Estudio piloto para determinar la asociación entre la microbiota intestinal y la fractura de cadera por fragilidad / Pilot study to determine the association between gut microbiota and fragility hip fracture

Introducción: Las fracturas de cadera son la causa más frecuente de ingreso hospitalario en los servicios de ortopedia de Europa y suponen un importante problema sanitario. Por ello, es de gran interés identificar factores de riesgo adicionales que nos ayuden a comprender mejor la fisiopatología de estas fracturas y a mejorar nuestra capacidad preventiva. Existen datos suficientes para apoyar la teoría de la modulación de la masa ósea por la microbiota intestinal (osteomicrobiología); sin embargo, faltan estudios clínicos en humanos que relacionen directamente la microbiota con el riesgo de fractura de cadera. Material y métodos: Estudio observacional, analítico, de casos y controles. La muestra consta de 50 pacientes y se distribuye de la siguiente manera: 25 pacientes ancianos con fractura de cadera por fragilidad y 25 controles sanos sin fractura. Se analizó la microbiota intestinal mediante extracción de ADN de muestras de heces y secuenciación del ADN ribosómico 16S tras la generación de bibliotecas de genes. Resultados: La diversidad alfa reveló una elevación de los estimadores para el nivel taxonómico de clase en el grupo de fracturas de cadera. Los órdenes Bacteroidales, Oscillospirales, Lachnospirales, Peptostreptococcales-Tissierellales y Enterobacterales fueron los órdenes dominantes en ambos grupos. En los pacientes con fractura, se observó un aumento porcentual significativo del orden de Bacteroidales (p<0,001) y Peptostreptococcales-Tissierellales (p<0,005), así como una disminución de las del orden Lachnospirales (p<0,001) respecto a los controles. Conclusiones:Este estudio ha encontrado una asociación entre una microbiota específica en pacientes ancianos con fractura de cadera por fragilidad. Estos hallazgos abren la puerta a nuevas estrategias para prevenir las fracturas de cadera. Es posible que la modificación de la microbiota mediante probióticos se revele como un método eficaz para reducir el riesgo de fractura de cadera.(AU)

Introduction: Hip fractures are the most common cause of hospital admission to orthopaedic departments in Europe and they generate a major health problem. Therefore, it is of great interest to identify additional risk factors that will help us to better understand the pathophysiology of these fractures and improve our preventive capacity. There is sufficient data to support the theory of modulation of bone mass by gut microbiota (osteomicrobiology); however, there is a lack of human clinical studies directly linking microbiota to hip fracture risk. Material and methods: Observational, analytical, case–control study. The sample consisted of 50 patients and it was distributed as follows: 25 elderly patients with fragility hip fracture and 25 subjects without fracture. The intestinal microbiota was determined by DNA extraction from stool samples and 16S ribosomal DNA sequencing after generation of gene libraries. Results: Alpha diversity revealed an elevation of the estimators for the taxonomic class level in the hip fracture group. The orders Bacteroidales, Oscillospirales, Lachnospirales, Peptostreptococcales-Tissierellales and Enterobacterales were the dominant orders in both groups. In patients with fracture, a significant percentage increase in the orders Bacteroidales (p<.001) and Peptostreptococcales-Tissierellales (p<.005) was observed, as well as a decrease in the orders Lachnospirales (p<.001) compared to controls. Conclusions: This study has found an association between a specific microbiota in elderly patients with fragility hip fracture. These findings open the door to new strategies to prevent hip fractures. Modification of the microbiota through probiotics may prove to be an effective method to reduce the risk of hip fracture.(AU)

[Translated article] Pilot study to determine the association between gut microbiota and fragility hip fracture / Estudio piloto para determinar la asociación entre la microbiota intestinal y la fractura de cadera por fragilidad

