Coexistence of resistance to thyroid hormone and ectopic thyroid: ten-year follow-up

SUMMARY Resistance to thyroid hormone (RTH) coexisting with ectopic thyroid is rare. Here we report a case of RTH with ectopic thyroid. A ten-year-old girl had been misdiagnosed as congenital hypothyroidism and treated with levothyroxine since she was born. Ten-year follow-up showed that the elevated thyrotropin was never suppressed by levothyroxine and no signs indicating hyperthyroidism or hypothyroidism despite elevated FT3 and FT4 levels. Therefore the girl developed no defects in physical and cognitive development. Pituitary adenoma was excluded by magnetic resonance imaging. Ultrasonography did not find the thyroid gland in the normal place, while the thyroid scan found a large lingual thyroid gland. The octreotide inhibition test showed a reduction in thyrotropin by 41.98%. No mutation was detected in the thyroid hormone receptor (THR) β, THRα, thyrotropin receptor (TSHR), and GNAS1 genes. To our knowledge, it is an interesting RTH case coexisting with lingual thyroid.

Thyroid hormone resistance in two patients with papillary thyroid microcarcinoma and their BRAFV600E mutation status

Resistance to thyroid hormone (RTH) is a rare autosomal dominant hereditary disorder. Here in, we report two patients with RTH in whom differentiated thyroid cancer was diagnosed. Two patients were admitted to our clinic and their laboratory results were elevated thyroid hormone levels with unsuppressed TSH. We considered this situation thyroid hormone resistance in the light of laboratory and clinical datas. Thyroid nodule was palpated on physical examination. Thyroid ultrasonography showed multiple nodules in both lobes. Total thyroidectomy was performed. The pathological findings were consistent with papillary thyroid microcarcinoma. BRAFV600E mutation analysis results were negative. RTH is very rare and might be overlooked. There is no consensus on how to overcome the persistently high TSH in patients with RTH and differentiated thyroid cancer (DTC). Further studies are needed to explain the relationship between RTH and DTC which might be helpful for the treatment of these patients.

A case of thyroid hormone resistance: a rare mutation / Caso de resistência aos hormônios tireóideos: mutação rara

Reduced sensitivity to thyroid hormones (RSTH) is a rare disease that affects about 3,000 individuals, belonging to about 1,000 families. It results from reduced intracellular action of thyroid hormones (TH) genetically determined and manifests as persistent hyperthyroxinemia with non-suppressed thyroid-stimulating hormone (TSH). We describe a 67-years old, Caucasian woman, with past history of subtotal thyroidectomy due to diffuse goiter, who presents with a recurrence of goiter. Although she is clinically euthyroid, laboratory evaluation shows persistent hyperthyroxinemia with non-suppressed TSH. Response to thyrotropin releasing hormone (TRH) test was normal and TSH concentrations were not suppressed during oral administration of suprafisiologic doses of levothyroxine (L-T4). Peripheral blood DNA was extracted from the patient and a mutation was found localized in cluster one, at codon 346 of the ligand binding domain of the THRB gene. The patient’s son underwent thyroid function testing (TFT) and genetic study, both negative, suggesting a sporadic mutation. RSTH should be considered in all hyperthyroxinemic patients who are clinically euthyroid. Mutations interfering with three major steps required for TH action on target tissues have been, so far, identified (TR-β, TR-α, MCT8, SPB2). Each mutation is associated with a distinctive syndrome. Goal of management is to maintain a normal serum TSH level and a eumetabolic state and offer appropriate genetic counselling and prenatal diagnosis. Inappropriate treatment of eumetabolic patients results in hypothyroidism and need for TH replacement.

