Therapeutic Effects of Dimethyl Fumarate on the Rat Model of Brain Ischemia

Abstract Blood-brain barrier (BBB) disruption, inflammation, and cell death are major pathogenic mechanisms in ischemic stroke. Dimethyl fumarate (DMF) has anti-inflammatory and immune-modulatory effects. So, this study aimed to elucidate the effects of DMF on brain ischemia in the middle cerebral artery occlusion (MCAO) model. 69 Sprague-Dawley male rats were allocated into a sham group that was just subjected to surgery stress; vehicle and DMF groups, after MCAO, received vehicle or 30 mg/kg DMF for three days. Neurological scores were evaluated every day. BBB disruption was evaluated by the extravasation of Evans blue. In addition to the measurement of brain water content, the total and infarct volume, numerical density, and the total number of neurons, non-neurons, and dead neurons in the right cortex were estimated by stereological methods. RT-PCR was done to analyze the expression levels of NF-κB and Nrf2. Although brain ischemia treatment with DMF did not have a significant effect on the infarction size, it improved neurobehavioral function, BBB disruption, cerebral edema, increased number of neurons, and expression of Nrf2. It also decreased the number of dead neurons and the expression of NF-κB. DMF beneficial effects on stroke may be mediated through both increase of the Nrf2 and decrease of NF-κB expression

Neuroprotection and immunomodulation by dimethyl fumarate and a heterologous fibrin biopolymer after ventral root avulsion and reimplantation

Ventral root avulsion (VRA) is an experimental approach in which there is an abrupt separation of the motor roots from the surface of the spinal cord. As a result, most of the axotomized motoneurons degenerate by the second week after injury, and the significant loss of synapses and increased glial reaction triggers a chronic inflammatory state. Pharmacological treatment associated with root reimplantation is thought to overcome the degenerative effects of VRA. Therefore, treatment with dimethyl fumarate (DMF), a drug with neuroprotective and immunomodulatory effects, in combination with a heterologous fibrin sealant/biopolymer (FS), a biological glue, may improve the regenerative response. Methods: Adult female Lewis rats were subjected to VRA of L4-L6 roots followed by reimplantation and daily treatment with DMF for four weeks. Survival times were evaluated 1, 4 or 12 weeks after surgery. Neuronal survival assessed by Nissl staining, glial reactivity (anti-GFAP for astrocytes and anti-Iba-1 for microglia) and synapse preservation (anti-VGLUT1 for glutamatergic inputs and anti-GAD65 for GABAergic inputs) evaluated by immunofluorescence, gene expression (pro- and anti-inflammatory molecules) and motor function recovery were measured. Results: Treatment with DMF at a dose of 15 mg/kg was found to be neuroprotective and immunomodulatory because it preserved motoneurons and synapses and decreased astrogliosis and microglial reactions, as well as downregulated the expression of pro-inflammatory gene transcripts. Conclusion: The pharmacological benefit was further enhanced when associated with root reimplantation with FS, in which animals recovered at least 50% of motor function, showing the efficacy of employing multiple regenerative approaches following spinal cord root injury.(AU)

NFORME DE ESTUDIO DE BIOEQUIVALENCIA FUMARATO DE DIMETILO 240 MG MODIFICADO. Cápsulas de liberación en condiciones alimentadas / BIOEQUIVALENCE STUDY REPORT DIMETHYL FUMARATE 240 MG MODIFIED RELEASE CAPSULES UNDER FED CONDITIONS

All plasma concentrations of subject no. 35 in period II were below the quantification (BLQ ). As there were no significant clinical observations, data 35 were considered for pharmacokinetic and statistical analysis. Hence, data were considered for pharmacokinetic and statistical analysis. However, analysis was also performed excluding subject no. 35 for information purpose. The 90 % confidence intervals of Lntransformed parameters for Monomethyl fumarate are summarized below ; Safety results A total of eight (08) adverse events were reported during the clinical phase of the study, of which four (04) adverse event were probably related to the study drug, three (03) adverse events were unrelated and one (01) adverse event was possibly related to the drug. All the adverse events were mild to moderate in severity and were resolved. No serious adverse events were observed during the study periods. Conclusion Bioequivalence between Test Product: Dimethyl fumarate 240 mg modified release capsules (manufacturer: Rider Synthon Ltda, Chile) and reference Product: Tecfidera® 240 mg gastroresistant hard capsules (MAH: Biogen Idec. Ltd., United Kingdom) was demonstrated in this study