Introducción: Las fracturas de cadera son la causa más frecuente de ingreso hospitalario en los servicios de ortopedia de Europa y suponen un importante problema sanitario. Por ello, es de gran interés identificar factores de riesgo adicionales que nos ayuden a comprender mejor la fisiopatología de estas fracturas y a mejorar nuestra capacidad preventiva. Existen datos suficientes para apoyar la teoría de la modulación de la masa ósea por la microbiota intestinal (osteomicrobiología); sin embargo, faltan estudios clínicos en humanos que relacionen directamente la microbiota con el riesgo de fractura de cadera. Material y métodos: Estudio observacional, analítico, de casos y controles. La muestra consta de 50 pacientes y se distribuye de la siguiente manera: 25 pacientes ancianos con fractura de cadera por fragilidad y 25 controles sanos sin fractura. Se analizó la microbiota intestinal mediante extracción de ADN de muestras de heces y secuenciación del ADN ribosómico 16S tras la generación de bibliotecas de genes. Resultados: La diversidad alfa reveló una elevación de los estimadores para el nivel taxonómico de clase en el grupo de fracturas de cadera. Los órdenes Bacteroidales, Oscillospirales, Lachnospirales, Peptostreptococcales-Tissierellales y Enterobacterales fueron los órdenes dominantes en ambos grupos. En los pacientes con fractura, se observó un aumento porcentual significativo del orden de Bacteroidales (p<0,001) y Peptostreptococcales-Tissierellales (p<0,005), así como una disminución de las del orden Lachnospirales (p<0,001) respecto a los controles. Conclusiones:Este estudio ha encontrado una asociación entre una microbiota específica en pacientes ancianos con fractura de cadera por fragilidad. Estos hallazgos abren la puerta a nuevas estrategias para prevenir las fracturas de cadera. Es posible que la modificación de la microbiota mediante probióticos se revele como un método eficaz para reducir el riesgo de fractura de cadera.(AU)

Introduction: Hip fractures are the most common cause of hospital admission to orthopaedic departments in Europe and they generate a major health problem. Therefore, it is of great interest to identify additional risk factors that will help us to better understand the pathophysiology of these fractures and improve our preventive capacity. There is sufficient data to support the theory of modulation of bone mass by gut microbiota (osteomicrobiology); however, there is a lack of human clinical studies directly linking microbiota to hip fracture risk. Material and methods: Observational, analytical, case–control study. The sample consisted of 50 patients and it was distributed as follows: 25 elderly patients with fragility hip fracture and 25 subjects without fracture. The intestinal microbiota was determined by DNA extraction from stool samples and 16S ribosomal DNA sequencing after generation of gene libraries. Results: Alpha diversity revealed an elevation of the estimators for the taxonomic class level in the hip fracture group. The orders Bacteroidales, Oscillospirales, Lachnospirales, Peptostreptococcales-Tissierellales and Enterobacterales were the dominant orders in both groups. In patients with fracture, a significant percentage increase in the orders Bacteroidales (p<.001) and Peptostreptococcales-Tissierellales (p<.005) was observed, as well as a decrease in the orders Lachnospirales (p<.001) compared to controls. Conclusions: This study has found an association between a specific microbiota in elderly patients with fragility hip fracture. These findings open the door to new strategies to prevent hip fractures. Modification of the microbiota through probiotics may prove to be an effective method to reduce the risk of hip fracture.(AU)

Bulk RNA-Seq Combined with Single-Cell Transcriptome Sequencing Reveals the Possible Mechanisms by Which HDGFL3 Involves in Prostate Cancer Growth and Metastasis

Background: Based on publicly available transcriptome and single-cell sequencing data, the current study aimed to explore the molecular mechanisms underlying the involvement of hepatocellular carcinoma-derived growth factor-like 3 (HDGFL3) in prostate cancer (PCA) growth and metastasis. Methods: The Gene Expression Omnibus database was used to download the single cell transcriptome of PCA (GSE193337). Single-cell RNA sequencing (scRNA-seq) data were examined to identify which genes are essential for endothelial cell function. The Cancer Genome Atlas Prostate Adenocarcinoma database provided the RNA sequencing data, and univariate COX regression analysis was introduced to identify the genes that were associated with the prognosis of patients with PCA. Human PCA cell lines PC-3 and DU145 were used in in vitro cellular studies to test the effect of silencing HDGFL3. The results were validated using Transwell® assay, scratch assay, and cell counting kit-8 assay. To support the role of HDGFL3 in PCA, an in vivo animal model of PCA transplantation tumor in nude mice was established. Quantitative reverse transcription polymerase chain reaction was introduced to measure HDGFL3 messenger ribonucleic acid (mRNA) expression levels in tumor tissues from nude mice, and Hematoxylin and Eosin staining was used to identify lung metastasis. Immunohistochemical staining was employed to identify the expression levels of HDGFL3 and hematopoietic progenitor cell antigen CD34+. Results: It was discovered through analysis of the scRNA-seq dataset that HDGFL3, a gene specific to endothelial cells, is linked to a poor prognosis in men with PCA. In addition, HDGFL3 and the expression of genes linked to angiogenesis have a substantial association (AU)

