Sensory multiple mononeuropathy induced by pravastatin use: from a case report to literature's review / Mononeuropatia múltipla sensitiva induzida pelo uso de pravastatina: de um relato de caso à revisão de literatura

Statins are frequently prescribed in clinical practice for their proven efficacy in prevention of cardiovascular and cerebrovascular diseases. Despite the recognized beneficial effects of this class of drugs, in recent years, many studies published in medical literature have shown a wide range of adverse effects as a consequence of this therapy, including the risk of peripheral neuropathy. The purpose of this article is to report a case in which clinical features consistent with multiple mononeuropathy probably secondary to use of pravastatin were observed. The case report is followed by a review of the relevant literature.

As estatinas são frequentemente prescritas na prática clínica por sua comprovada eficácia na prevenção de doenças cardiovasculares e cérebrovasculares. Apesar dos reconhecidos efeitos benéficos dessa classe medicamentosa, nos últimos anos, diversos estudos publicados na literatura médica vem evidenciando uma ampla variedade de efeitos colaterais como consequência desta terapia, incluindo o risco de neuropatias periféricas. O objetivo deste artigo é relatar um caso no qual foram observadas manifestações clínicas compatíveis com o diagnóstico de mononeuropatia múltipla sensitiva, provavelmente secundária ao uso de pravastatina. O relato de caso é acompanhando de uma revisão de dados pertinentes da literatura.

Pravastatin induces cell cycle arrest and decreased production of VEGF and bFGF in multiple myeloma cell line / Pravastatina induz parada no ciclo celular e diminuição na produção de VEGF e bFGF em linhagem de Mieloma Multiplo

Abstract Multiple myeloma (MM) is a B cell bone marrow neoplasia characterized by inflammation with an intense secretion of growth factors that promote tumor growth, cell survival, migration and invasion. The aim of this study was to evaluate the effects of pravastatin, a drug used to reduce cholesterol, in a MM cell line.Cell cycle and viability were determinate by Trypan Blue and Propidium Iodide. IL6, VEGF, bFGF and TGFβ were quantified by ELISA and qRT-PCR including here de HMG CoA reductase. It was observed reduction of cell viability, increase of cells in G0/G1 phase of the cell cycle and reducing the factors VEGF and bFGF without influence on 3-Methyl-Glutaryl Coenzyme A reductase expression.The results demonstrated that pravastatin induces cell cycle arrest in G0/G1 and decreased production of growth factors in Multiple Myeloma cell line.

Resumo O Mieloma Múltiplo é uma neoplasia de linfócitos B da medula óssea, caracterizada por inflamação com uma intensa secreção de fatores de crescimento que promovem o aumento do volume do tumor, sobrevivência celular, migração e invasão. O objetivo deste estudo foi avaliar os efeitos da pravastatina, uma droga usada para reduzir o colesterol, em um linhagem de MM. O ciclo celular e viabilidade foram determinadas por Trypan Blue e iodeto de propídio. IL6, VEGF, bFGF e TGF foram quantificadas por ELISA e qRT-PCR, incluindo aqui de HMG CoA redutase. Observou-se a redução da viabilidade das células, aumento de células na fase G0/G1 do ciclo celular e redução no VEGF e bFGF, sem influência na expressão da enzima 3-Metil-Glutaril Coenzima A redutase. Os resultados demonstraram que a pravastatina induz parada no ciclo celular em G0/G1 e diminuição da produção de fatores de crescimento em várias linhas de células de Mieloma.

