Cardiopatías congénitas asociadas a la microdeleción 22q11. 2, en un hospital pediátrico / Congenital heart defects associated with a 22q11. 2 microdeletion at a pediatric hospital

Introducción: El síndrome de deleción 22q11.2, también llamado síndrome Velo-Cardio-Facial (VCFS/del22q11.2) o síndrome de DiGeorge, es una entidad causada por una anomalía cromosómica, deleción en la región q11.2 (brazo largo) del cromosoma 22. Se trata de una enfermedad multisistémica de expresión variable que afecta el aparato cardiovascular, la inmunidad, las funciones endocrinológicas, la cavidad oral, el desarrollo neurocognitivo, con una expresión facial particular. La prevalencia estimada es de 1:2000/4000. Objetivos: Identificar y describir las cardiopatías congénitas más frecuentemente asociadas a pacientes con síndrome de microdeleción 22q11.2. Materiales y métodos: Estudio descriptivo, transversal y retrospectivo que analiza los pacientes con diagnóstico de microdeleción 22q11.2 atendidos en el Hospital Garrahan desde Octubre de 1998 hasta Febrero 2018. El criterio diagnóstico fueron signos clínicos compatibles y la presencia de la microdeleción 22q11.2 por técnica de FISH o MLPA. Resultados: Población: 321 pacientes, 151 Femeninos (47%) 170 Masculinos (53%). Rango etario: 0 a 197 meses (1 día a 16,4 años). Mediana de edad al diagnóstico clínico: 31 meses. El 74,4% (239/321) de los pacientes evaluados con microdeleción 22q11.2 tuvieron cardiopatías congénitas asociadas a facies peculiar. Las cardiopatías congénitas más frecuentemente asociadas fueron conotroncales. De los pacientes con cardiopatías congénitas el 68,6% requirió cirugía cardiovascular. Fallecieron 24 pacientes (10%) con cardiopatías congénitas asociadas y en el 93% la causa de muerte estuvo relacionada a la afección cardiológica. Conclusiones: Los pacientes con microdeleción 22q11.2 se asocian con un alto porcentaje de cardiopatías congénitas, la gran mayoría son complejas (conotroncales) y requieren resolución quirúrgica en los primeros años de vida. Es de vital importancia la evaluación multidisciplinaria de este grupo especial de pacientes con cardiopatía asociada a otras alteraciones extra cardíacas para el diagnóstico precoz y tratamiento oportuno (AU)

Introduction: 22q11.2 deletion syndrome, also called velocardiofacial syndrome (VCFS/del22q11.2) or DiGeorge syndrome, is a condition caused by chromosomal abnormality, a deletion in the q11.2 region (long arm) of chromosome 22. VCFS is a multisystem disease of variable expression that affects the cardiovascular, immune, and endocrine systems, the oral cavity, neurocognitive development, and is associated with specific facial features. The estimated prevalence is 1:2000/4000. Objectives: To identify and describe the most common congenital heart defects associated with 22q11.2 micro-deletion syndrome. Materials and methods: Descriptive, cross-sectional, and retrospective study analyzing patients diagnosed with a 22q11.2 microdeletion seen at Garrahan Hospital from October 1998 to February 2018. Diagnostic criteria were compatible clinical signs and the presence of a 22q11.2 microdeletion identified by FISH or MLPA. Results: Population: 321 patients, 151 female (47%) and 170 Male (53%). Age range: 0 to 197 months (1 day to 16.4 years). Median age at clinical diagnosis: 31 months. Overall, 74.4% (239/321) of patients with a 22q11.2 microdeletion had congenital heart defects associated with a peculiar facies. The most commonly associated congenital heart defects were conotruncal. Of the patients with congenital heart defects, 68.6% required cardiovascular surgery. Of the patients with congenital heart defects 24 patients died (10%) and in 93% the cause of death was related to the heart disease (p 0.002). Conclusions: A high percentage of patients with a 22q11.2 microdeletion have congenital heart defects, which are complex (conotruncal) in the majority, requiring surgical treatment in the first years of life. Multidisciplinary evaluation of this special group of patients with heart defects associated with other extracardiac disorders is essential for an early diagnosis and timely treatment (AU)

