Método modificado para la síntesis de hidrocloruro de amantadina / A modified method for synthesis of amantadine hydrochloride

Introducción: El hidrocloruro de amantadina (I) es conocido como un medicamento antiviral utilizado para prevenir y tratar las infecciones por influenza A. También se utiliza para aliviar los síntomas de la enfermedad de Parkinson en el período inicial. Se han informado varios métodos para la preparación de (I). Estos procedimientos comienzan con adamantano (II) en cuatro o tres pasos de reacción, para producir hidrocloruro de amantadina con rendimientos globales que van del 45 por ciento al 58 por ciento. Objetivo: Mejorar el método para la síntesis de hidrocloruro de amantadina, que puede introducirse a escala industrial. Métodos: La optimización paso a paso para reducir el uso de reactivos, disolventes, así como las condiciones de cada paso, se seleccionaron para ser menos agresivas y más amigables con el medio ambiente. Resultados: Todos los factores relacionados con el rendimiento de la reacción para sintetizar los compuestos intermedios y finales se seleccionaron para obtener el mayor rendimiento de cada etapa. Finalmente, se estableció un procedimiento de dos pasos para la síntesis de (I) a partir de (II), a través de N- (1-adamantil) formamida (III), con un rendimiento global mejorado del 78 por ciento y una pureza del 99,2 por ciento. Se confirmó la estructura del producto por 1H-NMR, 13C-NMR, IR y MS. La síntesis de N- (1-adamantil) formamida (VI) a partir de (II) también se logró con éxito en un solo paso. Este método evita el uso de bromo líquido o ácido sulfúrico gaseoso como reactivos. La conversión posterior de (VI) a (I) se llevó a cabo bajo condiciones de reacción, más suaves sin usar solventes peligrosos. Conclusiones: Se logró la síntesis mejorada del clorhidrato de amantadina (I). Este resultado puede utilizarse en una producción industrialmente conveniente. Las materias primas y reactivos utilizados en esta investigación son baratas y están disponibles. El tiempo total de preparación se redujo significativamente, con ahorro de energía y mano de obra(AU)

Introduction: Amantadine hydrochloride (I) was well-known as an antiviral drug used to prevent and treat influenza A infections. Besides, it also was used to relieve the symptoms of Parkinson's disease in the early period. Several methods for the preparation of I have been reported. These procedures started with adamantane (II) in four or three reaction steps to produce amantadine hydrochloride with overall yields ranging from 45 percent to 58 percent. Objectives: Improving method for synthesis of amantadine hydrochloride could introduce to industrial scale. Methods: Step-by-step optimization to reduce the use of reagents, solvents, as well as the conditions of each step were screened to be milder and more environment-friendly. Results: All factors related to the yield of reaction to synthesize the intermediate and final compounds were screened to give the highest yield of each step. Finally, a two-step procedure for the synthesis of (I) from (II) via N-(1-adamantyl) formamide (III) with improving overall yield of 78 percent and a purity of 99.2 percent was established, and the structure of the product was confirmed by 1H-NMR,13C-NMR, IR and MS. The synthesis of N-(1-adamantyl) formamide (VI) from (II) also was successfully accomplished within only one step. This method avoided the use of liquid bromine or fuming sulfuric acid as reactants. The subsequent conversion of (VI) to (I) was carried out under milder reaction conditions without using hazardous solvents. Conclusions: An improved synthesis for amantadine hydrochloride (I) have been provided. This research can be an industrially convenient production of amantadine hydrochloride. Because the raw materials and reagents used in this research are cheap and available which also were screened to save their use. Moreover, the total preparation time was significantly reduced to save energy as well as labor(AU)

Informe diário de evidências COVID-19: busca realizada em 18 de junho de 2020 / COVID-19 daily evidence report: search conducted on June 18, 2020