A sensibilidade reduzida aos hormônios tiroidianos (RSTH) é uma doença rara que afeta cerca de 3.000 indivíduos em 1.000 famílias. Ela resulta de uma ação intracelular reduzida de hormônios tiroidianos (TH), é geneticamente determinada e se manifesta como hipertiroxinemia persistente com hormônio tireoestimulante (TSH) não suprimido. Descrevemos o caso de uma mulher caucasiana de 67 anos de idade com histórico de tiroidectomia subtotal por bócio difuso e que apresentou recorrência do bócio. Embora ela fosse clinicamente eutiroide, a avaliação laboratorial mostrou hipertiroxinemia persistente com TSH não suprimido. A resposta ao hormônio liberador da tireotrofina (TRH) foi normal e as concentrações de TSH não foram suprimidas durante a administração oral de doses suprafisiológicas de levotiroxina (L-T4). Foi extraído DNA de sangue periférico da paciente e encontrada uma mutação no cluster um do códon 346 do domínio de ligação do ligante do gene THRB. O filho da paciente foi submetido a um teste de função da tiroide e a um estudo genético, ambos negativos, o que sugeriu uma mutação esporádica. O RSTH deve ser considerado em todos os pacientes hipertiroxinêmicos que sejam clinicamente eutiroides. Foram identificadas, até hoje, mutações que interferem com os três passos principais necessários para a ação do TH sobre os tecidos-alvo (TR-b, TR-α, MCT8, SPB2). Cada mutação está associada com uma síndrome distinta. O objetivo do manejo é manter o nível sérico normal de TSH e um estado eumetabólico, além de se oferecer aconselhamento genético adequado e diagnóstico pré-natal. O tratamento inadequado de pacientes eumetabólicos leva ao hipotireoidismo e requer reposição de TH.

The multiple effects of thyroid disorders on bone and mineral metabolism / Os múltiplos efeitos das disfunções tireoidianas sobre o metabolismo osteomineral

Differently from most hormones, which commonly are specialized molecules able to influence other cells, tissues and systems, thyroid hormones (TH) are pleiotropic peptides, whose primordial function is difficult to identify. The complex action of TH on human economy can be easily witnessed by examining the diverse consequences of TH excess and deficiency during development and after maturity. In particular, different manifestations in bone modeling and remodeling reflect the circumstantial consequences of thyroid disturbances, which are age dependent. While hyperthyroidism during childhood enhances bone mineralization and accelerates epiphyseal maturation, in adults it induces bone loss by predominant activation of osteoclast activity. Furthermore, the syndrome of TH resistance is a multifaceted condition in which different sites exhibit signs of hormone excess or deficiency depending on the configuration of the TH receptor isoform. The investigation of the impact of TH resistance on the skeleton still remains to be elucidated. We present here a thorough review of the action of TH on bone and of the impact of thyroid disorders, including hyper- and hypothyroidism and the syndrome of TH resistance, on the skeleton.

Diferentemente da maioria dos hormônios, que usualmente são moléculas especializadas capazes de influenciar outras células, tecidos e sistemas, os hormônios da tireoide (HT) são peptídeos pleiotrópicos, cuja função primordial é difícil de identificar. A ação complexa dos HT na fisiologia humana pode ser facilmente reconhecida ao observar as diversas consequências do excesso e da deficiência de HT durante e após o pleno desenvolvimento. Em particular as diferentes manifestações na modelação e remodelação óssea refletem que as consequências esqueléticas das disfunções tireoidianas dependem das circunstâncias e variam com a idade. Enquanto o hipertireoidismo durante a infância aumenta a mineralização óssea e acelera a maturação epifisária, em adultos induz a perda óssea pela ativação predominante da ação osteoclástica. Além disso, a síndrome de resistência ao HT é uma condição multifacetada na qual diferentes tecidos apresentam sinais de excesso ou deficiência hormonal, dependendo da predominância da expressão das diversas isoformas do receptor de HT. O impacto da resistência ao HT sobre o esqueleto ainda é motivo de investigação. Apresentamos aqui uma revisão abrangente sobre as ações ósseas dos HT e o impacto no esqueleto dos distúrbios da tireoide, incluindo hipo e hipertireoidismo e síndrome de resistência ao HT.

Is there a role for inherited TR βmutation in human carcinogenesis? / Qual o papel da mutação do TR β na carcinogênese da tireoide em humanos?

Resistance to thyroid hormone (RTH) is a rare autosomal dominant inherited disorder characterized by end-organ reduced sensitivity to thyroid hormone. This syndrome is caused by mutations of the thyroid hormone receptor (TR) β gene, and its clinical presentation is quite variable. Goiter is reported to be the most common finding. A close association of TRβ mutations with human cancers has become apparent, but the role of TRβ mutants in the carcinogenesis is still undefined. Moreover, higher TSH levels, described in RTH syndrome, are correlated with increased risk of thyroid malignancy, whereas TSH receptor stimulation is likely to be involved in tumor progression. We report here an illustrative case of a 29 year-old patient with RTH caused by a mutation in exon 9 (A317T) of TRβ gene, who presented multicentric papillary thyroid cancer. We review the literature on this uncommon feature, and discuss the potential role of this mutation on human tumorigenesis, as well as the challenges in patient follow-up.