Fumarato de dimetila no tratamento da esclerose múltipla remitente recorrente após falha com betainterferona ou glatirâmer / Dimethyl fumarate in the treatment of recurrent remitting multiple sclerosis after failure of betainterferone or glatiramer

CONTEXTO: A eslerose múltipla é uma doença inflamatória desmielinizante que comumente causa alterações visuais, fadiga, parestesias, disfunções fonoaudiólogicas, problemas de equilíbrio e coordenação. Estima-se acometer aproximadamente 15/100.000 habitantes no Brasil. O tratamento segundo o protocolo clínico e diretrizes do Ministério da Saúde (PCDT) inclui como alternativas, betainterferonas, acetato de glatirâmer, natalizumabe e fingolimode. A terapia é iniciada com uma das betainterferonas ou acetato de glatirâmer. Pacientes com falha terapêutica a ambos os tratamentos podem fazer uso do natalizumabe. Já o fingolimode, incorporado ao SUS após recomendação da Conitec do ano de 2013, apresenta-se como uma quarta opção de tratamento aos pacientes que não estejam aptos ao uso do natalizumabe. Contudo, em recente discussão, a Comissão recomendou o uso do fingolimode após falha terapêutica ao glatirâmer ou betainterferonas. Tal recomendação será balizada por futura revisão do PCDT vigente. Neste contexto, discute-se aqui a solicitação de uma nova opção terapêutica oral após falha terapêutica ao glatirâmer ou betainterferonas. TECNOLOGIA: fumarato de dimetila (TecfideraTM). INDICAÇÃO: tratamento de pacientes adultos com esclerose múltipla remitente-recorrente, após falha ao uso de betainterferona ou acetato de glatirâmer (falha terapêutica, falta de adesão ou intolerância). PERGUNTA: O fumarato de dimetila é eficaz, seguro e custo-efetivo em pacientes com esclerose múltipla remitente-recorrente quando utilizado após falha ao uso de betainterferona ou acetato de glatirâmer? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: A evidência atualmente disponível sobre efetividade e segurança do fumarato de dimetila frente ao fingolimode, natalizumabe, betainterferonas e acetato de glatirâmer é, em geral, de qualidade baixa a moderada, baseada em ensaios clínicos identificados em amplas revisões sistemáticas com análises de comparação indireta e poucas análises observacionais em contexto de vida real. A qualidade é afetada principalmente pela presença de inconsistência, evidência indireta, ausência de mascaramento completo dos estudos, potenciais conflitos de interesses, além de não responder diretamente ao problema aqui avaliado (pacientes com falha à betainterferona ou glatirâmer). Os dados de efetividade sugerem que o fumarato de dimetila não seja uma opção superior ao fingolimode e natalizumabe. Contudo, potenciais benefícios em questões de aceitabilidade e segurança são apresentados, tendo um melhor perfil de adesão e efeitos adversos. Apesar de ainda baseado em análises interinas, o seguimento por longo prazo tem demonstrado ser uma opção com risco de LMP muito menor que o natalizumabe e consistente com as previsões em bula. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: A nova proposta de preço apresentado pelo demandante em 21 de março de 2017, tem o objetivo de igualar o custo anual de aquisição do tratamento com fumarato de dimetila ao custo anual de aquisição do fingolimode (R$ 19.819,50 por paciente). Com esse novo preço, foi conduzida uma análise de custo-utilidade, com um modelo simulação em nível de paciente (microssimulação). No cenário do caso-base, o fumarato de apresentou uma diferença de custos de -R$ 10.392,15 e uma diferença de efetividade de -0,11 QALY, estando 72,9% das iterações no quadrante de menor custo e menor efetividade nas análises de sensibilidade. Foram construídos dois cenários alternativos. No primeiro cenário, considerando diferenças de descontinuação, o fumarato teve um custo incremental de R$ 4.587,14 e uma efetividade maior de 0,16 QALY (RCEI de R$ 28.669,62/QALY), com uma probabilidade de estar abaixo de 1 PIB per capita e de 3 PIB per capita de 53% e 80%, respectivamente. No segundo cenário, desconsiderando diferenças de descontinuação, o fumarato teve um custo incremental de R$ 136,30 e uma efetividade menor de -0,02 QALY. O modelo possui limitações em sua interpretação devido à fonte de suas informações. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: Foi realizada uma análise de impacto orçamentário com base na indicação proposta para a incorporação. A população elegível foi calculada com base em dados do DATASUS, tendo a taxa de troca por falha na primeira linha estimada em uma coorte de pacientes tratados com betainterferonas ou glatirâmer. De acordo com a análise, a inclusão do fumarato de dimetila e fingolimode no SUS proporcionará uma economia de recursos, que pode variar entre R$ 2,3 e 6,7 milhões no total acumulado em 5 anos. O modelo possui limitações em sua interpretação, sobretudo, devido à não consideração da sequência de tratamento com o natalizumabe. RECOMENDAÇÃO DA CONITEC: Após discussão sobre as evidências apresentadas e suas limitações, na 54ª reunião da CONITEC, realizada na data de 05/04/2017, o plenário considerou que o fumarato de dimetila não se apresenta como uma opção custo-efetiva para a indicação solicitada, sobretudo, em relação ao seu desempenho inferior quando comparado ao tratamento com o fingolimode. A matéria foi disponibilizada em Consulta Pública com recomendação preliminar não favorável. CONSULTA PÚBLICA: Por meio da Consulta Pública nº 21/2017 entre os dias 25/04/2017 e 16/05/2017, foram recebidas 1813 contribuições, sendo 361 técnico-científicas e 1452 contribuições de experiência ou opinião. Após apreciação das contribuições encaminhadas pela Consulta Pública, sobretudo, em relação às evidências de efetividade, segurança e novos dados de custo-efetividade, a Conitec entendeu que houve argumentação suficiente para alterar sua recomendação inicial. DELIBERAÇÃO FINAL: Os membros da CONITEC presentes na 56ª reunião do plenário do dia 08/06/2017 deliberaram por unanimidade recomendar a incorporação do fumarato de dimetila no tratamento da esclerose múltipla remitente recorrente após falha com betainterferona ou glatirâmer, conforme Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas do Ministério da Saúde. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 268/2017. A recomendação será encaminhada para decisão do Secretário da SCTIE.(AU)