O Informe Diário de Evidências é uma produção do Ministério da Saúde que tem como objetivo acompanhar diariamente as publicações científicas sobre tratamento farmacológico e vacinas para a COVID-19. Dessa forma, são realizadas buscas estruturadas em bases de dados biomédicas, referente ao dia anterior desse informe. Não são incluídos estudos pré-clínicos (in vitro, in vivo, in silico). A frequência dos estudos é demonstrada de acordo com a sua classificação metodológica (revisões sistemáticas, ensaios clínicos randomizados, coortes, entre outros). Para cada estudo é apresentado um resumo com avaliação da qualidade metodológica. Essa avaliação tem por finalidade identificar o grau de certeza/confiança ou o risco de viés de cada estudo. Para tal, são utilizadas ferramentas já validadas e consagradas na literatura científica, na área de saúde baseada em evidências. Cabe ressaltar que o documento tem caráter informativo e não representa uma recomendação oficial do Ministério da Saúde sobre a temática. Foram encontrados 12 artigos e 9 protocolos.

The role of NMDA receptor antagonists, amantadine and memantine, in schizophrenia treatment: a systematic review

Abstract Objective Schizophrenia is a complex and chronic psychiatric disorder. In recent years, studies have found glutamatergic system participation in its etiopathogenesis, especially through aberrant NMDA receptors functioning. Thus, drugs that modulate this activity, as amantadine and memantine, could theoretically be used in its treatment. To perform a systematic literature review about memantine and amantadine use as adjunct in schizophrenia treatment. Methods A systematic review of papers published in English indexed in the electronic database PubMed ® using the terms "memantine", "amantadine" and "schizophrenia" published until October 2016. Results We found 144 studies, 8 selected for analysis due to meet the objectives of this review. Some of these have shown benefits from such drug use, especially in symptoms measured by PANSS and its subdivisions, while others do not. Discussion: The data in the literature about these drugs use for schizophrenia treatment is still limited and have great heterogeneity. Thus, assay with greater robustness are needed to assess real benefits of these drugs as adjuvant therapy.

Potential antidepressant effect of amantadine: a review of preclinical studies and clinical trials

Objective: Amantadine blocks N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptors and has dopaminergic and noradrenergic action, a neurochemical profile that suggests its potential as an antidepressant drug. We conducted a systematic review of preclinical and clinical studies addressing the effects of amantadine in animal models of depression and in patients with depression. Methods: PubMed, Science Direct, and Web of Science were searched up to September 1, 2017 to identify clinical and preclinical studies. The following search terms were used: "amantadine AND depress*"; "amantadine AND mood"; "amantadine AND animal models AND antidepres*"; and "amantadine AND (forced swim, learned helplessness, reserpine, chronic mild stress, anhedonia, sucrose preference)." Results: Amantadine had antidepressant-like effects in animal models and appeared to potentiate the antidepressant effects of other antidepressants. These preclinical findings have received some support from the results of small open-label clinical trials, suggesting that amantadine can reduce depressive symptomatology and potentiate the antidepressant effects of monoaminergic drugs. In addition to its glutamatergic and dopaminergic effects, the potential antidepressant-like effects of amantadine have been linked to molecular and cellular actions, such as increased expression of neurotrophic factors (e.g., brain-derived neurotrophic factor), activation of σ1 receptors, decreased corticosterone levels, and decreased inflammatory response to stress. Conclusion: Amantadine is an interesting candidate as new antidepressant drug for the treatment of depression.

Amantadine-induced livedo reticularis - Case report

AbstractLivedo reticularis is a spastic-anatomical condition of the small vessels which translates morphologically by a reticular pattern, interspersing cyanosis, pallor and erythema. The same can be congenital or acquired. Among the acquired, we highlight the physiological livedo reticularis and the idiopathic livedo by vasospasm; the latter configures the most common cause. The drug-induced type is less common. The drugs amantadine and norepinephrine are often implicated. Cyanosis is usually reversible if the causative factor is removed, however, with chronicity, the vessels may become permanently dilated and telangiectatic. We report a case of a patient diagnosed with Parkinson's disease with chronic livedo reticularis associated with the use of amantadine and improvement after discontinuation of the drug.

