Mibefradil reduces blood glucose concentration in db/db mice

OBJECTIVE: Numerous recent studies suggest that abnormal intracellular calcium concentration ([Ca2+]i) is a common defect in diabetic animal models and patients. Abnormal calcium handling is an important mechanism in the defective pancreatic β-cell function in type 2 diabetes. T-type Ca2+ channel antagonists lower blood glucose in type 2 diabetes, but the mechanism remains unknown. METHODS: We examined the effect of the Ca2+ channel antagonist mibefradil on blood glucose in male db/db mice and phenotypically normal heterozygous mice by intraperitoneal injection. RESULTS: Mibefradil (15 mg/kg, i.p., b.i.d.) caused a profound reduction of fasting blood glucose from 430.92±20.46 mg/dl to 285.20±5.74 mg/dl in three days. The hypoglycemic effect of mibefradil was reproduced by NNC 55-0396, a compound structurally similar to mibefradil but more selective for T-type Ca2+ channels, but not by the specific L-type Ca2+ channel blocker nicardipine. Mibefradil did not show such hypoglycemic effects in heterozygous animals. In addition, triglycerides, basal insulin and food intake were significantly decreased by mibefradil treatment in the db/db mice but not in the controls. Western blot analysis, immunohistochemistry and immunofluorescence staining showed a significantly increased expression of T-type Ca2+ channel α-subunits Cav3.1 and Cav3.2 in liver and brain tissues from db/db mice compared to those from heterozygous animals. CONCLUSIONS: Collectively, these results suggest that T-type Ca2+ channels are potential therapeutic targets for antidiabetic drugs. .

Vasodilatadores en arterias radiales humanas aisladas / Vasodilators in isolated human radial arteries

Este trabajo se diseñó para evaluar la efectividad de diversos vasodilatadores aplicados tópicamente para prevenir la hiperreactividad de las arterias radiales (AR) implantadas como bypass aortocoronario. De cada uno de los remanentes de AR provenientes de 20 pacientes operados se obtuvieron 4 anillos que se incubaron por 30 minutos en condiciones control (n = 20) o en presencia de 30 µM de diltiazem (DILT, n = 6), mibefradil (MIBE, n = 4) o mezcla de verapamil + nitroglicerina (VP-NTG, n = 6). La subsiguiente exposición a CIK 80 mM (en ausencia de vasodilatadores) provocó una contracción sostenida en los anillos control, que fue atenuada en un 35 ñ 9 por ciento por DILT, 48 ñ 13 por ciento por VP-NTG y 69 ñ 20 por ciento por MIBE (p < 0.05). La preincubación con vasodilatadores provocó también la disminución de frecuencia e intensidad de contracciones rítmicas espontáneas de la AR. En anillos almacenados en frío por 24 hs y luego reestimulados con CIK 80 mM el efecto depresor fue aun evidente: DILT 53 ñ 6 por ciento, VP-NTG 46 ñ 14 por ciento y MIBE 61 ñ 9 por ciento (p < 0.05). El efecto del MIBE fue más intenso y persistente que el de DILT o VP-NTG, aún a concentraciones que provocan un igual efecto depresor inicial. Se concluye que la exposición a vasodilatadores durante un período equivalente a la duración de la preparación de la AR a implantar produce una atenuación de la reactividad arterial que proporcionaría una protección adicional contra el espasmo durante el postoperatorio inmediato.