Genomic imbalances in syndromic congenital heart disease / Desequilíbrios genômicos na cardiopatia congênita sindrômica

Abstract Objective: To identify pathogenic genomic imbalances in patients presenting congenital heart disease (CHD) with extra cardiac anomalies and exclusion of 22q11.2 deletion syndrome (22q11.2 DS). Methods: 78 patients negative for the 22q11.2 deletion, previously screened by fluorescence in situ hybridization (FISH) and/or multiplex ligation probe amplification (MLPA) were tested by chromosomal microarray analysis (CMA). Results: Clinically significant copy number variations (CNVs ≥300 kb) were identified in 10% (8/78) of cases. In addition, potentially relevant CNVs were detected in two cases (993 kb duplication in 15q21.1 and 706 kb duplication in 2p22.3). Genes inside the CNV regions found in this study, such as IRX4, BMPR1A, SORBS2, ID2, ROCK2, E2F6, GATA4, SOX7, SEMAD6D, FBN1, and LTPB1 are known to participate in cardiac development and could be candidate genes for CHD. Conclusion: These data showed that patients presenting CHD with extra cardiac anomalies and exclusion of 22q11.2 DS should be investigated by CMA. The present study emphasizes the possible role of CNVs in CHD.

Resumo Objetivo: Identificar desequilíbrios genômicos patogênicos em pacientes que apresentam cardiopatias congênitas (CC) e anomalias extracardíacas e exclusão da síndrome de deleção 22q11.2 (SD22q11.2). Métodos: Foram avaliados por microarray cromossômico (CMA) 78 pacientes negativos para a deleção 22q11.2, previamente testados por hibridação in situ com fluorescência (FISH) e/ou amplificação de múltiplas sondas dependentes de ligação (MLPA). Resultados: Foram identificadas variações do número de cópias de DNA (CNVs) clinicamente significativas (≥ 300 kb) em 10% (8/78) dos casos, além de CNVs potencialmente relevantes em dois casos (duplicação de 993 kb em 15q21.1 e duplicação de 706 kb em 2p22.3). Genes envolvidos como IRX4, BMPR1A, SORBS2, ID2, ROCK2, E2F6, GATA4, SOX7, SEMAD6D, FBN1 e LTPB1 são conhecidos por atuar no desenvolvimento cardíaco e podem ser genes candidatos a CC. Conclusão: Esses dados mostram que pacientes que apresentam CC, com anomalias extracardíacas e exclusão da SD22q11.2, devem ser investigados por CMA. Ainda, este estudo enfatiza a possível função das CNVs nas CC.

Reordenamiento de genes BCR-ABL en el estudio de la biologia molecular de la translocación t(9 - 22) en leucemia mieloide cronica / Rearrangement of genes BCR-ABL in the study of the molecular biology of the translocation t (9 - 22) in leukemia myeloid chronic