Liberación de pravastatina sódica formulada en matrices poliméricas a base de Quitosan/Pluronic F ̶ 127 / Release of pravastine sodium formulated in polymer chitosan/pluronic f-127 matrices

Introducción: el desarrollo de medicamentos transdérmicos manifiesta gran interés en los últimos años debido a las ventajas que ofrece; sin embargo, muchos de los sistemas desarrollados utilizan componentes solubles lo cual podría llevar a una ineficacia terapéutica si la matriz polimérica del sistema se solubiliza muy rápido, por ello se ensayan polímeros insolubles que permitan modular la liberación de un ingrediente farmacéuticamente activo. Objetivo: evaluar la liberación de pravastatina sódica en matrices poliméricas insolubles de quitosan/PF-127 con el método de paleta sobre disco para obtener su perfil cinético de liberación, con la finalidad de proponerse como matrices viables para la elaboración de parches transdérmicos. Métodos: se realizaron estudios de contenido químico, diámetro y espesor de las películas, calorimetrías de barrido diferencial y estudios de liberación. La cuantificación del principio activo se realizó mediante espectrofotometría UV-Vis a 238 nm. Resultados: se obtuvieron parches transdérmicos con buena uniformidad de contenido, espesor, diámetro, con una buena estabilidad en base a los estudios de calorimetría. El uso de PF-127 incrementó o retardó la liberación de pravastatina de la matriz polimérica dependiendo de su concentración y al realizarse los perfiles cinéticos de liberación las formulaciones se ajustaron a una cinética de orden 0 que describe el comportamiento de algunos sistemas transdérmicos. Conclusiones: los resultados manifiestan la posibilidad de usar esta matriz polimérica insoluble de quitosana con PF-127 para modular la liberación de pravastatina sódica y de fármacos con estructura similar a la misma por vía transdérmica, lo que generará de esta manera nuevas alternativas a las formas farmacéuticas orales para el tratamiento de padecimientos y enfermedades(AU)

Introduction: the development of transdermal drugs has aroused great interest in recent years due to their advantages, however many of the drug delivery systems use soluble matrix components which could trigger therapeutic problems due to a rapid release of the active ingredient. Therefore, insoluble polymers are being tested that can modulate the release of a pharmaceutically active ingredient. Objective: to evaluate the release of pravastatin sodium in insoluble polymer chitosan/PF-127 matrices by VER to obtain kinetic profile of release in order to submit them as viable systems for the manufacture of transdermal patches. Methods: studies on the chemical content, diameter and thickness of films, differential scanning calorimetry and release studies were performed. The UV-Vis spectrophotometry at 238 nm allowed quantitating the active principle. Results: transdermal patches with adequate uniform drug content, suitable thickness and diameter with good stability, based on calorimetric studies, were obtained. The use of PF-127 increased or delayed the release of pravastatin sodium from the polymeric matrix depending on concentration. When performing the kinetic profiles of release, the formulations were regulated to zero kinetic that describes the behavior of some transdernal systems. Conclusions: the results demonstrated the possibility of using these insoluble polymer chitosan/PF-127 matrices to modulate the release of pravastin sodium and of other structurally similar drugs, thus creating new alternatives to existing pharmaceutical oral forms for treatment of diseases(AU)

Papel das estatinas na modulação da função endotelial vasomotora na hipertensão e doença coronariana / The role of statins in the modulation of endothelium vasomotor function in hypertension and coronary artery disease

o benefício em longo prazo do tratamento com estatinas naprevenção de eventos coronarianos primários e secundários éindiscutível. Embora uma parte deste benefício esteja ligadaao efeito sobre a redução da circulação de lipoproteínasaterogênicas, outros mecanismos, como a modulação datrombogênese, a redução da inflamação e melhora da funçãoendotelial, têm sido investigados. O efeito da estatina sobrea função endotelial está ligado à sua inibição da produçãode superóxido e sua regulação positiva da síntese do óxidonítrico (NOS) no endotélio. Na prática clínica, o benefíciona função do endotélio depois do tratamento com estatinatem sido observado em uma ampla variedade de condiçõesque incluem a hipertensão arterial sistêmica, doença arterialcrônica e síndrome coronariana aguda. Esta breve revisãoincidirá sobre as principais conclusões relacionadas à terapiacom estatina sobre o tônus arterial sistêmico e doença arterialcoronariana aguda e crônica...

