MVA-B como candidato vacunal frente al VIH/SIDA: de la investigación básica a los ensayos clínicos profiláctico y terapéutico / MVA-B as HIV/AIDS vaccine candidate: from basic science to prophylactic and therapeutic clinical trials

El virus vaccinia modificado de Ankara (MVA) ha alcanzado la madurez como sistema de administración de antígenos y como candidato vacunal frente a un amplio espectro de enfermedades infecciosas gracias al conocimiento derivado de las investigaciones sobre la interacción entre el virus y la célula hospedadora, el perfil de expresión génica que estimula, la distribución tras su inoculación y la inmunogenicidad mostrada en ensayos preclínicos y clínicos. En esta revisión, se engloban las principales aportaciones que hemos realizado desde el conocimiento básico de la biología del vector MVA, tanto in vitro como in vivo, en comparación con la cepa atenuada NYVAC, hasta su evaluación como candidato vacunal frente al VIH/SIDA en ensayos clínicos. Detallaremos la generación y caracterización del vector recombinante MVA que expresa los antígenos Env, Gag, Pol y Nef del subtipo B del VIH-1 (denominado MVA-B) y revisaremos los datos preclínicos que respaldaron la evaluación de MVA-B como la primera vacuna profiláctica y terapéutica frente al VIH-1 ensayada en humanos en España. Además, valoraremos los resultados de los ensayos clínicos y discutiremos las líneas de investigación en las que estamos trabajando actualmente considerando los últimos avances científicos en el campo de vacunas frente al VIH

The highly attenuated poxvirus strain modified vaccinia virus Ankara (MVA) has reached maturity as antigen delivery system and as a vaccine candidate against a broad spectrum of infectious diseases. This has been largely recognized from research on virus–host cell interactions, gene expression profiling, virus distribution and immunological studies in preclinical and clinical trials. This review includes our main contributions from the basic knowledge of the biology of the MVA vector, both in vitro and in vivo, in comparison with the attenuated NYVAC strain, to its evaluation as a vaccine candidate against HIV/AIDS in clinical trials. We will detail the generation and characterization of the recombinant poxvirus vector MVA expressing the HIV-1 Env, Gag, Pol and Nef antigens from clade B (referred as MVA-B) and review the preclinical data that supported the evaluation of MVA-B as the first in human HIV-1 prophylactic and therapeutic vaccine in Spain. In addition, we will assess the results of clinical trials and discuss the research projects we are currently working on considering the latest scientific advances in the HIV vaccine field

Agentes reversores de latencia como parte de las estrategias para curar la infección HIV / Latency-reversing agents as part of the strategies to cure HIV infection

Aunque todavía no hay curación para la infección por HIV-1, hay varias estrategias farmacológicas en desarrollo que tienen como objetivo eliminar el reservorio de los virus latentes. Se analizan aquí los mecanismos moleculares implicados en la infección y latencia de los virus HIV, así como aquellos por los que actúan los agentes reversores de latencia estudiados hasta el momento (AU)

There is no cure yet for HIV-1, but therapeutic research based on the elimination of the latent viral reservoir by pharmacologic strategies is going on. We summarize here the molecular mechanisms implied in the viral infection and latency, as well as those of the latency-reversing agents so far studied (AU)

Desarrollo de vacunas contra el VIH/SIDA / Development of vaccines against HIV/AIDS

La pandemia causada por el virus de la inmunodeficiencia humana HIV-1 continuaafectando a la población mundial, unos 40 millones según la OMS, con14.000 nuevas infecciones diarias y con más de 22 millones de muertes desde suaparición. Aunque los antirretrovirales pueden controlar la infección, la dificultadde aplicar dichas terapias en países pobres y el hecho de que el virus mute conrapidez y se haga resistente, nos obliga a desarrollar una vacuna eficaz contra elVIH-1. Para alcanzar estos objetivos es necesario un esfuerzo global con un mayorincremento en la diversidad de los esfuerzos en I+D de vacunas del SIDA. Aunqueha habido progresos en el desarrollo de candidatos vacunales, sin embargo aun nose ha conseguido una vacuna con probada eficacia clínica. En esta revisión seanalizan retos pendientes, potencial para acelerar el desarrollo de vacunas, aspectosrelevantes de la biología del VIH y vacunas en ensayos clínicos. Así mismo sevalora el potencial de vectores de poxvirus (estirpes atenuadas MVA y NYVAC)como posibles candidatos vacunales contra el VIH, especialmente los subtipos deB y C que son los de mayor prevalencia. Nuestro grupo, que ha participado en losensayos preclínicos y clínicos (fase I) obtenidos con dichos vectores nos aportanindicadores inmunológicos que son esperanzadores. El reto es conseguir una vacunacapaz de producir niveles altos de anticuerpos neutralizantes contra los distintossubtipos y variantes del VIH, así como ser capaz de activar linfocitos T CD4+y CD8+ y células memoria específicas, para inactivar al virus circulante y destruira las células infectadas