El cromosoma philadelphia "Ph" consecuencia de la translocación o intercambio de material genético entre los brazos largos de los cromosomas 9 y 22, cuyo producto de fusión es una proteína quimérica, caracteriza a la leucemia mieloide crónica (LMC), enfermedad clonal de la médula ósea. objetivo: estudiar a nivel molecular el ARN del transcrito quimérico del híbrido Bcr-Abl, identificando el reordenamiento de los puntos de quiebre responsable del producto quimérico de fusión: la proteína p210 ó la p190 de la translocación t(9; 22) en leucemia mieloide crónica. Material y método: se estudió la translocación Ph en 6 muestras de sangre periférica (SP) y 4 de médula ósea (MO) de 10 pacientes con LMC, de las cuales se extrajo el ARN para investigar exones involucrados LMC. Se emplearon cebadores específicos bcr2, abl3 para el reordenamiento en la región mayor M_Bcr, b3a2 o b2a2; y bcrl, abl3 para la región menor m-Bcr. En ambos casos se utilizó como herramienta molecular de mayor sensibilidad para su identificación la reacción en cadena de la polimerasa de transcripción reversa (RT-PCR). Resultados: en los casos estudiados se identificó el reordenamiento de genes de la translocación t(9;22) en las muestras de SP y MO a nivel de los exones Bcr2-Abl3. En 9 de ellos se observó la forma quimérica M-BCR b3a2 y en uno la forma M-BCR b2a2 correspondientes ambas a la proteína de fusión p210; en ninguno de los casos se identificó el rearreglo correspondiente a la región menor del conglomerado de puntos de quiebre m-BCRp 190. En cada caso estudiado se amplificó el gen normal Abelson y se emplearon controles positivos y negativos conocidos. Conclusiones: nuestro estudio corrobora el rol del punto de quiebre M-Bcr-Abl p210 en la determinación y sostenimiento de la leucemia mieloide crónica en este grupo de casos y sugiere la importancia de la RT-PCR en su identificación molecular, especialmente en casos en los cuales no puede ser detectada por la citogenética clásica, siendo necesaria su aplicación para el diagnóstico de la enfermedad y para estimar la leucemia mínima residual después de un tratamiento o de un trasplante de médula ósea.

Heterogeneidad de la presentación clínica del síndrome de microdeleción del cromosoma 22 región q11 / Clinical heterogenity of the chromosome 22q11 microdeletion syndrome

Background: DiGeorge anomaly, velocardiofacial syndrome and conotruncal anomaly face syndrome are part of a group of congenital malformations of the chromosome 22q11 microdeletion syndrome, since they share certain phenotypic features as well as a common genetic abnormality. The malformations include mild facial dysmorphic features, conotruncal heart defects, thymic and parathyroid hypoplasia or aplasia and cleft palate. Aim: To describe the initial clinical presentation of children with clinical and molecular diagnosis of 22q11 microdeletion. Patients and methods: Ten children (seven male) with the phenotypic features of 22q11 microdeletion syndrome are reported. Microdeletion was detected in peripheral Iymphocytes by fluorescent in situ hybridisation (FISH) with the TUPLE-1 DNA probe. Results: Two children had abnormal karyotypes, one of them had a visible deletion and another child had an unbalanced translocation inherited from his mother who had a balanced translocation between chromosomes 14 and 22. Two of the 10 patients had an anterior laryngeal web, a malformation infrequently described in this syndrome. Five patients had the diagnosis of DiGeorge anomaly, had a more serious clinical presentation and a higher early mortality. Conclusions: The high frequency of the 22q11 microdeletion syndrome, estimated at 1:5.000 newborns, and its variable presentations requires a high level of awareness for its early diagnosis and appropriate management of associated complications

Association between EcoRI fragment-length polymorphism of the immunoglobulin lambda variable 8 (IGLV8) gene family with rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus

The human immunoglobulin lambda variable 8 (IGLV8) subgroup is a gene family containing three members, one of them included in a monomorphic 3.7-kb EcoRI genomic fragment located at the major lambda variable locus on chromosome 22q11.1 (gene IGLV8a, EMBL accession No. Z73650) at 100 percent frequency in the normal urban population. The second is a polymorphic RFLP allele included in a 6.0-kb EcoRI fragment at 10 percent frequency, and the third is located in a monomorphic 8.0-kb EcoRI fragment at 100 percent frequency, the last being translocated to chromosome 8q11.2 and considered to be an orphan gene. Our Southern blot-EcoRI-RFLP studies in normal individuals and in patients with rheumatoid arthritis (RA) or with systemic lupus erythematosus (SLE), using a specific probe for the IGLV8 gene family (probe pVL8, EMBL accession No. X75424), have revealed the two monomorphic genomic fragments containing the IGLV8 genes, i.e., the 3.7-kb fragment from chromosome 22q11.1 and the 8.0-kb fragment from 8q11.2, both occurring at 100 percent frequency (103 normal individuals, 48 RA and 28 SLE patients analyzed), but absence of the 6.0-kb IGLV8 polymorphic RFLP allele in all RA or SLE patients. As expected, the frequency of the 6.0-kb allele among the normal individuals was 10 percent. These findings suggest an association between the absence of the 6.0-kb EcoRI fragment and rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus

