Radiolabeled F(ab')2-cetuximab for theranostic purposes in colorectal and skin tumor-bearing mice models

Purpose: This study aimed to investigate theranostic strategies in colorectal and skin cancer based on fragments of cetuximab, an anti-EGFR mAb, labeled with radionuclide with imaging and therapeutic properties, 111In and 177Lu, respectively. Methods: We designed F(ab′)2-fragments of cetuximab radiolabeled with 111In and 177Lu. 111In-F(ab′)2-cetuximab tumor targeting and biodistribution were evaluated by SPECT in BalbC nude mice bearing primary colorectal tumors. The efficacy of 111In-F(ab′)2-cetuximab to assess therapy efficacy was performed on BalbC nude mice bearing colorectal tumors receiving 17-DMAG, an HSP90 inhibitor. Therapeutic efficacy of the radioimmunotherapy based on 177Lu-F(ab′)2-cetuximab was evaluated in SWISS nude mice bearing A431 tumors. Results: Radiolabeling procedure did not change F(ab′)2-cetuximab and cetuximab immunoreactivity nor affinity for HER1 in vitro. 111In-DOTAGA-F(ab′)2-cetuximab exhibited a peak tumor uptake at 24 h post-injection and showed a high tumor specificity determined by a significant decrease in tumor uptake after the addition of an excess of unlabeled-DOTAGA-F(ab′)2-cetuximab. SPECT imaging of 111In-DOTAGA-F(ab′)2-cetuximab allowed an accurate evaluation of tumor growth and successfully predicted the decrease in tumor growth induced by 17-DMAG. Finally, 177Lu-DOTAGA-F(ab′)2-cetuximab radioimmunotherapy showed a significant reduction of tumor growth at 4 and 8 MBq doses. Conclusions: 111In-DOTAGA-F(ab′)2-cetuximab is a reliable and stable tool for specific in vivo tumor targeting and is suitable for therapy efficacy assessment. 177Lu-DOTAGA-F(ab′)2-cetuximab is an interesting theranostic tool allowing therapy and imaging

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Radioinmunoterapia en el linfoma no Hodgkin, posicionamiento, seguridad y eficacia de 90Y-ibritumomab. Experiencia y seguimiento a los 10 años / Radioimmunotherapy for non-Hodgkin's lymphoma; positioning, safety, and efficacy of 90Y-Ibritumomab. 10 years of experience and follow-up

Introducción. La radioinmunoterapia (RIT) es uno de los tratamientos dirigidos contra dianas moleculares del linfoma no Hodgkin (LNH). Objetivo. Evaluar el posicionamiento de la RIT con 90Y-ibritumomab en pacientes con LNH, así como su seguridad y efectividad. Método. Estudio retrospectivo de pacientes con LNH que recibieron RIT con 90Y-ibritumomab. Se evaluaron la concordancia con las guías clínicas, la toxicidad según la clasificación Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) y la efectividad en función de la respuesta al tratamiento y de la supervivencia global (SG) y la supervivencia libre de progresión (SLP). Resultados. Se solicitó RIT en 26 pacientes, de los que 21 (11 mujeres, edad media ± desviación estándar 56±10 años) fueron incluidos en el estudio, con la siguiente distribución: LNH folicular 67%, LNH del manto 14%, LNH difuso de células B grandes 9,5% y LNH transformado 9,5%. Se trató a 12 pacientes con LNH refractario, 7 para consolidación de respuesta y 2 para acondicionamiento a trasplante. El 71% de los pacientes presentó efectos adversos, generalmente manejables y transitorios, siendo la trombocitopenia el más frecuente. A los 3-4 meses, se obtuvo una tasa de respuesta global del 76,2% (completa en 71,4% y parcial en 4,8%) y el 19% mostró progresión de su enfermedad. Con una mediana de seguimiento de 70 meses, la SG fue 96±8 y la SLP de 54±11 meses. Conclusiones. La RIT presentó una moderada correlación con las guías clínicas y probablemente esté infrautilizada. Los efectos adversos fueron frecuentes, leves y manejables. Los datos muestran una alta tasa de respuesta completa y una prolongación de la SG y la SLP (AU)