The long-term benefit of statin treatment on the prevention of primary and secondary coronary events is undisputed. Although a proportion of this effect has been linked to its reduction of circulating atherogenic lipoproteins, other mechanisms have been studied such as modulation of thrombogenesis, reduction of inflammation, and improvement of endothelia! function. Its favorable effect on endothelial function is tied to its inhibition of superoxide production and its positive regulation of nitric oxide synthase (NOS) in the endothelium. In the clinica! setting, the gain in endothelia! function after statin treatment has been observed in a wide range of conditions that include systernic hypertension, chronic arterial disease, and acute coronary syndrome. This brief review will focus on the main findings related to statin therapy on the systernic arterial tone and both acute and chronic coronary artery disease...

Insuficiencia cardíaca y dislipidemias: rol actual de las estatinas / Heart failure and dyslipidemia: the role of statins

La insuficiencia cardíaca es parte de la progresión de las enfermedades cardiovasculares que se inician tempranamente con la aparición de factores de riesgo y evolucionan a través del continuo cardiovascular, hasta desencadenar en daño orgánico irreversible y la muerte. La intervención terapéutica con los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, estatinas, ha demostrado reducir la mortalidad y morbilidad cardiovascular en pacientes con dislipidemia o enfermedad arterial coronaria. Sin embargo, en pacientes con insudiciencia cardíaca crónica, los beneficios sobre la morbimortalidad que arrojaron estudios iniciales observacionales, retrospectivos y análisis post-hoc de ensayos aleatorizados pequeños han sido cuestionados, a la luz de los resultados de investigaciones recientes de gran tamaño, aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo. En esta revisión se analizan algunos de estos estudios y se intenta dar respuesta a las controversias generadas, con algunas recomendaciones finales.

Las estatinas afectan la viabilidad de líneas celulares de leucemia y linfoma humanas in vitro / Statins affect the viability of leukemia cell lines in vitro and human lymphoma

Se ha propuesto que las estatinas inducen apoptosis sobre células tumorales. Para probar dicha hipótesis, se analizó el efecto de las estatinas atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, mevastatina, pravastatina y simvastatina en el rango de concentraciones de 1 pM hasta 100 µM, sobre la viabilidad de las líneas celulares humanas Jurkat E6.1, Jurkat D1.1 (Linfoma T) , Daudi (Linfoma B), U937 (leucemia monocítica) y HL-60 (leucemia promielomonocítica) in vitro en cultivos de 48 horas, analizados por la técnica de hidrolización del compuesto bromuro de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difenilltetrazolio (MTT). Lovastatina y mevastatina son los más potentes inductores de muerte celular independientemente del tipo celular (Ic 50 entre 12 y 50 µM). Para las otras estatinas se observan diferencias en el Ic50 según la línea celular atorvastatina (38,1 y 48,6 µM Jurkats, 55,3 µM Daudi y 100 µM para las otras líneas), pravastatina (25 µM HL-60, 55,6 y 60,7 µM Jurkats y > 100 µM Daudi y U937), simvastatina (25,1 µM Jurkat D1.1, 50,2 µM Jurkat E6.1, 45,2 µM Daudi y 51,3 µM HL-60, y > 100 µM U937) y para fluvastatina en todos los casos > 100 µM. La disminución de la viabilidad celular se revierte completamente cuando las células son incubadas con 10 µM mevalonato. Se concluye que la lovastatina y mevastatina son las más potentes inductoras de muerte seguida por atorvastatina, pravastatina y simvastatina cuyo efecto depende del tipo de línea celular y la fluvastatina no tiene efectos importantes en la viabilidad de las líneas celulares estudiadas