A síndrome da resistência aos hormônios tireoidianos (RHT) é caracterizada por redução da sensibilidade aos hormônios da tireoide. A apresentação clínica é variável, sendo a presença de bócio a manifestação mais frequentemente descrita. A associação de mutação no receptor β e neoplasias em humanos vem sendo demonstrada recentemente, porém o mecanismo pelo qual a mutação desse receptor está envolvida na carcinogênese não está completamente definido. Além disso, níveis elevados de TSH sérico, descritos na RHT, estão associados a aumento do risco de câncer de tireoide, e o estímulo do TSH está provavelmente envolvido na patogênese desses carcinomas. Este artigo relata o caso de um homem de 29 anos com RHT, com análise molecular demonstrando mutação no éxon 9, códon 317, e carcinoma papilar de tireoide. Revisamos a literatura dos casos relatados os quais descrevem associação entre RHT e câncer de tireoide e discutimos os desafios do tratamento e seguimento desses pacientes.

Resistencia a hormonas tiroideas no asociada a mutación de la isoforma beta del receptor de hormonas tiroideas: caso clínico / Thyroid hormone resistance not associated to mutation on the beta isoform of the thyroid hormone receptor: report of one case

Thyroid hormone resistance (RTH) is inherited as an autosomal dominant trait, with variable clinical presentations. The hallmark of the syndrome is a variable degree of resistance to thyroid hormones, with high levels of circulating thyroid hormones, inappropriately normal or elevated TSH values and a clinical pattern of mixed hypothyroidism and hyperthyroidism. RTH is related in more than 85 percent of cases to thyroid hormone beta receptor mutations. We report a 11 years female with a history of treatment with propylthiouracil (PTU) for hyperthyroidism, presenting with a progressive goiter. Thyroidectomy was performed, removing 233 grams of thyroid tissue showing follicular hyperplasia. After surgery, a fast growth of the remnant thyroid gland was observed along with tachycardia. Laboratory showed a TSH of 38 mU/mL a triiodothyronine level of 300 ng/dL a thyroxin level of 14.8 ug/dL and a free thyroxin of 3.19 ng/dL, suggesting the diagnosis of RTH. The molecular study was negative for mutation of the beta isoform of thyroid hormone receptor. The possible theories that can explain these findings are discussed.

Novel mutation in MCT8 gene in a Brazilian boy with thyroid hormone resistance and severe neurologic abnormalities / Mutação nova do gene MCT8 em menino Brasileiro com resistência ao hormônio tireioidiano e neuropatia grave

O MCT8 é um transportador celular de hormônios tireoidianos, importante para sua ação e metabolização. Relatamos o caso de um menino com a nova mutação inativadora 630insG no éxon 1 do MCT8. O paciente caracterizou-se por grave comprometimento neurológico (inicialmente com hipotonia global, evoluindo com hipertonia generalizada), crescimento normal nos dois primeiros anos de vida, reduzido ganho ponderal e ausência dos sinais e sintomas típicos de hipotireoidismo. A sua avaliação sérica revelou elevação do T3, redução do T4 total e livre e TSH levemente aumentado. O tratamento com levotiroxina melhorou o perfil hormonal tireoidiano, mas não modificou o quadro clínico do paciente. Esses dados reforçam o conceito de que o papel do MCT8 é tecido-dependente: enquanto os neurônios são altamente dependentes do MCT8, o osso, o tecido adiposo, o músculo e o fígado são menos dependentes do MCT8 e, portanto, podem sofrer as consequências da exposição a níveis séricos elevados de T3.

MCT8 is a cellular transporter of thyroid hormones important in their action and metabolization. We report a male patient with the novel inactivating mutation 630insG in the coding region in exon 1 of MCT8. He was characterized clinically by severe neurologic impairment (initially with global hypotonia, later evolving with generalized hypertonia), normal growth during infancy, reduced weight gain, and absence of typical signs and symptoms of hypothyroidism, while the laboratory evaluation disclosed elevated T3, low total and free T4, and mildly elevated TSH serum levels. Treatment with levothyroxine improved thyroid hormone profile but was not able to alter the clinical picture of the patient. These data reinforce the concept that the role of MCT8 is tissue-dependent: while neurons are highly dependent on MCT8, bone tissue, adipose tissue, muscle, and liver are less dependent on MCT8 and, therefore, may suffer the consequences of the exposition to high serum T3 levels.

