimiento de la función biológica de estos factores, su caracterización molecular y regulación, así como sus mecanismos de señalización; sin embargo, poco se sabe sobre el papel que desempeñan los factores neurotróficos en las enfermedades neurodegenerativas, ni si se modifica la concentración de estos factores después de la utilización de tratamientos neurorrestauradores. Conclusiones. Los trastornos neurodegenerativos, en especial el Parkinson y el Alzheimer, se acompañan de modificaciones en la concentración de NGF que dependen del progreso de la enfermedad. Se propone un modelo de los cambios en el contenido del NGF durante los procesos neurodegenerativos (AU)

Aims. The purpose of this work was to gather the information currently available about the content of nerve growth factor (NGF) in experimental models of neurodegeneration and in neurodegenerative diseases, including Alzheimer’s, Parkinson’s and Huntington’s diseases, as well as to analyse how NGF content is affected by the application of different neurorestorative therapies (transplant and trophic therapy) in these neurological entities. Development. Neurotrophins are proteins that promote the differentiation, growth and survival of many populations of peripheral neurons and the central nervous system during development and adulthood. NGF is the best known and most widely researched member of this family, which is also made up of the growth factor derived from the brain and neurotrophins 3, 4/5, 6 and 7. In the last few decades, significant progress has been made in the knowledge available about the biological role played by these factors, their molecular characterisation and regulation, as well as their signalling mechanisms. Yet, little is known about the role played by the neurotrophic factors in neurodegenerative diseases or whether the levels of these factors are modified following the use of neurorestorative treatment. Conclusions. Neurodegenerative disorders, especially Parkinson and Alzheimer, are accompanied by modifications in the levels of NGF that depend on the extent to which the disease has progressed. A model of the changes in NGF content during neurodegenerative processes is also proposed (AU)