Introduction. Radioimmunotherapy (RIT) is one of the therapies directed against molecular targets in non-Hodgkin's lymphoma (NHL). Objective. To evaluate the positioning, safety, and effectiveness of RIT with 90Y-Ibritumomab in NHL patients. Method. A retrospective study was conducted on patients with NHL who received RIT with 90Y-Ibritumomab. An evaluation was made of the concordance with clinical guidelines, toxicity as rated by the Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), and effectiveness was assessed based on response to treatment, overall survival (OS), and progression-free survival (PFS). Results. RIT was requested in 26 patients, of whom 21 (11 women, mean age 56±10 years) were included in the study, with the following distribution: Follicular NHL, 67%, Mantle NHL, 14%, Diffuse large B-cell NHL, 9.5%, and Transformed NHL 9.5%. Twelve patients with refractory NHL, 7 for consolidation response, and 2 transplant conditioning, were treated. Adverse effects were observed in 71% of patients, which were usually manageable and transient, and with the most common being thrombocytopenia. At 3-4 months, overall response rate was 76.2% (71.4% complete and 4.8% partial response), and 19% had progression of disease. With a median follow up of 70 months, the OS was 96±8 months, and the PFS was 54±11 months. Conclusion. RIT showed a moderate correlation with clinical guidelines, and is probably underused. Adverse effects were common, mild, and manageable. The data show a high complete response rate and an increase in the OS and PFS (AU)

Tratamiento de los linfomas no hodgkinianos indolentes / Treatment of indolent non-Hodgkin’s Lymphomas

Los linfomas no hodgkinianos (LNH) son un conjunto muy heterogéneo de procesos con distintas características clínicas y anatomopatológicas. El 80% de estos linfomas son de origen B y sólo un 20% T. Los B expresan el antígeno CD20, una diana clave para el tratamiento actual con anticuerpos monoclonales. En el grupo de linfomas indolentes, los estadios clínicos localizados (estadios I y II) representan el 20%, siendo sólo estadios patológicos un 10%. Las posibilidades de curación se sitúan en un 50-70% con radioterapia y/o quimioterapia. Los estadios avanzados III-IV, incluyendo el IIB, representan el 80-90% de los casos y son candidatos a tratamientos sistémicos con inmunoquimioterapia para los de fenotipo B. El tratamiento de rescate es uno de los problemas más importantes en estos linfomas, muchos requieren tratamiento de segunda línea, con supervivencias inferiores a cinco años, a pesar del 50% de respuestas. Contempla protocolos más agresivos de inmunoquimioterapia, incluyendo las altas dosis y radioinmunoquimioterapia (AU)

Non-Hodgkin’s Lymphomas (NHLs) are a heterogeneous group of entities with different pathologies. A total of 80% of these lymphomas are B-cell origin and only 20% T-cell. B-cell lymphomas express CD-20 antigen, a specific target for the current treatment with monoclonal antibodies. Indolent lymphomas in localized stages (I and II) account for 20%, only 10% being in pathological stages. The possibilities for cure with radiotherapy and/or chemotherapy are approximately 50-70%. Advanced stages (IIB, III and IV) of phenotype B types account for 80-90% of the cases and are candidates for systemic treatments with immunochemotherapy for those of phenotype B. Rescue treatment is one of the most important problems in this type of lymphomas, many of them needing second line treatments, with survival rates under five years, in spite of the 50% response rate. In these cases, immunochemotherapy includes more aggressive regimens, high-dose chemotherapy and combined chemoim-munoradiotherapy (AU)

Radioinmunoterapia en los linfomas no Hodgkin: desarrollo histórico y estado actual / Radioimmunotherapy for non-Hodgkin lymphomas: historical development and currents

La radioinmunoterapia (RIT) es un nuevo enfoque terapéutico en el tratamiento de los linfomas. En febrero de 2002, tras varios años de desarrollo de diversos compuestos radioinmunoterápicos se aprobó, primero en Estados Unidos y posteriormente en Europa, el 90Y-ibritumomab tiuxetan (Zevalin®, Y2B8) para el tratamiento de los linfomas de bajo grado o linfomas B transformados, en recaída o refractarios. El 90Y-ibritumomab tiuxetan utiliza el anticuerpo monoclonal antiCD20 y la emisión β del 90Y frente a las células B malignas. Los ensayos clínicos han demostrado su eficacia, observándose respuesta clínica en un rango del 80 %. Este producto se encuentra disponible en Europa, con una administración simplificada, para el tratamiento de la recaída en el linfoma folicular. En EE.UU. se ha aprobado posteriormente un antiCD20 similar con efecto radioterápico, el 131I tositumomab. Se están realizando estudios prometedores para ampliar las indicaciones de la RIT, como son en la consolidación, como parte del trasplante o en otros tipos histológicos, encontrándose algunos ya finalizados y otros en curso. La RIT se ha mostrado como una terapia complementaria efectiva y clínicamente relevante en los pacientes con linfoma, introduciendo a la Medicina Nuclear en el tratamiento de los linfomas