Thyroid hormone resistance detected by routine neonatal screening / Resistência ao hormônio tireoidiano detectada por meio da triagem neonatal

We report the clinical and laboratory findings, and molecular analysis of a Brazilian patient with resistance to thyroid hormone syndrome (RTH) detected by neonatal screening. The index case was born at term by normal delivery with 2,920 g and 45 cm. TSH of the neonatal screening test performed on the 5th day of life was of 13.1 µU/mL (cut-off = 10 µU/mL). In a confirmatory test, serum TSH level was 4.3 µU/mL, total T4 was 19 µg/dL (confirmed in another sample, Total T4 = > 24.0 µg/dL), free T4 was 3.7 ηg/dL, and free T3 was 6.7 pg/mL. Direct sequencing of the beta thyroid hormone receptor gene revealed mutation c.1357C>A (P453T), confirming the diagnosis of RHT. Family study demonstrated the presence of RTH in his 1-year-and-3-month-old sister, in his 35-year-old father, and in his 68-year-old paternal grandfather. All of them had goiter and only his father had received an erroneous diagnosis of hyperthyroidism. The present case shows that clinical evaluation and a judicious interpretation of total T4/free T4 concentrations in a newborn recalled due to slightly altered neonatal TSH can contribute to the diagnosis of RTH.

O objetivo deste estudo é relatar o caso de um paciente brasileiro com resistência ao hormônio tireoidiano (RTH) detectado por meio da triagem neonatal. O caso índice nasceu de parto normal a termo com peso de 2.920 g e estatura de 45 cm. Realizou o teste de triagem neonatal no quinto dia de vida com TSH neonatal = 13,1 µU/mL (valor de corte = 10 µU/mL). O TSH confirmatσrio no soro foi de 4,3 µU/mL, T4 Total de 19 µg/dL (confirmado em outra amostra, T4 Total = > 24,0 µg/dL), T4 Livre de 3,7 ηg/dL e T3 Livre de 6,7 pg/mL. O sequenciamento direto do gene do receptor βdo hormínio tireoidiano revelou a mutação c.1357C>A (P453T), confirmando o diagnóstico de RHT. O estudo de sua família confirmou RTH em sua irmã (1 ano e 3 meses), em seu pai (35 anos) e em seu avô paterno (68 anos). Todos apresentavam bócio e apenas seu pai havia recebido o diagnóstico errôneo de hipertireoidismo. Este caso ilustra que a avaliação clínica e a interpretação criteriosa das concentrações de T4 Total/Livre em um recém-nascido, reconvocado por TSH neonatal discretamente alterado, poderão servir para o diagnóstico da RTH.

Resistencia a Hormonas Tiroideas (RHT): Descripción de una nueva mutación / Resistance to Thyroid Hormones (RTH): Description of a new mutation

Introducción: La resistencia a hormonas tiroideas (RHT) es un desorden genético de transmisión dominante poco frecuente, caracterizado por una respuesta reducida de los tejidos blanco a las hormonas tiroideas. RHT está ligada al gen del receptor beta de hormona tiroidea (TRβ). El síndrome se identifica por niveles persistentemente elevados de T4 y T3 totales y libres en presencia de TSH no suprimida. Materiales y Métodos: Paciente femenina de 62 años de edad con antecedente de hemitiroidectomía a los 22 años por bocio. Clínicamente, la mujer se encontraba eutiroidea y hemodinámicamente estable. En los exámenes complementarios se constató la presencia de nódulo tiroideo, con estudio citológico benigno y en el laboratorio hormonas tiroideas totales y libres elevadas con TSH no suprimida. La impresión diagnóstica fue RHT, siendo el principal diagnóstico diferencial el tirotropinoma. Se realizó perfil tiroideo completo en el caso índice y en dos familiares de primer grado. Se dosaron gonadotropinas y prolactina, y se realizó RMN de hipófisis en el caso índice. Se estudiaron mutaciones del gen TRβ en ADN genómico en la paciente y en uno de sus familiares. Resultados: Avalando la impresión diagnóstica, tanto el caso índice como los dos familiares mostraron un perfil tiroideo compatible con RHT. El estudio genético identificó una nueva mutación en el exón 10: c.1339C>A que resulta en una sustitución p.P447T. La misma fue observada tanto en el caso índice como en el familiar estudiado. Conclusión: La historia de esta paciente con RHT, al igual que otros casos descriptos en la bibliografía, remarcan la importancia de un diagnóstico adecuado y temprano de esta patología poco frecuente para evitar conductas terapéuticas iatrogénicas y con consecuencias relevantes en la vida de estos pacientes. Paralelamente, se describe una nueva mutación genética en esta familia.