Deleción en el cromosoma 22 (22q. 11.2). Etiología de cardiopatías congénitas troncoconales / Deletion within chromosome 22 (22q 11.2). Etiology of conotruncal heart malformations

El estudio y tratamiento de las cardiopatías congénitas ha mostrado en los últimos 50 años un progreso acelerado. El ecocardiograma permite observar casi todas las características de las cardiopatías y el cateterismo tiene un carácter primordialmente terapéutico. La cirugía cardiaca es cada vez más temprana y con intenciones correctivas. Hoy en día hay una mayor sobrevida de estos pacientes que llegan a la vida adulta y por razones naturales procrean. Un aspecto que no había tenido este desarrollo es el conocimiento de la etiología de algunas cardiopatías. Con las técnicas de estudio molecular de los cromosomas se encontró la deleción de la región 11.2 en el brazo largo del cromosoma 22, en pacientes que comparten cardiopatía troncoconal y características fenotípicas como facies con puente de la nariz ancho, punta nasal recortada, anomalía en la forma e implantación de los pabellones auriculares y paladar alto, entre otros. Con la finalidad de saber cuales de nuestros pacientes tienen tal deleción, reunimos a aquellos con aspectos fenotípicos asociados a cardiopatías troncoconales. En los primeros dos pacientes a los cuales se les realizó estudio cromosómico de inmunofluorescencia in situ se comprobó deleción en la región 11.2 en el cromosoma 22. La importancia de estos resultados reside en que un porcentaje significativo de los pacientes que acuden a nuestra Institución tienen alteraciones troncoconales, el comprobar en algunos de ellos su etiología permite establecer la indicación del asesoramiento genético y el tratamiento adecuado a nivel cardiológico y del desarrollo psicológico.

Mengiomas / Mengiomas

Este artículo contempla una revisión de la literatura sobre la patogénesis e histopatología de los meningiomas y su comportamiento radiológico; las clasificaciones en tipos histológicos y de la Organización Mundial de la Salud que permite establecer las características tumorales para conocer su comportamiento y probabilidades de recurrencia. Dentro de los factores predisponentes está el antecedente de tratamientos con radioterapia, enfermedades genéticas como la Neurofibromatosis tipo 2 y defectos del Cromosoma 22. Las características radiológicas tales como lobulaciones, extensión del edema peritumoral, tamaño del tumor, la delimitación tumoral con respecto al parenquima subyacente entre otros son, importantes para tratar de establecer el comportamiento biológico de estos tumores y en algunos casos predecir el tipo histológico. Se presentan los casos ilustrados con su resumen clínico, imagenes radiológicas y su respectiva histopatología como primera etapa de este estudio prospectivo de un año. Palabras clave: Tumores cerebrales, meningioma, comportamiento biológico, edema peritumoral

Neurofibromatose (Síndrome de Von Recklinghausen): 3 Genética e NF2 / Neurofibromatosis (Von Recklinghausen Syndrome): 3 Genética e NF2

Neste terceiro capítulo da revisão bibliográfica sobre a síndrome de Von Recklinghausen (neurofibromatose), uma desordem genética que acomete um em cerca de 3 mil nascimentos quando do tipo 1 e uma em cada 50 mil pessoas no tipo 2, a temática será sobre genética e NF2

Physical map and one-megabase sequencing of the human immunoglobulin lambda locus

O locus IGL humano está localizado no cromossomo 22q11.1-q11.2 e contém os genes responsáveis pelas cadeias leves de imunoglobulinas tipo lambda. Este locus foi recentemente mapeado (mapa físico) e seu 1 Mb DNA totalmente sequenciado. Neste revisäo focamos os principais resultados de caracterizaçäo dos genes v-lambda, sua localizaçäo cromossômica, a genômica e seqüenciamento do locus IGL.