Case for diagnosis / Caso para diagnóstico

We report the case of a 58-year-old white female with Parkinson's disease. She evolved to an extensive livedo reticularis in the limbs and abdomen after commencing treatment with amantadine. We discuss the diagnostic approach to livedo reticularis and its differential diagnoses, emphasizing that the drug etiology must be considered when investigating livedo reticularis.

Descreve-se caso clínico de paciente feminina adulta, portadora de doença de Parkinson em uso de amantadina que desenvolveu extenso quadro de livedo reticular nos membros e abdome após o início do medicamento. Discutem-se a semiotécnica diagnóstica do livedo reticular e seus diferenciais. Os autores salientam que a etiologia medicamentosa deva ser considerada no diagnóstico dos livedos reticulares.

Virological surveillance and antiviral resistance of human influenza virus in Argentina, 2005–2008 / Vigilancia virológica y resistencia a los antivíricos del virus de la gripe humana en la Argentina, 2005–2008

Objective. To describe the virological characteristics of the influenza strains circulating in Argentina in 2005–2008 and to assess the prevalence of antiviral resistance. Methods. On the basis of their geographical spread and prevalence, influenza A and B isolates grown in Madin–Darby canine kidney cells were selected after antigenic and genomic characterization to be analyzed for antiviral resistance by enzymatic assay and pyrosequencing. Amantadine susceptibility was evaluated by pyrosequencing for known resistance markers on 45 strains of influenza A. Susceptibility to oseltamivir and zanamivir was evaluated by enzymatic assay of 67 influenza A and 46 influenza B strains, some of which were further analyzed by sequencing the neuraminidase gene. Results. Resistance to amantadine was observed only on A(H3N2) strains (29/33); all of them carried the mutation S31N in their M2 sequence. Oseltamivir resistance was observed in 12 (34.3%) of the 35 A(H1N1) strains from 2008; all of them carried the mutation H275Y in their neuraminidase sequence. All these viruses remained sensitive to zanamivir. Conclusions. This study describes a high incidence of amantadine-resistant influenza A(H3N2) viruses since 2006 and an unprecedented increase in oseltamivir resistance detected only in influenza A(H1N1) viruses isolated in 2008. Influenza A and B viruses were more sensitive to oseltamivir than to zanamivir, and influenza A viruses were more sensitive to both neuraminidase inhibitors than the influenza B viruses. The national data generated and analyzed in this study may help increase knowledge about influenza antiviral drug resistance, which is a problem of global concern.

Objetivo. Describir las características virológicas de las cepas de virus de la gripe que circulaban en la Argentina entre el 2005 y el 2008, y evaluar la prevalencia de la resistencia a los antivíricos. Métodos. Según su diseminación geográfica y su prevalencia, se seleccionaron aislados de gripe A y B cultivados en células renales caninas de Madin-Darby después de su caracterización antigénica y genómica, y se analizó su resistencia a los antivíricos mediante análisis enzimático y pirosecuenciación. La sensibilidad a la amantadina se evaluó por pirosecuenciación para los marcadores conocidos de resistencia en 45 cepas de gripe A. La sensibilidad al oseltamivir y al zanamivir se evaluó mediante análisis enzimático de 67 cepas de gripe A y 46 cepas de gripe B, algunas de las cuales se analizaron en mayor profundidad mediante la secuenciación del gen de la neuraminidasa. Resultados. Se observó resistencia a la amantadina solo en las cepas de gripe A (H3N2) (29/33); todas ellas tenían la mutación S31N en su secuencia de M2. Se observó resistencia al oseltamivir en 12 (34,3%) de las 35 cepas de gripe A (H1N1) aisladas en el 2008; todas ellas tenían la mutación H275Y en su secuencia de neuraminidasa. Todos estos virus conservaron su sensibilidad al zanamivir. Conclusiones. En este estudio se describe una incidencia elevada del virus de la gripe A (H3N2) resistente a la amantadina desde el 2006 y un aumento sin precedentes de la resistencia al oseltamivir detectada solo en los virus de la gripe A (H1N1) aislados en el 2008. Los virus de la gripe A y B fueron más sensibles al oseltamivir que al zanamivir y los virus de la gripe A fueron más sensibles a ambos inhibidores de la neuraminidasa que los virus de la gripe B. Los datos nacionales generados y analizados en este estudio pueden ayudar a aumentar los conocimientos acerca de la resistencia a los fármacos antivíricos dirigidos contra el virus de la gripe, lo que es un motivo de preocupación mundial.