Introduction: Resistance to thyroid hormones (RTH) is an unusual autosomal dominant inherited disorder characterized by a reduced target organ responsiveness to thyroid hormones. RTH is linked to the gene encoding the thyroid receptor β (TR β). This syndrome is characterized by persistent high levels of total and free T4 and T3 while TSH is not inhibited. Materials and Methods: 62 years old female who underwent a partial thyroidectomy because of goiter forty years ago. Clinically, she seemed to be an euthyroid patient and her hemodynamic status was normal. The exams revealed the existence of a benign thyroid nodule, high levels of total and free thyroid hormones and normal values of TSH. Our diagnostic impression was RTH, though differential diagnosis with thyrotropin secreting pituitary adenoma was mandatory. Complete assays of thyroid hormones were performed in the patient and in two first degree relatives. Basal LH, FSH and prolactin were assayed in the patient; and a magnetic resonance imaging of her pituitary gland was obtained. Finally we performed genetic testing in patient's DNA and a relative's DNA to demonstrate gene defect. Results: According to our diagnostic impression, not only the patient's laboratory was compatible with RTH, but so was the laboratory of the two relatives. DNA mutation analisys demonstrated a new mutation in exon 10: c.1339C>A responsible for the substitution p.P447T. This mutation was found in DNA of the patient and DNA of her relative. Conclusion: This patient with RTH, as well as other reported cases, reminds us about the importance of a certain and early diagnosis of this rare disorder in order to avoid iatrogenic treatments. A new mutation is described in this family.

E449X mutation in the thyroid hormone receptor β associated with autoimmune thyroid disease and severe neuropsychomotor involvement / Mutação E449X no receptor β do hormônio tireoidiano associada com doença tireoidiana auto-imune e retardo neuropscicomotor grave

OBJECTIVE: To report the clinical and molecular aspects of a patient with a diagnosis of Resistance to Thyroid Hormone (RTH) harboring the E449X mutation associated with autoimmune thyroid disease and severe neuropsychomotor retardation. METHODS: We present a case report including clinical and laboratory findings, and molecular analysis of a Brazilian patient with RTH. RESULTS: A 23-year old male presented hyperactivity disorder, attention deficit, delayed neuropsychomotor development, and goiter. Since the age of 1 year and 8 months, his mother had sought medical care for her son for the investigation of delayed neuropsychomotor development associated with irritability, aggressiveness, recurrent headache, profuse sudoresis, intermittent diarrhea, polyphagia, goiter, and low weight. Laboratory tests revealed normal TSH, increased T3, T4, antithyroglobulin and antimicrosomal antibody titers. Increasing doses of levothyroxine were prescribed, reaching 200 µg/day, without significant changes in his clinical-laboratory picture. Increasing doses of tiratricol were introduced, with a clear clinical improvement of aggressiveness, hyperactivity, tremor of the extremities, and greater weight gain. Molecular study revealed a nonsense mutation in exon 10, in which a substitution of a guanine to tyrosine in nucleotide 1345 (codon 449) generates the stop codon TAA, confirming the diagnosis of RTH. CONCLUSION: This patient has severe neuropsychomotor retardation not observed in a single previous report with the same mutation. This may reflect the lack of a genotype-phenotype correlation in affected cases with this syndrome, suggesting that genetic variability of factors other than β receptor of thyroid hormone (TRβ) might modulate the phenotype of RTH.

