Trinucleotide repeat expansions in human breast cancer-susceptibility genes: relevant targets for aspirin chemoprevention?

Purpose. Defining novel molecular mechanisms pertinent to aspirin chemoprevention of breast cancer (BC) and to explain controversial epidemiological results in this regard. Methods. Literature search in relevant databases with the following key words; aspirin, nucleotide repeat expansions, breast cancer. Human genome contains nucleotide repeat expansions and exon-1 of the androgen receptor gene AR contains a CAG string with an average of 20 repeats. Longer AR CAG repeats associate with lower AR protein functioning leading relatively higher estrogen receptor signals and higher risk of hormone receptor-positive BC. Nucleotide repeat expansions also exist in E2F4 and POLG genes in BC. In cell culture models, aspirin reduces CAG.CTG expansions in kidney cells and restores myogenic differentiation in cells obtained from tissues with myotonic dystrophy, a disorder caused by large CTG expansions. Conclusions. We hypothesize that aspirin reduction of trinucleotide repeat expansions in breast cancer-susceptibility genes may be one of the relevant mechanisms of its chemopreventive effects (AU)

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Importancia de los alelos intermedios y de reducida penetrancia en la enfermedad de Huntington. Aseosramiento genético / No disponible

La enfermedad de Huntington es un proceso neurodegenerativo de presentación tardía y de transmisión autosómica dominante. El defecto molecular causante de la enfermedad consiste en un incremento en el número de repeticiones del triplete CAG situado en el extremo 5' del gen HTT. En función del número de repeticiones hablamos de alelos patológicos, cuando tienen más de 40 repeticiones, y normales, cuando tienen menos de 27. Entre 27 y 35 hablamos de alelos intermedios, y entre 36 y 39 de alelos de reducida penetrancia. Los alelos intermedios no dan lugar a enfermedad en el individuo portador y los alelos de reducida penetrancia no siempre la llegan a producir, pero en ambos casos se puede transmitir la enfermedad a la descendencia debido a la inestabilidad meiótica propia de la mutación. Estos alelos confieren a la enfermedad una serie de características especiales muy importantes a tener en cuenta en el asesoramiento genético

Huntington disease is an autosomal dominant neurodegenerative disorder, generally with late age of onset. The molecular defect responsible for the disease is an expansion of CAG trinucleotide repeats in the 5' end of the huntingtin gene (HTT). Depending on the number of CAG repeats, alleles in HTT are classified as pathogenic (>40 repeats), reduced penetrance (36-39), intermediate (27-35), or normal (<27). Individuals with intermediate alleles do not develop symptoms of Huntington disease, whereas patients with reduced penetrance alleles are at risk for the disorder but may not present any symptomatology. Because of meiotic instability of the CAG tract, individuals with intermediate and reduced penetrance alleles are at risk of having a child with an allele in the disease-causing range. Accordingly, these alleles confer to Huntington disease special peculiarities, which should be carefully taken into account in the genetic counselling process

Ataxia espinocerebelosa tipo 17. Descripción del primer caso en población española / No disponible

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Trastornos del neurodesarrollo (síndrome X frágil) y neurodegenerativos (síndrome de temblor/ataxia) asociados al 'crecimiento' de un gen / Neurodevelopmental (fragile X syndrome) and neurodegenerative (tremor/ataxia syndrome) disorders associated to the 'growth' of a gene

Objetivos. Presentar los últimos hallazgos acerca del síndrome del cromosoma X frágil, el primer trastorno genético identificado causado por un nuevo tipo de mutación llamado expansión de trinucleótidos repetidos. Desarrollo. El síndrome del cromosoma X frágil es la causa más común de retraso mental hereditario; lo causa el aumento de la expansión y de la metilación de un segmento de repeticiones CGG en el gen FMR1. En la primera sección discutiremos varios aspectos de la mutación y del producto génico, sus consecuencias fenotípicas en los afectados con la mutación, la metodología diagnóstica, la epidemiología, la prevención, el tratamiento y la situación en Costa Rica. En la segunda sección nos referiremos al recientemente descrito síndrome premutación X frágil con temblor/ataxia, un trastorno neurodegenerativo que afecta a los portadores de la mutación. Conclusiones. Es importante hacer una criba de la premutación del gen en adultos mayores con temblor y problemas de equilibrio, especialmente cuando se acompaña de otros signos como parkinsonismo, pérdida de memoria y demencia. El asesoramiento genético a la familia puede ser útil para los afectados y para las generaciones futuras que pueden heredar el síndrome del cromosoma X frágil