Whole-exome sequencing identified a homozygous novel RAG1 mutation in a child with omenn syndrome

Introduction and objectives Omenn syndrome (OS) is a very rare type of severe combined immunodeficiencies manifested with erythroderma, eosinophilia, hepatosplenomegaly, lymph-adenopathy, and elevated level of serum IgE. OS is inherited with an autosomal recessive mode of inheritance. Germline mutations in the human RAG1 gene cause OS. Materials and methods In this study, we investigated a 2-month-old boy with cough, mild anaemia, pneumonia, immunodeficiency, repeated infection, feeding difficulties, hepatomegaly, growth retardation, and heart failure. Parents of the proband were phenotypically normal. Results Karyotype analysis and chromosomal microarray analysis found no chromosomal structural abnormalities (46, XY) and no pathogenic copy number variations (CNVs) in the proband. Whole-exome sequencing identified a novel homozygous single nucleotide deletion (c.2662delC) in exon 2 of the RAG1 gene in the proband. Sanger sequencing confirmed that both the proband parents were carrying this variant in a heterozygous state. This variant was not identified in two elder sisters and one elder brother of the proband and in the 100 ethnically matched normal healthy individuals. This novel homozygous deletion (c.2662delC) leads to the frameshift, which finally results in the formation of the truncated protein (p.Leu888Phefs*3) V(D)J recombination-activating protein 1 with 890 amino acids compared with the wildtype V(D)J recombination-activating protein 1 of 1043 amino acids. Hence, it is a loss-of-function variant. Conclusion Our present study expands the mutational spectrum of the RAG1 gene associated with OS. We also strongly suggested the importance of whole-exome sequencing for the genetic screening of patients with OS (AU)

Cribado neonatal genómico. Perspectiva de la Comisión de ética de la Asociación Española de Genética Humana. Parte I. Las tecnologías de secuenciación masiva (NGS) y su aplicación al cribado neonatal. Desafíos y oportunidades / Genomic newborn screening. Perspective from the Ethics commission of the Spanish Society for Human Genetics. Part I. Next generation sequencing technologies applied to newborn screening. Challenges and opportunities

En 2003, cuando finalizó el Proyecto Genoma Humano, surgió la idea de secuenciar el genoma a todos los recién nacidos, archivarlo en la historia clínica y usarlo a lo largo de toda la vida para manejar riesgos de enfermedades y respuesta a medicamentos. Dieciocho años más tarde, las promesas de la medicina genómica y el extraordinario abaratamiento de las tecnologías secuenciadoras, siguen alimentando este sueño que todavía plantea grandes desafíos prácticos, éticos y sociales y la secuenciación genómica se presenta como el próximo gran cambio histórico en los programas de cribado neonatal. En el presente artículo, se analizan los retos y oportunidades de las tecnologías secuenciadoras de nueva generación, sus costos reales, la problemática inherente a la gestión, almacenamiento y protección de la enorme cantidad de datos genómicos que generan y finalmente, en base a las conclusiones de investigaciones recientes, se considera el potencial y limitaciones de su aplicación en dos escenarios, el recién nacido enfermo con finalidades diagnósticas y el recién nacido sano, asintomático, con finalidades de salud pública(programas de cribado neonatal). En una segunda parte de este artículo se tendrán en cuenta los aspectos éticos, legales y sociales (AELS). El objetivo final es contribuir al debate científico, profesional, ético y social, promoviendo que la secuenciación genómica en el recién nacido no sea usada indiscriminadamente constituyendo un riesgo, sino que bien empleada sea una aliada en la promoción de la salud y prevención de las consecuencias de las enfermedades genéticas.(AU)