Informe de evaluación científica basada en la evidencia disponible: esclerosis múltiple / Scientific evaluation report based on available evidence: multiple sclerosis

INTRODUCCIÓN: La Esclerosis Múltiple (EM) suele presentarse en cerca del 80% de los casos a través de episodios recurrentes y remitentes, los cuales con el tiempo podrán desarrollar a una forma progresiva y persistente. Un 10 a 15% de los casos, evidencia un cuadro sin remisiones desde su inicio. Durante el año 2010, se incorporó bajo modalidad Garantía Explícita en Salud la Esclerosis Múltiple Remitente Recurrente (EMRR), garantizando en su tratamiento fármacos inmunomoduladores de primera línea, Interferones intramusculares, subcutáneos y el Acetato de Glatiramer. Además, cuentan con cobertura a través de la Ley Ricarte Soto desde el año 2015 aquellos pacientes refractarios a la terapia habitual. TECNOLOGÍAS SANITARIAS ANALIZADAS: Alemtuzumab, Ocrelizumab, Fampridina, Teriflunomida, Dimetilfumarato. EFICACIA DE LOS TRATAMIENTOS: Se extrajo la evidencia de 2 revisiones sistemáticas que reportan 3 Ensayos Controlados Aleatorizados (ECA) para teriflunomida y dimetilfumarato. Adicionalmente, se incluyó información de 1 y 5 ECAs para el tratamiento de alemtuzumab y ocrelizumab, respectivamente. Teriflunomida logra un mayor número de pacientes con ausencia de brotes a los 12 meses. En cuanto a la progresión de la discapacidad asociada a la enfermedad, teriflunomida probablemente no es mejor que placebo para disminuir el número de pacientes libres de progresión de la discapacidad a 2 años. Alemtuzumab probablemente logra un menor número de pacientes con brotes a los 2 años, en comparación a Interferón B, mientras que los pacientes que reciben dimetilfumarato tienen una menor probabilidad de tener brotes que los pacientes tratados con placebo. Ocrelizumab para la Esclerosis Múltiple Primaria Progresiva (EMPP), se compara contra placebo y no se encuentran efectos relevantes en la mayor parte de outcomes (pacientes con confirmación de progresión, SF-36), salvo en indicadores específicos como el número de lesiones activas en T2 ó el volumen cerebral. Para pacientes con EMRR al compararse con Interferón beta-1, se evidencia una reducción de la progresión confirmada a la semana 12, 24 y 96, y reduce la tasa anualizada de brotes a la semana 96. Finalmente, en pacientes con EMRR al comparar ocrelizumab versus placebo, éste podría reducir el número de pacientes con brotes a la semana 24. EVALUACIÓN ECONÓMICA: En cuanto a la discordancia de los estudios revisados se logra establecer que dependiendo de la perspectiva tomada en cuenta para el dimetilfumarato, se establece la efectividad o no del tratamiento, dependiendo ésto también de los tratamientos que se les compare. Donde sí existe consenso es que comparando el dimetilfumarato con acetato de glatiramer, el primero es costoefectivo. En cuanto a ocrelizumab, ambas investigaciones encontradas, desde la perspectiva del pagador, consideran que este tratamiento es costo-efectivo. Por último, teriflunomida fue costoefectivo para una investigación realizada en Finlandia desde la perspectiva del pagador. En cuanto a las recomendaciones de agencias, se aprecia que: alemtuzumab y dimetilfumarato tienden a ser recomendados, no así teriflunomide. Ocrelizumab al momento se encuentra en análisis por las agencias. En cuanto al análisis presupuestal, se encontró que los costos de los mismos para la esclerosis múltiple remitente recurrente, en 1ª línea, serían de un nivel muy alto en relación al fondo disponible. En cuando a la esclerosis múltiple primaria progresiva, el impacto de ocrelizumab para el año 2018 es de MM$4.440. Además, se realizó una comparación de cuál sería el impacto diferencial en esclerosis múltiple remitente recurrente en 2ª línea, en comparación por lo ya cubierto por la ley, de incluir Ocrelizumab o Alemtuzumab. CONCLUSIÓN: Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7° y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N° 13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera favorable, de acuerdo a lo establecido en el Título III, de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo Ministerio.