Aim. To present the latest findings on fragile X syndrome, the first genetic disorder identified to be caused by a new type of mutation called trinucleotide repeat expansion. Development. Fragile X syndrome is the most common form of inherited mental retardation, is caused by hyperexpansion and hypermethylation of a CGG repeat tract in the FMR1 gene. In the first section we will discuss the various aspects of the gene mutation and the gene product, its phenotypic consequences in mutation carriers, diagnostic methodology, epidemiology, prevention, treatment and situation in Costa Rica. The second section deals with the recent findings in relation to the very recently described fragile X premutation tremor/ataxia syndrome, a neurodegenerative disorder affecting carriers of the mutation. Conclusions. Screening for the gene premutation in aged individuals who have tremor and balance problems is important, especially when accompanied by other signs such as parkinsonism, short term memory loss and dementia. Family genetic counselling can help those affected as well as future generations which may inherit fragile X syndrome

La prevención del síndrome X frágil mediante el diagnóstico prenatal genético: ventajas y aspectos controvertidos / Prevention of fragile X syndrome by prenatal genetic diagnosis: advantages and controversial aspects

Introducción. El síndrome X frágil es la causa más común de retraso mental hereditario. Desde el descubrimiento, hace justo diez años, del mecanismo molecular que lo produce (expansión anómala del triplete CGG en el gen FMR1 e hipermetilación de su isla CpG), el diagnóstico prenatal genético se ha podido ofertar con total fiabilidad a las familias que transmiten el síndrome. Objetivo. Presentar y discutir nuestra experiencia en este campo, desde el año 1994 hasta la actualidad. Pacientes y métodos. Hemos realizado en este período 15 diagnósticos prenatales: 14 en muestras de vellosidades coriales de 13 gestaciones (una de ellas gemelar) y uno en líquido amniótico. En todos ellos hemos utilizado las técnicas moleculares de Southern blotting con la sonda StB12.3, la PCR del triplete CGG y el DXS548 en algunos. Resultados. Nueve fetos fueron normales y, de los otros seis, tres portaban la mutación completa, uno llevaba una deleción del gen FMR1, otro era premutado, y el último llevaba un alelo en la zona gris (50 repeticiones). Conclusiones. El diagnóstico prenatal molecular del SXF es rápido y fiable al 100 por ciento, aunque, desde el punto de vista técnico no es sencillo, y requiere a la vez la utilización de varias técnicas moleculares. Desde el punto de vista clínico, la baja tasa de mutaciones encontradas asegura la procreación, aunque el estudio molecular no predice el estado mental, ni en las niñas con la mutación completa, ni en los niños premutados (AU)

Síndrome del cromosoma X frágil: menopausia precoz.Diagnóstico preimplantacional y preconcepcional / Fragile X syndrome: premature ovarian failure. Preimplantation and preconception genetic diagnosis

Si bien se acepta que las mujeres portadoras de la premutación para el síndrome del cromosoma X frágil (SFX) no manifiestan ningún rasgo clínico patológico, diversos estudios indican una incidencia de fallo ovárico prematuro (FOP) (menopausia precoz) superior a la población general. Sin embargo, cuando se estudian mujeres portadoras de la mutación completa no se observa ninguna relación entre ambas patologías. Toda mujer portadora de la premutación en el gen FMR1 debe ser informada de que tiene una probabilidad superior a la de la población general (unas 10-15 veces) de tener una menopausia precoz. El diagnóstico genético preimplantacional (DGP) es una técnica diagnóstica basada en el análisis genético realizado a un embrión obtenido per fecundación in vitro (FIV) y la posterior transferencia de aquellos embriones genéticamente sanos y viables. El diagnóstico genético preconcepcional se basa en el estudio genético de un óvulo antes de la fertilización y la posterior FIV de los óvulos sanos. La metodología es similar en ambos casos y el estudio genético es particularmente difícil para el SFX debido al gran número de repeticiones CGG en los afectos. En muchos casos se debe recurrir a diagnóstico indirecto. Ambos diagnósticos tienen una serie de ventajas evidentes sobre el diagnóstico prenatal, no hay un embarazo en curso por lo tanto evita el estrés, el trauma emocional del IVE (interrupción voluntaria del embarazo), aunque también hay que señalar inconvenientes de tipo técnico en cuanto al análisis genético y la necesidad de recurrir a una FIV en parejas fértiles (AU)