OBJETIVOS: Descrever aspectos clínicos e moleculares de um paciente com resistência ao hormônio tireoidiano (RHT) portador da mutação E449X associada a doença tireoideana auto-imune e retardo neuropscicomotor grave. MÉTODOS: Relatamos um caso incluindo achados clínicos, laboratoriais e análise molecular de um paciente brasileiro com RHT. RESULTADOS: Paciente masculino, 23 anos de idade, apresentou-se com distúrbio de hiperatividade, déficit de atenção, retardo no desenvolvimento neuropsicomotor e bócio. Desde 1 ano e 8 meses de idade, sua mãe procurou assistência médica para investigação do retardo do desenvolvimento neuropsicomotor associado com irritabilidade, agressividade, cefaléia recorrente, sudorese profusa, diarréia intermitente, polifagia, bócio e perda de peso. Avaliação laboratorial evidenciou TSH normal e aumento do T3, T4 e anticorpos antimicrossomal e antitireoglobulina. Doses crescentes de levotiroxina foram prescritas, máximo de 200 µg/dia, sem significativas alterações em seu quadro clínico-laboratorial. Doses crescentes de tiratricol foram introduzidas com melhora clínica evidente da agressividade, da hiperatividade, do tremor de extremidades e maior ganho de peso. O estudo molecular revelou uma mutação nonsense no éxon 10, no qual a substituição da guanina pela tirosina no nucleotídeo 1345 (códon 449) gerou um stop códon TAA, confirmando o diagnóstico da RHT. CONCLUSÃO: Este paciente tem um grave retardo neuropiscomotor não observado em um relato único anterior com a mesma mutação. Isto pode refletir a falta de relação genotipo-fenótipo nos casos afetados com esta síndrome sugerindo que a variabilidade genética de outros fatores, além do receptor do hormônio tireoidiano (HT), possa modular o fenótipo da RHT.

A novel mutation of thyroid hormone receptor beta (I431V) impairs corepressor release, and induces thyroid hormone resistance syndrome / Uma nova mutação no TR beta (I431V) prejudica a liberação de correpressores e induz síndrome de resistência ao hormônio tireoideano

Resistance to thyroid hormone (RTH) is a rare disorder characterized by variable tissue hyporesponsiveness to thyroid hormone, usually caused by mutations in the thyroid hormone receptor beta (TRβ). We describe a large Brazilian family harboring a novel mutation affecting TRβ gene and inducing RTH. A 14-year-old girl was found to have elevated free T4 and free T3 plasma concentrations in coexistence with unsuppressed TSH and a questionable goiter. The diagnosis of RTH was verified by identification of a novel mutation (I431V) in the TRβ gene. Sixteen asymptomatic relatives of the proposita are also affected by the mutation. Functional studies showed that I431V mutation exerts dominant-negative effect on wild type TRβ, mainly by impairment of ligand-dependent release of corepressor SMRT. The presence of this mutation reduces potency, but does not affect efficacy of thyroid hormone action, in accordance with the clinical picture of eumetabolism of the affected individuals.

A resistência ao hormônio tireoideano (RHT) é uma doença rara, causada por variável hiporresponsividade dos tecidos aos hormônios tireoideanos, usualmente causada por mutações no receptor beta do hormônio tireoideano (TRβ). Descrevemos uma grande família brasileira portadora de uma nova mutação afetando o gene do TRβ, induzindo RHT. Uma paciente de 14 anos de idade apresentou concentrações plasmáticas elevadas de T4 e T3 livres, associadas a TSH não-suprimido e bócio questionável. O diagnóstico de RHT foi estabelecido pela identificação da mutação I431V no gene do TRβ. Dezesseis parentes assintomáticos da probanda também são afetados pela mutação. Estudos funcionais mostram que a mutação I431V exerce efeito dominante negativo sobre o TR selvagem, basicamente, por prejudicar a liberação do correpressor SMRT ligante-dependente. A presença desta mutação reduz a potência, mas não afeta a eficácia da ação do hormônio tireoideano, o que está de acordo com a apresentação clínica de eumetabolismo dos indivíduos afetados.