Statins have been proposed to induce apoptosis of tumor cells. In order to test this hypothesis, the effect of atorvastatin, fluvastatin, lovastatin, mevastatin, pravastatin, simvastatin on cell viability was assessed by in vitro culture for 48 hr, at concentrations ranging from 1 pM to 100 µM on human cell lines Jurkat E6.1, Jurkat D1.1 (T cell lymphoma), Daudi (B cell lymphoma), U937 (monocitic leukemia) and HL-60 (pro mielomonocitic leukemia) and analyzed the oxidation of (3-(4.5-Dimethylthiazol-2-yl)-2.5- diphenyltetrazolium bromide (MTT). Lovastatin and mevastatin are the most potent inductors of cell death independently of the cell type (Ic 50 between 12 and 50 µM). Differences in the Ic50 are observed depending on the cell line: atorvastatina (38.1 and 48.6 µM Jurkats, 55.3 µM Daudi y 100 µM for the others lines), pravastatin (25 µM HL-60, 55.6 y 60.7 µM Jurkats and > 100 µM Daudi and U937), simvastatin (25.1 µM Jurkat D1.1, 50.2 µM Jurkat E6.1, 45.2 µM Daudi and 51,3 µM HL-60, and > 100 µM U937) and for fluvastatin > 100 µM in all cases. The decrease in cell viability is reverted completely when the cells were incubated with 10 µM mevalonate. It is concluded that lovastatin and mevastatin are the most potent inductors of cell death followed by atorvastatin, pravastatin and simvastatin whose effect depends upon the cell type and fluvastatin does not have any important effects on cell viability on the cell lines studied

Efectos pleiotrópicos de las estatinas: [revisión] / Pleiotropic effects of statins: [review]

Results of numerous epidemiologic studies indicate that elevated serum cholesterol, especially the LDL fraction, is a major cause of coronary heart disease (CHD). Epidemiologic and angiographic evidence from primary and secondary prevention studies involving several HMG-CoA reducíase inhibitors (statins) indicate that decreasing elevated serum cholesterol concentration (specifically LDL-cholesterol) can reduce the incidence of CHD and/or progression of atherosclerosis and results in a decrease in associated morbidity and mortality. It has been estimated that each 1 percent reduction in LDL-cholesterol concentration may result in a 1 percent decrease in the incidence of CHD. Furthermore, an analysis of pooled data from primary and secondary prevention studies found that treatment with a statin for a median duration of 5.4 years was associated with a 31 percent and 21 percent reduction in the risk of major coronary events and total mortality, respectively. This paper deals with the pharmacology of statins, specially with the pleiotropic effects ofthese drugs.

Efectos no hipolipemiantes de las estatinas / No lipid-lowering effects of statins

Las estatinas se han convertido en una de las drogas más prescritas en el mundo. Este tipo de fármacos es utilizado en el tratamiento de la dislipidemia y en la prevención de la enfermedad cardiovascular. Recientemente ha surgido nueva evidencia sobre sus mecanismos de acción y son bien conocidas sus propiedades pleiotrópicas, más allá de la disminución de los niveles de colesterol. Esta característica farmacodinámica ha llamado la atención de muchos investigadores quienes sugieren su uso en diferentes enfermedades que se centran en la inflamación, en desórdenes de la inmunidad y en la proliferación celular. Aunque hay amplia evidencia que reconoce su eficacia en diversos modelos de enfermedades, todavía existe una falta de estudios que apoyen su uso en la práctica clínica. En este trabajo se revisa el mecanismo de acción de estos fármacos y de la base fisiopatológica que sugiere su uso clínico en diferentes enfermedades.