The pandemic caused by the human immunodeficiency virus (HIV-1) continuesunabated worldwide, with about 40 million people infected, 14.000 new infectionsdaily and with more than 22 million deaths since it first appeared. While thecombined antiretroviral therapy has been shown to control the disease, however,it is difficult to get implemented in the poor countries and, moreover, the high rateof virus mutation dictates that the only way to control and eliminate the diseasewill be through the use of an effective vaccine. To reach this goal, it requires aglobal effort to enhance collaborations and increase R&D funding on HIV vaccines.Although there has been progress in the development of new vaccine candidates,however, not a single candidate has shown protective efficacy in clinicaltrials. In this revision, we analyzed initiatives, potential to accelerate developmentof new vaccines, relevant aspects on HIV biology, and current HIV vaccines inclinical trials. We will also evaluate the potential of two of the poxvirus vectors(MVA and NYVAC) as vaccine candidates, particularly for subtypes B and C, themost prevalent HIV strains worldwide, and the information we have obtainedthrough preclinical studies and clinical trials with these vectors. The goal is togenerate a vaccine capable of triggering high titer of neutralizing antibodies againstthe different HIV subtypes and variants, as well as to induce specific CD4+ andCD8+ T lymphocytes and memory cells in order to eliminate the circulating virusand destroy the HIV infected cell populations

El futuro en la prevención y tratamiento de la infección por el VIH / Prevention and treatment of HIV infection in the future

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Situación actual en el desarrollo de una vacuna preventiva frente al VIH / Present situation in the development of a preventive HIV vaccine

El avance de la epidemia de sida ha convertido la obtención de una vacuna eficaz frente al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) como un objetivo científico prioritario. En el momento actual no disponemos de una vacuna preventiva frente a la infección por el VIH y en ningún modelo animal se ha conseguido la protección frente a la infección. En esta revisión se analizan las dificultades existentes en el desarrollo de una vacuna contra el sida, en especial los mecanismos de escape viral a la respuesta inmunitaria y se describen los prototipos de vacunas preventivas y terapéuticas en desarrollo y los resultados obtenidos. Por otra parte se sitúa esta investigación en el contexto sanitario, económico y social de la pandemia de sida y se analizan las polémicas actualmente planteadas en el desarrollo de ensayos clínicos con los diferentes tipos de vacunas

The uncontrolled progression of the aids epidemic has made the development of an efficacious human immunodeficiency virus (HIV) vaccine a major objective of scientific research. No effective preventive vaccine against HIV is currently available and sterilizing immunity has not yet been achieved in animal models. This review analyses the major challenges in developing an aids vaccine, in particular the mechanisms involved in viral escape from the immune response, and summarizes the results obtained with the different prototypes of therapeutic and preventive vaccines. Finally, social, economic and healthcare aspects of research into HIV vaccines and current controversies regarding the development of clinical trials are discussed

The Global HIV Vaccine Enterprise / Iniciativa Conjunta por una Vacuna contra el SIDA

AIDS, which twenty-five years ago no one even knew it existed, has become the most serious infectious disease worldwide. The development of an HIV vaccine is one of the most difficult challenges that modern biomedical science is confronting. To address this challenge, scientists may need to organize themselves in a more intense, targeted, and collaborative effort, such as the one proposed by the Global HIV/AIDS Vaccine Enterprise. The enterprise concept proposes to complement the creativity of individual investigators with a collaborative system that ensures a more effective use of human and financial resources to produce new scientific knowledge. It also implies that the scientific knowledge can be harnessed in a targeted way to develop practical solutions to urgent global health problems, including explicit product development activities. Different modalities of the enterprise concept are being explored for the development of drugs to treat tuberculosis and vaccines to prevent malaria (AU)