In 2003 at the ending of the Human Genome Project, it aroused the idea that all newborns could be sequenced and its genome archived in the clinical record, in order to manage risks of diseases and response to medicaments along his whole life. Eighteen years later, promises of genomic medicine and tremendous decrease of costs of next generation sequencing technologies, continues feeding this dream that shows important practical, ethical and social challenges and genomic sequencing is presented as the next historical change in newborn screening programs. In this article we analyze challenges and opportunities of next generation sequencing technologies, their real costs, problems associated to management, storage and protection of the enormous amount of genomic data produced and finally, according to conclusions of recent researches, there are considered the conclusions in two contexts, sick newborn with diagnostic purposes and healthy asymptomatic newborns with public health purposes (newborn screening programs). In a second part of this article it will be considered ethical, legal and social issues (ELSI). Final objective is to contribute to scientific, professional, ethics and social debate in order to promote that genome sequencing in newborn don’t be used indiscriminately constituting a risk, but properly done, as a partner in the promotion of health and prevention of consequences of genetic diseases.(AU)

Respuesta clínica y neurofisiológica a la efedrina en un paciente con síndrome miasténico congénito de canal lento / Clinical and neurophysiological response to ephedrine in a patient affected with slow-channel congenital myasthenic syndrome

INTRODUCCIÓN: El síndrome miasténico congénito de canal lento, o síndrome de canales lentos, es un trastorno neuromuscular progresivo hereditario, autosómico dominante, causado por una activación anormal de los receptores de la acetilcolina en la unión neuromuscular. La alteración histopatológica característica es la degeneración selectiva de la placa terminal y la membrana postsináptica debido a la sobrecarga de calcio. La piridostigmina debe evitarse en este síndrome, y la quinidina o la fluoxetina son las terapias recomendadas actualmente. CASO CLÍNICO: Niña de 11 años con un fenotipo de cinturas de síndrome miasténico congénito de canal lento que presenta debilidad y fatiga lentamente progresivas desde los 8 años. Tras un empeoramiento clínico con piridostigmina, iniciado empíricamente antes de que los resultados de la secuenciación del exoma estuvieran disponibles, se observó una respuesta espectacular y sostenida con efedrina en monoterapia. La secuenciación del exoma reveló una mutación heterocigota de novo en el gen CHRNB1: c.865G>A; p.Val289Met (NM_000747.2). El estudio electromiográfico con estimulación repetitiva en el nervio peroneo mostró una disminución anormal en la amplitud (23,9%) y también la génesis de un segundo potencial de acción muscular compuesto más pequeño después del pico de la onda M principal en los nervios motores mediano, cubital y peroneo. CONCLUSIÓN: Aunque se han documentado respuestas favorables a agonistas adrenérgicos en asociación con la fluoxetina, ésta representa la primera aportación que documenta una respuesta clínica relevante con efedrina en monoterapia en un paciente con síndrome miasténico congénito de canal lento. Los agonistas adrenérgicos pueden considerarse una opción terapéutica en pacientes con este síndrome

INTRODUCTION: Slow-channel congenital myasthenic syndrome is an autosomal dominant inherited progressive neuromuscular disorder caused by abnormal gating of mutant acetylcholine receptors in the neuromuscular junction. Its pathological hallmark is selective degeneration of the endplate and postsynaptic membrane due to calcium overload. Pyridostigmine should be avoided in this syndrome, being quinidine or fluoxetine the current recommended therapies. CASE REPORT: An 11-year-old girl with a limb-girdle phenotype of slow-channel congenital myasthenic syndrome presenting with a slowly progressive fatigable weakness at the age of 8 years. After a clinical worsening with pyridostigmine, empirically started before the exome sequencing results were available, a dramatic and sustained response to ephedrine monotherapy was observed. Whole exome sequencing revealed a de novo heterozygous mutation in CHRNB1 gene: c.865G>A; p.Val289Met (NM_000747.2). An abnormal decrement in amplitude (23.9%) from the first to fifth intravollley waveform was revealed after repetitive peroneal nerve stimulation at low frequencies. In addition, a second smaller compound muscle action potential after the peak of the main M-wave in median, ulnar and peroneal motor nerves was observed. CONCLUSION: Favorable responses to adrenergic agonists added to fluoxetine had been reported. However, to the best of our knowledge this is the first report on effective monotherapy with ephedrine in a slow-channel congenital myasthenic syndrome patient. Adrenergic agonists may be considered as a therapeutic option in patients with this syndrome