A 37-kb restriction map of the human immunoglobulin lambda variable locus, VB cluster, harboring four functional genes and two non-coding V lambda sequences

O locus lambda variável (IGLV) situa-se no cromossomo 22 banda q11.1-q11.2. Os 30 genes v-lambda germinativos e funcionais sequenciados até o momento foram distribuídos em 10 famílias (V lambda1 a V lambida10). O número de genes V lambda está próximo de 70. Este locus é formado por três grupamentos gênicos (VA, VB e VC) que contêm os genes codificadores das regiöes variáveis (V) da cadeia leve tipo lambda e o grupamento J lambda-C lambda com os segmentos de junçäo (J) e genes das regiöes constantes (C). Recentemente o locus IGLV foi mapeado (mapa físico) pela técnica dos "contigs" e seu um megabase de DNA totalmente seqüenciado, posicionando todos os genes V lambda funcionais e os pseudogenes. Neste trabalho, nós isolamos um clone de cosmídeo com 37 kb de inserto (cosmídeo 8.3) de uma biblioteca genômica humana preparada no vetor Lorist-6. Este cosmídeo contém quatro genes V lambda funcionais (IGL7S1, IGLV1S1, IGLV1S2 e IGLV5a), um pseudogene (V lambda A) e uma seqüência vestigial (vg1) e nos permitiu estudar com detalhe as posiçöes de sítios de restriçäo de alta resoluçäo, localizando 31 sítios de restriçäo no grupamento gênico VB, uma regiäo rica em genes V lambda funcionais. Estas informaçöes sobre mapeamento abrem a perspectiva para estudos sobre RFLP e seqüenciamento.

Meningiomas múltiples inducidos por radiaciones: a propósito de un caso / Multiple meningiomas induced by radiation: case report

La etiología de los meningiomas no está dilucidada. Las radiaciones son uno de los pocos factores etiológicos estudiados que pueden inducir el desarrollo de estos tumores, al provocar alteraciones en el brazo largo del cromosoma 22. Se presenta el caso de una paciente que a raíz de una osteomielitis crónica de la calota, fue irradiada en el cráneo, desarrollando 20 años más tarde múltiples meningiomas de la convexidad, que fueron resecados. Se comentan las características de los meningiomas inducidos por radiaciones, como son la multiplicidad, frecuente localización en la convexidad, tendencia a la malignización y recurrencia precoz, características que se deben tener en cuenta en el tratamiento

Hallazgo de una deleción en el brazo largo del Cromosoma 22, en un paciente con problemas de lenguaje y de conducta / Discovery of a delection in the large arm of Chromosome 22, in a patiene with lenguage problems and behavior

Se presenta el estudio citogenético de un paciente masculino de 6 años de edad sin historia familiar de retardo mental ni consanguinidad, con serios problemas de lenguaje. En el estudio citogenético en sangre periférica se encontró una deleción terminal en el brazo largo del Cromosoma 22 a nivel 22q-->qter. Se presenta revisión de literatura y se discute la importancia de la realización del cariotipo en pacientes que, aunque no evidencian razgos clínicos característicos de alguna patología, sí manifiestan alternaciones que obligan a sospecharla

Trisomía 22 en leucemia mieloide aguda tipo M4 / Trisomy 22 in type M4 acute myeloid leukemia

Se estudió una paciente con leucemia mieloide aguda (LMA) del tipo M4 (FAB) que presentó una trisomia 22 como única alteración cromosómica. Previo a esta comunicación, esta trisomía solamente se había observado en 10 pacientes con LMA, 9 del tipo M4 y 1 no clasificado