El sida, cuya existencia era desconocida hace veinticinco años, se ha convertido en la enfermedad infecciosa más grave a escala planetaria. El desarrollo de una vacuna contra el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV) es uno de lo retos más difíciles que afronta la moderna ciencia de la biomedicina. Para ello, la comunidad científica ha de organizarse realizando un esfuerzo conjunto intenso y con un objetivo concreto, como el que propone la Iniciativa Conjunta por una Vacuna contra el Sida. El concepto de «iniciativa» trata de complementar la creatividad del investigador individual con un sistema de colaboración que asegure un uso más eficaz de los recursos humanos y financieros para generar conocimiento científico nuevo. Actualmente se están explorando diferentes modalidades del concepto de «iniciativa» para el desarrollo de fármacos para el tratamiento de la tuberculosis y de vacunas para prevenir la malaria (AU)

Recombinant viruses as tools to induce protective cellular immunity against infectious diseases / Uso de virus recombinantes para inducir inmunidad celular contra enfermedades infecciosas

Infections by intracellular pathogens such as viruses, some bacteria and many parasites, are cleared in most cases after activation of specific T cellular immune responses that recognize foreign antigens and eliminate infected cells. Vaccines against those infectious organisms have been traditionally developed by administration of whole live attenuated or inactivated microorganisms. Nowadays, research is focused on the development of subunit vaccines, containing the most immunogenic antigens from the particular pathogen. However, when purified subunit vaccines are administered using traditional immunization protocols, the levels of cellular immunity induced are mostly low and not capable of eliciting complete protection against diseases caused by intracellular microbes. In this review, we present a promising alternative to those traditional protocols, which is the use of recombinant viruses encoding subunit vaccines as immunization tools. Recombinant viruses have several interesting features that make them extremely efficient at inducing immune responses mediated by T-lymphocytes. This cellular immunity has recently been demonstrated to be of key importance for protection against malaria and AIDS, both of which are major targets of the World Health Organization for vaccine development. Thus, this review will focus in particular on the development of new vaccination protocols against these diseases (AU)

Las infecciones por patógenos intracelulares como virus, algunas bacterias y numerosos parásitos son neutralizadas en la mayoría de los casos tras la activación de respuestas inmunitarias específicas mediadas por linfocitos T, que reconocen los antígenos extraños y eliminan las células infectadas. Las vacunas contra estos organismos infecciosos se han basado tradicionalmente en la administración de organismos enteros atenuados o inactivados. Actualmente la investigación se centra en el desarrollo de vacunas compuestas por subunidades que contengan los antígenos más inmunogénicos para cada patógeno particular. No obstante, si se administran vacunas de subunidades purificadas mediante los protocolos tradicionales de inmunización, los niveles inducidos de inmunidad celular son en su mayoría bajos e incapaces de generar una protección completa contra las enfermedades causadas por los microorganismos intracelulares. En esta revisión presentamos una prometedora alternativa a estos métodos tradicionales mediante el uso de virus recombinantes cuyo genoma codifica las subunidades de vacuna. Los virus recombinantes reúnen varias características que los hacen muy eficientes para inducir las respuestas inmunitarias mediadas por los linfocitos T. Recientemente se ha demostrado que la inmunidad celular es crucial en la protección contra la malaria y el SIDA, que son un objetivo prioritario de la Organización Mundial de la Salud en cuanto al desarrollo de vacunas. Por lo tanto, esta revisión se centra especialmente en el desarrollo de nuevos protocolos de vacunación contra estas dos enfermedades (AU)

Las vacunas en la prevención de las enfermedades infecciosas en el niño. Estado actual y perspectivas futuras / Vaccinations in the prevention of infectious diseases in the child. Present state and future perspectives

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Evaluación toxicológica en ratas Sprague-Dawley de Interleuquina-2 y del candidato vacunal FPCR3, terapia combinada en pacientes con SIDA / Toxicological evaluation of Interleukin-2 and FPCR3 vaccine candidate in Sprague-Dawley rats, combined therapy in AIDS-patients