Investigación terapéutica:reactivación del gen FMR1 causante del síndrome X frágil / Experimental of the FMR1 gene involved in fragile X syndrome

El síndrome X frágil representa la forma más común de discapacidad intelectual hereditaria en el mundo. Pertenece a un grupo enorme de más de 200 tipos de retrasos mentales que están causados por mutaciones en genes localizados en el cromosoma X, y que tienen como frecuencia colectiva 1 de cada 1.000 individuos. Este síndrome es también excepcional porque representó la primera enfermedad genética causada por la expansión de una zona inestable de tripletes CGG, por lo que se ha tomado como el prototipo de una lista creciente de enfermedades hereditarias causadas por mutaciones dinámicas, debidas a inestabilidad de repeticiones de tripletes. Diez años después de clonar el gen FMR1, causante del síndrome X frágil, todavía no sabemos todos los sucesos moleculares que tienen lugar para permitir la desestabilización de las repeticiones CGG, localizadas muy cerca de la isla CpG que regula la transcripción del gen FMR1. Sin embargo, encontrar que existe un efecto fundador en este síndrome indica que los cromosomas mutados actuales proceden de un número reducido de cromosomas ancestrales que sufrieron la inestabilidad y que han ido pasando de una generación a la siguiente. La expansión de los tripletes induce una metilación e inactivación del gen FMR1, lo que provoca la ausencia del producto proteico que codifica, la proteína FMRP, en las células de los pacientes afectados. Por ello, investigamos la forma de reactivar el gen FMR1 en las células de los pacientes para conseguir la producción de la proteína, y estudiar si se puede revertir el fenotipo a la normalidad. La reactivación se podría conseguir demetilando la zona reguladora de la transcripción; se observa transcripción del gen FMR1 al tratar las células de pacientes en cultivo, con agentes químicos demetilantes, así como traducción de la proteína. Al estudiar la reactivación de mutaciones completas en células de pacientes intentamos aprender más sobre la inactivación y esperamos que una posible manera de prevenir o revertir la afectación en los pacientes con el síndrome (AU)

Ataxia espinocerebelosa tipo 8. Descripción de una familia / Type 8 spinocerebellar ataxia. A report of a family

Introducción. En la última década se han identificado, desde el punto de vista genético, varias de las entidades que comprenden el grupo de ataxias hereditarias. Presentamos una familia española afectada de ataxia espinocerebelosa tipo 8 (SCA8), una de las últimas ataxias hereditarias caracterizada desde el punto de vista clínico y genético. Caso clínico. Mujer de 59 años que consulta por disartria progresiva e inestabilidad para caminar. La exploración neurológica mostró únicamente signos de afectación cerebelosa. La madre de la paciente presentó un cuadro clínico similar caracterizado por la dificultad para hablar que empezó a los 62 años y que finalmente acabó en anartria. La resonancia magnética craneal reveló la presencia de atrofia cerebelosa sin signos de atrofia de tronco cerebral. El estudio electromiográfico no evidenció signos de neuropatía. Los potenciales evocados visuales, auditivos y sensitivos fueron normales. El estudio genético mostró expansión del trinucleótido CTG (112 repeticiones en el alelo expandido y 28 repeticiones en el alelo normal) en el gen responsable de la SCA8. Conclusiones. La SCA8 debe incluirse en el diagnóstico diferencial de los síndromes cerebelosos progresivos, especialmente cuando predomine la alteración del lenguaje respecto a otros signos cerebelosos (AU)

The molecular basis of Friedreich ataxia

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