Resistencia a la hormona tiroidea y embarazo: caso clínico / Thyroid hormone resistance syndrome and pregnancy: case report

Thyroid hormone resistance syndrome is a genetic disease determined by a mutation that modifies the configuration of the beta thyroid hormone receptor, affecting its T3 binding capacity. Increased T3 and T4, determined by a compensatory TSH elevation secondary to pituitary resistance, allows an euthyroid functional state in most of the cases. The coexistence of pregnancy and thyroid hormone resistance is uncommon. Therefore, the optimal diagnosis and treatment strategy has not been determined. We report a 32 years old woman with thyroid hormone resistance, that became pregnant. During her pregnancy, she wassupplemented with levothyroxine in doses of 50 to 60 ug/day and remained euthyroid. Fetal development and growth were normal.

Resistencia generalizada a hormonas tiroideas de carácter familiar / Familial generalized thyroid hormone resistance. Report of one case

Thyroid hormone resistance is a rare autosomal dominant disease associated, in more than 90% of cases, to mutations in the beta thyroid hormone receptor. We report a 23 years old male that consulted for a psychiatric condition. Clinically, the patient was euthyroid in spite of high total and free T4 and T3 concentrations, while TSH remained normal. Also, TSH showed a five fold increase under TRH stimulation. The mother and one of his brothers had the same pattern of abnormal serum thyroid hormones. We discuss the diagnostic considerations and the protocol to study this rare pathology.

Síndrome de resistência ao hormônio tireoidiano / Thyroid hormone resistance syndrome

A resistência ao hormônio tireoidiano (RHT) é uma síndrome que se caracteriza pela presença de níveis séricos elevados de hormônios tireoidianos (HT) e níveis séricos elevados, ou inapropriadamente normais, de hormônio estimulante da tireóide. Em geral, os pacientes apresentam resistência ao HT tanto em nível hipofisário como em tecidos periféricos. Os indivíduos afetados apresentam fenótipo variável, dependendo da severidade da mutação, da diversidade da resposta tecido-específica e outros fatores não relacionados à mutação. Na maioria dos casos, a RHT é secundária a mutações no domínio carboxiterminal do receptor ß do hormônio tireoidiano. A RHT é uma doença autossômica dominante, exceto em uma família descrita, na qual a maioria dos indivíduos é heterozigota para o alelo mutado. Novas técnicas e estudos em modelos animais têm possibilitado uma maior compreensão sobre a ação do receptor de HT; em particular, como os receptores de HT mutantes de pacientes com RHT podem bloquear a função de receptores normais (atividade dominante negativa) e como produzem efeitos diversos nos vários tecidos e entre indivíduos.

Resistência a hormônios tireóideos: contribuiçäo da transgênese para a compreensäo da síndrome / Thyroid hormones resistance: transgenesis contribution to understand the syndrome

A resistência aos hormônios tireóideos (RTH) é uma síndrome de herança dominante, decorrente da hipossensibilidade dos tecidos aos hormônios tireóideos e caracterizada pela elevação dos hormônios tireóideos séricos com TSH normal ou aumentado e bócio. Tem sido atribuída a mutações na isoforma ß do receptor para hormônios tireóideos (TR ). Modelos de transgênese têm contribuído para a compreensão da RTH. A ausência da expressão do TR em camundongos TR knockout tornou os tireotrofos parcialmente resistentes aos hormônios tireóideos, o que não ocorreu nos animais knockout para a isoforma a do TR. Entretanto, camundongos que não expressam as duas formas de TR apresentam completa resistência aos hormônios tireóideos, sendo os hormônios tireóideos e TSH séricos elevadíssimos. Mutantes de TR humano expressos em tecidos de camundongo reproduziram várias manifestações da RTH. A expressão de TR mutado apenas no coração ou apenas na hipófise induziu diminuição dos efeitos de hormônios tireóideos e resistência à administração dos mesmos nestes tecidos. Modelos transgênicos evidenciaram que, além da resistência hipofisária, a resistência nos neurônios hipotalâmicos, de TRH, é imprescindível para que haja aumento de produção de hormônios tireóideos. Camundongos knockout para o coativador SRC-1 também se mostraram parcialmente resistentes aos hormônios tireóideos, sugerindo que outras proteínas envolvidas no mecanismo de ação dos hormônios tireóideos possam causar RTH. Assim, os modelos transgênicos forneceram provas que o mutante TRb, in vivo, interfere com a ação das diferentes isoformas do TR selvagem e causa RHT. Modelos transgênicos são uma valiosa ferramenta para a compreensão da heterogeneidade de apresentação clínica da RTH.