En busca de nuevas fórmulas terapéuticas para combatir la infección por el virus de inmunodeficiencia humana se han desarrollado diferentes tipos de vacunas, entre las que se encuentran las que estimulan la respuesta de linfocitos T citotóxicos contra antígenos del VIH. A partir de la obtención en el Centro de Ingeniería Genética y Biotecnología (La Habana, Cuba) de un candidato vacunal que utiliza como vector el virus de la viruela aviar modificado con genes que expresan proteínas anti-VIH, se ha diseñado un estudio clinico que combina la aplicación de este producto (FPCR3) con la terapia antirretroviral de alta eficiencia y dosis bajas de Interleuquina-2 humana recombinante (IL-2hr). Antes de ensayar estos productos biotecnológicos en pacientes con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida se hizo necesario realizar pruebas toxicológicas para evaluar su seguridad, para lo cual se diseñaron 2 estudios de toxicidad aguda en los que se evaluó la respuesta sistémica y local de ratas Sprague-Dawley a dosis superiores a la que se administrará en los pacientes incluidos en el estudio clínico piloto. Se utilizaron 50 ratas de la sublínea Cenp: SPRD (Sprague-Dawley) en el estudio de toxicidad aguda de Interleuquina-2hr y 70 animales de esta misma especie y sublínea para el realizado al candidato vacunal FPCR3. Los productos Se administraron por vía subcutánea e intramuscular respectivamente a niveles de 30, 60 y 90 veces la dosis terapéutica. En el estudio realizado al candidato vacunal FPCR3 se incluyeron 3 grupos en los que se realizaron administraciones repetidas, a fin de evaluar de forma preliminar la tolerancia local de este producto. En ambos estudios se incluyó un grupo control inoculado con el placebo de las formulaciones. Se realizó Observación clínica diaria y se llevó a cabo el estudio histopatológico de los órganos diana y del sitio de administración. No se evidenciaron signos de toxicidad ni efectos adversos en los animales inoculados con el candidato vacunal FPCR3 é IL-2. No se reportaron muertes durante los estudios y los animales manifestaron adecuada respuesta ante estímulos, así como incremento progresivo de peso. El estudio histopatológico mostró ligera reacción local caracterizada por secuestro del inóculo y presencia de tejido de granulación en animales administrados con Interleuquina-2 hr. En los que recibieron diferentes dosis del candidato vacunal FPCR3 se reportaron granulomas macrofágicos de diversa intensidad en el sitio de administración. No se reportó en ningún caso signos de toxicidad en los órganos estudiados. Aún cuando se precisan otros estudios toxicológicos, estos resultados sugieren que la aplicación del candidato vacunal FPCR3 contra el virus de la inmunodeficiencia humana -y de Interleuquina-2hr es segura y bien tolerada en el espectro de dosis estudiadas, garantizando un marco de segur¡dad adecuado para su aplicación en los pacientes infectados con el síndrome de la inmunodeficiencia adquirida incluidos en el estudio clínico piloto (AU)

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Un nuevo concepto: inmunizaciones terapéuticas / A new concept: therapeutic immunisation

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Situación actual en el desarrollo de una vacuna frente al virus de la inmunodeficiencia humana / Present situation regarding development of an HIV vaccine

El avance de la epidemia del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) ha situado la obtención de una vacuna eficaz frente al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) como un objetivo científico prioritario. En el momento actual no se dispone de una vacuna preventiva y en ningún modelo animal se ha conseguido la protección frente a la infección. En esta revisión se analizan las dificultades existentes en el desarrollo de una vacuna contra el SIDA, en particular los mecanismos de escape viral a la respuesta inmunitaria y se describen los prototipos de vacunas preventivas y terapéuticas en desarrollo y los resultados obtenidos. Por otra parte, esta investigación se sitúa en el contexto sanitario, económico y social de la pandemia de SIDA y se analizan las polémicas actualmente planteadas en el desarrollo de ensayos clínicos con los diferentes tipos de vacunas (AU)

Buscando una vacuna contra el SIDA / In the search of a vaccine against AIDS

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