Tratamiento y profilaxis de influenza estacional en niños / Treatment and prophylaxis of seasonal influenza in children

Influenza es una enfermedad respiratoria que produce una importante morbi-mortalidad. La prevención más importante es la vacuna anti-influenza. El tratamiento debe indicarse en las formas moderadas a graves, en niños con factores de riesgo e inmunosuprimidos. El tratamiento es efectivo si se inicia antes de las 48 horas del comienzo de los síntomas. Los inhibidores de la neuraminidasa como oseltamivir y zanamivir son efectivos e indicados para su uso en influenza en niños. Oseltamivir esta indicado a partir del año de edad y zanamivir en mayores de 7 años como tratamiento y mayores de 5 años como profilaxis. Ambos acortan los días de enfermedad, evitan la diseminación de la enfermedad y disminuyen complicaciones como la neumonía. En influenza B la eficacia es menor. La resistencia a estos agentes es baja.

Búsqueda de resistencia a amantadina en cepas de virus influenza A aisladas en Santiago de Chile, entre los años 2001 y 2002 / Search of amantadine-resistance in influenza A strains isolated in Santiago, Chile, 2001-2002

Amantadina es un fármaco eficaz para el tratamiento y prevención de influenza A. Su mecanismo de acción es inhibir la proteína M2. Su uso por períodos prolongados puede generar resistencia, la cual ocurre por mutaciones en el gen que codifica para la proteína M2. La mutación más frecuentemente encontrada se ubica en la posición 31. El uso de técnicas de biología molecular permite detectar estas mutaciones. Los objetivos fueron determinar la existencia de resistencia a amantadina en cepas de virus influenza A aisladas entre los años 2001 y 2002 en un laboratorio de virología en Santiago de Chile, y validar un nuevo método de biología molecular para reconocer cepas resistentes. Para ello se utilizó metodología de RPC y análisis de tamaño de fragmentos de restricción. En 31 cepas procesadas no se observó la presencia de cambios en la posición 31. Estos hallazgos sugieren que la resistencia a amantadina es muy baja o está ausente en nuestro medio. Esto podría explicarse por un limitado uso de este fármaco en esta población. El método descrito puede servir de base para un monitoreo prospectivo de resistencia, que pueda ser de utilidad al médico clínico.

Fármacos antiparkinsonianos / Anti-Parkinson drugs

La enfermedad de Parkinson requiere la administración de diversos fármacos. En el siguiente artículo se describen las diferentes drogas utilizadas, -agentes dopaminérgicos, anticolinérgicos y neuroprotectores- sus modos de acción, efectos adversos y precauciones y advertencias

Treinta y tres años de experiencias e investigación con levodopa y asociaciones en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson / 33 years experiencies and investigation on Levodopa and associations in the treatment of Parkinson disease