Fármacos hipolipemiantes / Antilipemic agents

En el presente artículo se describen los diferentes fármacos hipolipemiantes. Se especifican sus modos de acción, sus efectos adversos y las precauciones y advertencias de cada uno de ellos

Tratamento hipolipemiante em situações especiais: pós-transplante e/ou terapia imunossupressora / Hypolipidemic treatment under special conditions: posttransplant and/or immunosupressive therapy

Existem dados limitados sobre o uso concomitante de agentes hipolipemiantes e drogas imunosupressoras. As melhores evidências provêm do uso de estatinas e ciclosporina. Em termos farmacodinâmicos, estas duas drogas têm substratos diferentes. No tocante a farmacocinética, as estatinas não modificam as concentrações plasmáticas de ciclosporina. Entretanto, quando combinada a qualquer estatina, um controle rigoroso dos níveis de ciclosporina é recomendado, levando-se em conta o seu estreito intervalo terapêutico. Ciclosporina afeta a área sob a curva de muitas estatinas, pela inibição do CYP450 3A4, aumentando a exposição sistêmica dessas drogas. Pravastatina se apresenta como o composto de maior segurança, uma vez que é glucuronidado. A área sob a curva para as outras estatinas (sinvastatina, lovastatina, atorvastatina, cerivastatina e rosuvastatina) pode aumentar em graus variáveis de acordo com o seu sítio de metabolização, extração hepática pelo OATP-transportador, secreção biliar, excreção renal, e extrusão da droga pelo sistema MDR.

Efeitos da atorvastatina, fluvastatina, pravastatina e simvastatina sobre a função endotelial, a peroxidação lipídica e a aterosclerose aórtica em coelhos hipercolesterolêmicos / Effects of atorvastatin, fluvastatin, pravastatin, and simvastatin on endothelial function, lipid peroxidation, and aortic atherosclerosis in hypercholesterolemic rabbits

OBJETIVO: Comparar os efeitos da atorvastatina, fluvastatina, pravastatina e simvastatina sobre a função endotelial, a aterosclerose aórtica e o teor de malonodialdeído (MDA) nas LDL nativas, oxidadas e na parede arterial de coelhos hipercolesterolêmicos, depois que as doses destas estatinas foram ajustadas para reduzir o colesterol total plasmático a valores similares. MÉTODOS: Coelhos machos, foram separados em grupos de 10 animais (n=10), chamados hipercolesterolêmico (controle), atorvastatina, fluvastatina, pravastatina e normal. A exceção do grupo normal, os animais foram alimentados com ração padrão acrescida de colesterol a 0,5 por cento e óleo de coco a 2 por cento durante 45 dias. As drogas foram administradas a partir do 15° dia do início do experimento e no 30° dia, as doses foram ajustadas, através do controle do colesterol plasmático, para obter valores semelhantes em cada grupo. Ao final do experimento foi dosado o colesterol plasmático e as lipoproteinas e retirado um segmento de aorta torácica para estudo da função endotelial, da peroxidação lipídica e exame histológico para medida da aterosclerose aórtica. RESULTADOS: As estatinas reduziram significantemente o colesterol total plasmático, as LDL-colesterol e a aterosclerose aórtica. O teor de MDA também foi significantemente reduzido nas LDL nativas e oxidadas, assim como na parede arterial. O relaxamento-dependente do endotélio foi significantemente maior no grupo tratado em comparação ao hipercolesterolêmico. CONCLUSÃO: As estatinas, em doses ajustadas, tiveram efeito significante e similar em reduzir a peroxidação lipídica nas LDL e na parede arterial, na regressão da aterosclerose aórtica e na reversão da disfunção endotelial.

Comparaçäo do efeito de dois inibidores da HMG CoA redutase sobre a suscetibilidade da LDL à oxidaçäo / Comparison of the effect of two HMG CoA reductase inhibitors on LDL susceptibility to oxidation