Utilidad del exoma en el estudio de la paraparesia espástica y la atrofia cerebelosa: mutación de novo en el gen KIF1A, una nueva esperanza pronóstica / Usefulness of exome sequencing in the study of spastic paraparesis and cerebellar atrophy: De novo mutation of the KIF1A gene, a new hope in prognosis

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Colesterol-no HDL como objetivo terapéutico / Non-HDL cholesterol as a therapeutic goal

Aunque el colesterol unido a las lipoproteínas de baja densidad (c-LDL) está bien establecido como un factor de riesgo de las enfermedades cardiovasculares; existe frecuentemente un patrón dislipidémico más complejo que contribuye a la formación de la placa arteriosclerótica. El colesterol no HDL (c-NO-HDL) se utiliza para la estimación de la cantidad total de lipoproteínas aterogénicas en plasma, algunas de las cuales no son determinadas habitualmente en la práctica clínica diaria. El c-NO-HDL se calcula fácilmente a partir de la sustracción de la cifra de colesterol total plasmático el contenido de colesterol vehiculizado por las lipoproteínas de alta densidad. El c-NO-HDL presenta una superioridad predictora sobre el c-LDL para estimar el riesgo de eventos cardiovasculares mayores en los estudios epidemiológicos. Los estudios genéticos mediante análisis del genoma completo, junto a los basados en la aleatorización mendeliana, apuntan al carácter etiológico del c-NO-HDL sobre la cardiopatía isquémica (CI). Los estudios de intervención, y los metaanálisis de ellos derivados, cierran el círculo causal entre c-NO-HDL y CI al demostrar que cualquier intervención que haga disminuir las concentraciones del primero aminora la incidencia de la cardiopatía arteriosclerótica. La guía europea ESC/EAS 2016 para el manejo de las dislipidemias contempla al c-NO-HDL como una diana terapéutica con una recomendación clase iia (debería realizarse), nivel B (datos de un único RCT o de varios no RCT), y fija su objetivo en menor de 100 o 130 mg/dl para aquellos pacientes con muy alto riesgo o alto riesgo, respectivamente. Estos valores a lograr de c-NO-HDL se calculan fácilmente añadiendo 30 mg/dl a los objetivos c-LDL

Although cholesterol linked to low-density lipoproteins (c-LDL) is well established as a risk factor for cardiovascular disease, there is often a more complex dyslipidaemia pattern that contributes to the formation of atherosclerotic plaque. Non-HDL cholesterol (c-NO-HDL) is used to estimate the total amount of atherogenic lipoproteins in plasma, some of which are not usually determined in daily clinical practice. c-NO-HDL is easily calculated from the subtraction of total plasma cholesterol from the cholesterol content carried by high density lipoproteins. The c-NO-HDL has a predictive value superior to that of C-LDL to estimate the risk of major cardiovascular events in epidemiological studies. Genetic studies by analysis of the complete genome, together with those based on Mendelian randomisation, point to the aetiological character of c-NO-HDL on ischaemic heart disease (IHD). Intervention studies, and the meta-analyses derived from them, close the causal circle between c-NO-HDL and IHD, by demonstrating that any intervention that decreases the concentrations of the former reduces the incidence of arteriosclerotic heart disease. The European ESC/EAS 2016 guide for the management of dyslipidaemia considers c-NO-HDL as a therapeutic target with a Class IIa recommendation (should be performed) Level B (data from a single randomised clinical trial [RCT]) or from several non-RCTs), and sets its target at less than 100 or 130mg/dL for those patients with very high risk or high risk, respectively. These achievable c-NO-HDL values are easily calculated by adding 30 mg/dL to the c-LDL targets

Angioedema-induced by nonsteroidal anti-inflammatory drugs: a genotype-phenotype correlation in a Brazilian population

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