El uso de este nuevo antiparkinsoniano la levodopa permitió registrar resultados muchas veces espectaculares sobre el cuadro clínico parkinsoniano. La levodopa se prodigaba y las dosis administradas eran muchas veces elevadas con el acuerdo de pacientes, familiares y médicos. En meses o primeros años aparecieron complicaciones del tratamiento crónico y sobre ellos adquirimos experiencia ya que la significación cientifica sobre las mismas, así como sobre su tratamiento eran escasas e insufientes. Sabíamos sí que debíamos reducir las dosis. Iniciamos el estudio en 1969 (recordemos que Cotzias descubrió el efecto antiparkinsoniano de la levodopa por vía oral en 1967) y fuimos sorprendidos por los nuevos cuadros clínicos inducidos por la levodopa, que en algunos casos desglosaba el síndrome: -aparición del síndrome opuesto como es el síndrome coreico con hipotonía y disquinesias coreiformes sustituyendo transitoriamente los signos parkinsonianos con rigidez y aquinesia; -disquinesias diversas; -fluctuaciones motoras asociadas con frecuencia a disquinesias -la repetición en el día de períodos "ON" (marcada mejoría) y "OFF" (severo parkinsonismo) o sea las fluctuaciones mayores o malignas que invalidan al paciente y que son de muy difícil tratamiento; la coexistencia temporal de parkinsonismo (hipodopaminérgico) y disquinesias (hiperdopaminérgicos) ; -la aquinesia paradójica que asocia severa aquinesia y ausencia de rigidez y temblor. Desde el comienzo se estableció una carrera entre las nuevas complicaciones y los esfuerzos de los investigadores y empresas para contrarrestarlas con lo que se lograban nuevos avances por el descubrimiento de nuevos fármacos o nuevas vías de administración. El mayor grupo de pacientes incluyó a 101 parkinsonianos que fueron seguidos durante 10 años, lo que permitió obtener el perfil evolutivo a través del tiempo así como el espectro de las complicaciones en dicho período. El seguimiento de los casos clínicos se hacía con una evaluación cuantitativa periódica en base a escalas clínicas universalmente aceptadas (Webster, UPDRS). A ello se sumó la autoevaluación realizada por el paciente aunando su criterio con el del familiar o familiares en cuanto a sus performances y considerando también a los movimientos anormales. Todos estos datos se inscribían en una gráfica que también incluían el esquema terapéutico. Por último destacamos el enorme valor de la Observación Clínica Continua...

Uso de amantadina en el síndrome neuroléptico maligno en el Hospital Occidente de Kennedy, Bogotá / Amantadine usefulness in neuroleptic malignant syndrome

El síndrome neuroléptico maligno, es la complicación mas temida con el uso de medicamentos tales como: las butiferofenonas (haloperidol), las fonotiazinas y las sales de litio en especial, aunque se ha descrito con otros fármacos. Su frecuencia es baja, 1/100 aproximadamente. El síndrome es una reacción idiosincrática caracterizada por la triada clínica de fiebre, rigidez y cambios mentales. Su curso puede ser fatal si no se reconoce y maneja prontamente. Se presentan tres casos de sindrome neuroléptico maligno atendidos en el Hospital Occicente de Kennedy (Bogotá), diagnosticados en fase inicial y tratados con infusión de amantadina con respuesta clínica favorable.

Influenza: una revisión de su quimioprofilaxis y terapéutica anti viral / Influenza: chemoprophylaxis and antiviral treatment

Diferentes agentes antivirales están disponibles para ser utilizados de manera profiláctica o terapéutica en las infecciones por el virus influenza. Los inhibidores de la neuraminidasa viral tienen la ventaja de actuar eficazmente sobre el virus A y B de la influenza, logrando un mejor espectro antiviral que la actividad restringida sobre el virus A presente en amantadina y rimantadina. El espectro antiviral de estas moléculas junto a la evidencia disponible en los diversos ensayos de eficacia clínica, respaldan el uso de estos fármacos para acortar la enfermedad y disminuir la severidad y complicaciones de la influenza. La eficacia de zanamivir y oseltamivir para este propósito es similar y ambas presentan reacciones adversas menores propias de la vía de administración nasal u oral que debe emplearse en cada caso. No obstante estas ventajas, el costo de estos medicamentos es elevado y limita su aplicación hacia el escenario terapéutico, especialmente en pacientes de alto riesgo. En situaciones donde la limitación económica es importante, amantadina en dosis apropiada, puede todavía ser considerada como una alternativa costo-efectiva para el manejo de los pacientes con influenza o para la intervención en grupos de riesgo no vacunados