Radioimmunotherapy treatment for lymphoma is a novel targeted therapeutic approach. Several years of development of radioimmunotherapeutic compounds came to fruition in February of 2002 when 90Y-ibritumomab tiuxetan (Zevalin™, Y2B8) was approved in the USA and later in Europe, for the treatment of relapsed or refractory, low grade or transformed B-cell lymphoma in the USA. 90Y-ibritumomab tiuxetan utilizes a monoclonal anti-CD20 antibody to deliver β -emitting yittrium-90 to the malignant B-cells. Clinical trials have demonstrated its efficacy, with observed clinical responses in the 80 % range. This product has become available in Europe, with simplified administration, for the treatment of relapsed follicular lymphoma. A similar anti-CD20 radiotherapeutic compound, 131I-tositumomab, was subsequently approved in the USA. Promising studies exploring expanded applications of radioimmunotherapy as consolidation, as part of transplant, or in other histologic types have been recently completed or are under way. Radioimmunotherapy has been shown to be an effective and clinically relevant complementary therapeutic approach for patients with lymphoma, bringing the Nuclear Medicine into lymphoma therapeutics

Radioinmunoterapia con 90Y-Ibritumomab Tiuxetan en los linfomas / Radioimmunotherapy with 90Y-Ibritumomab Tiuxetan in lymphomas

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Avances terapéuticos de medicina nuclear en Oncología / Therapeutic advances of nuclear medicine in oncology

Con la introducción de nuevos radiofármacos se observa una tendencia a aplicar tratamientos de medicina nuclear en patologías cancerosas de incidencia más elevada (linfomas, próstata) que aquellas en las cuales se ha realizado por años (cáncer de tiroides, tumores neuroendocrinos). La mayor área de desarrollo actual de la medicina nuclear terapéutica continua dándose en el empleo monoterapéutico de radiofármacos nuevos o ya disponibles en estudios preclínicos o de fase I y en menor medida de fase II. En este contexto la radioinmunoterapia está registrando importantes avances en el tratamiento del carcinoma medular de tiroides, linfoma y tumores cerebrales vislumbrándose posibilidades concretas para el neuroblastoma. La utilización del DOTA como agente quelante ha llevado al empleo del Y-90-DOTATOC en el tratamiento de tumores neuroendocrinos, entre los que destaca el carcinoide, y de patologías cancerosas tiroideas que no captan o han dejado de captar el 131I. En un intento de mejorar la captación tumoral disminuyendo a la vez la concentración orgánica fisiológica, la 131I-MIBG está siendo combinada con el interferon y pre-dosis de MIBG no marcada para el tratamiento del tumor carcinoide. Nuevas vías de administración del radiofármaco (intratumoral, intra-arterial) han potenciado el tratamiento de tumores hepáticos, de páncreas y cerebrales atisbándose la posibilidad de radioinmunoterapia por administración intravesical en tumores de vejiga. Otra tendencia significativa en el empleo de radiofármacos con fines terapéuticos se está registrando en la evolución desde la monoterapia a una utilización combinada con otras modalidades oncológicas.Ejemplos de terapia combinada con efecto antitumoral comprobado se dan en el tratamiento del neuroblastoma de alto riesgo (131I-MIG y quimioterapia), de las metástasis óseas en el carcinoma de próstata (incorporación del 89Sr a un régimen de poliquimioterapia), tumores cerebrales (empleo adyuvante de la radioinmunoterapia en relación a la cirugía y radioterapia) y linfomas (radioinmunoterapia combinada con quimioterapia o inmunoterapia). El reforzamiento de esta tendencia en estudios de fase II y III así como la planificación de trabajos multicéntricos siguiendo protocolos oncológicos de evaluación determinará buena parte de los avances futuros. (AU)