OBJECTIVE: To study the differences between fluvastatin and pravastatin regarding LDL susceptibility to oxidation, plasma levels of total cholesterol (TC), HDL-C, LDL-C and triglycerides (TG) in hypercholesterolemic patients with established coronary heart disease (CHD). METHODS: A double-blind randomized parallel study was conducted that included 41 hypercholesterolemic outpatients with CHD treated at the Instituto de Cardiologia do Rio Grande do Sul. The inclusion criteria were LDL-C above 100 mg/dL and triglycerides below 400 mg/dL based on 2 measures. After 4 weeks on a low cholesterol diet, those patients that fullfilled the inclusion criteria were randomized into 2 groups: the fluvastatin group (fluvastatin 40 mg/day) and the pravastatin group (pravastatin 20 mg/day), for 24 weeks of treatment. LDL susceptibility to oxidation was analyzed with copper-induced production of conjugated dienes (Cu2+) and water-soluble free radical initiator azo-bis (2'-2'amidinopropanil) HCl (AAPH). Spectroscopy nuclear magnetic resonance was used for determination of lipids. RESULTS: After 24 weeks of drug therapy, fluvastatin and pravastatin significantly reduced LDL susceptibility to oxidation as demonstrated by the reduced rate of oxidation (azo and Cu) and by prolonged azo-induced lag time (azo lag). The TC, LDL-C, and TG reduced significantly and HDL-C increased significantly. No differences between the drugs were observed. CONCLUSION: In hypercholesterolemic patients with CHD, both fluvastatin and pravastatin reduced LDL susceptibility to oxidation

Um estudo de custo-eficácia com as abordagens nutricional e medicamentosa no tratamento da dislipidemia em pacientes HIV/AIDS / A cost-efficacy analysis with the nutritional and medical strategies for the treatment of dyslipidemia in HIV/AIDS patients

Esse estudo pretendeu fazer uma análise custo-eficácia de duas estratégias de tratamento de hiperlipidemia em pacientes HIV/AIDS, uma de caráter nutricional e a outra de caráter medicamentosa, mais precisamente com pravastatina e bezafibrato, respectivamente para casos de colesterol e triglicérides elevados, num horizonte entre 3 e 12 meses. Os dados foram coletados no CRT-AIDS de São Paulo. Encontram-se resultados similares em termos de eficácia no caso da hipercolesterolemia, a um custo menor via abordagem nutricional. As dosagens iniciais em ambos os grupos se revelaram similares. No caso da hipertrigliceridemia, verificou-se o mesmo efeito proporcional, apesar de que se deve considerar que as dosagens iniciais eram bastante diversas, apresentando os pacientes medicados níveis mais altos de triglicérides...

Efeito da pravastatina no comportamento de ratos submetidos á ação da nicotina / Effect of the pravastatin in the behaviour of the rats submited to nicotine

Introdução: A pravastatina é um fármaco amplamente utilizado, e possui funções que ultrapassam o limite de droga redutora do colesterol, como por exemplo, estabilizadora de placas ateroscleróticas, dentreoutras. Objetivo: Estudar o efeito da pravastatina no comportamento de ratos submetidos à ação da nicotina, Método: Utilizaram-se 40 ratos Nistor; machos, adultos (300-450g), distribuídos em 4 grupos de 10 animais: Grupo Controle que recebeu água por gavagem durante 15 dias; Grupo Pravastatina submetido à gavagem de 1 ml de solução de pravastatina (10 mg/kg) durante 15 dias; Grupo Nicotina em que foi realizada injeção de nicotina subcutânea ( 10 mg/kg) em dose única no 15Ý dia do experimento e Grupo Pravastina-Nicotina que recebeu 1 ml de solução de pravastatina (10 mglkg) por gavagem, durante 15 dias e em seguida injeção subcutânea de nicotina (10 mg/kg), A eutanásia foi realizada por dose letal de éter etílico no 15Ý dia. Durante todo o experimento foram avaliados o peso e o comportamento dos animais de acordo com protocolo padronizado. Estes dados foram tratados estatisticamente pelo método de Friedman, Resultados: Não foi observada diferença estatística significante entre os grupos quanto ao peso inicial e final nos grupos e entre os mesmos, no entanto, ocorreram alterações como piloereção, respiraçãoofegante, tremores e convulsões (p<0,02) nos Grupos Nicotina e Pravastatina-Nicotina. Conclusão: De acordo com a metodologia utilizada, a pravastatina não influenciou nas alterações ponderais e comportamentais provocadas pela nicotina em ratos