Fumarato de dimetila no tratamento da esclerose múltipla remitente-recorrente após a 1ª falha terapêutica / Dimethyl fumarate in the treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis after the 1st treatment failure

Contexto: A Eslerose Múltipla é uma doença inflamatória desmielinizante, que, consequentemente, causa alterações visuais, fadiga muscular, parestesia, disfunções fonoaudiólogicas e problemas de equilíbrio e coordenação. Estima-se acometer aproximadamente 15/100.000 habitantes no Brasil. O tratamento segundo o protocolo clínico e diretrizes (PCDT) vigente inclui como alternativas, as betainterferonas, o acetato de glatirâmer, o natalizumabe e o fingolimode. Embora muitos pacientes apresentem melhora com o uso dos tratamentos atualmente disponíveis na primeira linha de tratamento (betainterferonas e glatirâmer), cuja via de administração é injetável, uma proporção considerável não responde, progredindo para estágios mais avançados da doença ou descontinuando o tratamento. Neste contexto, o fumarato de dimetila, via oral, poderia representar uma opção de tratamento para a EM após 1ª falha terapêutica. Pergunta: O uso do fumarato de dimetila (monoterapia) é eficaz, seguro e custo-efetivo em pacientes com esclerose múltipla após 1ª falha terapêutica quando comparado ao uso das betainterferonas e do acetado de glatirâmer? Evidências científicas: Foram encontrados dois ensaios clínicos randomizados, estudo CONFIRM e estudo DEFINE que foram sintetizados em uma metanálise realizada pela Cochrane Colaboration, que tinham como grupo controle o uso de placebo. Além dos 2 estudos originais, 6 estudos post-hoc com análise de subgrupos foram publicados. Há moderada evidência da eficácia que o fumarato de dimetila diminui a taxa de recidiva e o número de recidivas no período dos 2 anos de acompanhamento quando comparados com placebo. No entanto, não há comparações diretas consistentes entre o fumarato de dimetila e o uso de imunomoduladores. Há um estudo de comparação indireta, que demonstrou superioridade do fumarato de dimetila, no entanto, o estudo apresenta heterogeneidade entre os estudos envolvidos. Assim o grau de incerteza da superioridade do FDM ainda é alto em relação a sua superioridade em relação ao imunomoduladores. Decisão: Não incorporar o fumarato de dimetila para o tratamento da esclerose múltipla recorrente-remitente (EMRR), após 1ª falha de tratamento e/ou falta de aderência ou intolerância às formas parenterais (intramuscular ou subcutânea) de GLA e IFNß, no âmbito do Sistema Único de Saúde ­ SUS, dada pela Portaria SCTIE-MS nº 33 publicada no Diário Oficial da União (DOU) nº 183, de 22 de setembro de 2016.