Hydroxysafflor yellow A acutely attenuates blood-brain barrier permeability, oxidative stress, inflammation and apoptosis in traumatic brain injury in rats1

Abstract Purpose: To investigate the therapeutic benefits of Hydroxysafflor yellow A (HSYA) on blood-brain barrier (BBB) vulnerability after traumatic brain injury (TBI) and identify its potential action of mechanisms on TBIinduced injuries. Methods: The rat TBI model was performed by using a controlled cortical impact device. The BBB permeability induced by TBI was measured through Evans Blue dye superflux and western blotting or polymerase chain reaction (PCR) for tight junctional proteins (TJPs). The post-TBI changes in oxidative stress markers, inflammatory response and neuron apoptosis in brain tissue were also tested. Results: Herein, the results showed that HSYA acutely attenuated BBB permeability via increasing the production of the TJPs, including occludin, claudin-1 and zonula occludens protein 24 h after TBI. Additionally, HSYA could suppress the secretion of proinflammatory factors, such as interleukin-1β, interleukin-6, and tumor necrosis factor-α (IL-1β, IL-6, and TNF-α), and also concurrently down-regulate the expression of inflammation-related Toll-like receptor 4/nuclear factor kappa-B (TLR4/NF-kB) protein. These HSYA challenged changes were accompanied by the decreased TBI induced oxidative stress markers and inhibited the expression of apoptosis proteins Bax, caspase-3 and caspase-9. Conclusions: Taken together, all findings suggested that HSYA (30 mg/kg) are against TBI through improving the integrity in BBB, which are associated with the antioxidant, anti-inflammation and antiapoptosis via the probable mechanism of down-regulation of the TLR4/NF-kB pathway, and its in-detail protective mechanisms are under study.

Synthesis and antiproliferative evaluation of new isomeric ellipticine quinones / Síntesis y evaluación de la actividad antiproliferativa de nuevas elipticinquinonas isomericas

The synthesis of new isomeric ellipticine quinones 3a-c and their in vitro antiproliferative activities on cancer cell lines is reported. The designed N-heterocyclic quinones 3a-c were synthesized through a three step sequence which involves: a) one-pot preparation of 4-methoxycarbonyl-3,4-dimethylisoquinoline-5,8-quinone 1 from 2,5-dihydroxyacetophenone, methyl aminocrotonate and silver (II) oxide; b) regioselective amination of 1 with arylamines to give aminoquinones 2a-c and c) palladium-catalyzed intramolecular oxidative coupling of 7-aminoisoquinoline-5,8-quinones 2a-c. The in vitro antiproliferative activity of the new angular quinones was evaluated againts one normal cell line (lung fibroblasts) and gastric, lung and bladder cancer cell lines in 72-h drug exposure assays. The new compounds displayed similar or higher antiproliferative activity with respect to their quinone precursors 2a-c. The isomeric ellipticine quinone 2b appears as the more active member on bladder cancer cell line (IC50: 2.4 uM), comparable to etoposide used as anticancer reference drug...

Se describe la síntesis de las nuevas quinonas 3a-c, isoméricas de elipticina, y sus actividades antiproliferativas in vitro en líneas de células de cáncer. Las quinonas N-heterocíclicas 3a-c se sintetizaron a través de una secuencia que involucra: a) preparación de 4- metoxicarbonil-3,4-dimetlisoquinolin-5,8-quinone 1 a partir de 2,5-dihidroxiacetofenona, aminocrotonato de metilo y óxido de plata (I); b) aminación regioselectiva de 1 con arilaminas para producir las aminoquinonas 2a-c y c) acoplamiento oxidante intramolecular de 7- aminoisoquinolin-5,8-quinonas 2a-c catalizado con paladio. La actividad antiproliferative in vitro de los nuevos compuestos fue evaluada en una línea celular normal (fibroblastos de pulmón) y líneas de células de cáncer gástrico, pulmón y vejiga en ensayos de exposición de 72 horas a la droga. Las quinonas 3a-c exhiben interesantes propiedades antiproliferativas destacando la elipticinquinona isomérica 2b en células de cáncer de vejiga (IC50: 2.4 uM) comparado con etopósido usada como droga anticancer de referencia. Los nuevos compuestos mostraron actividades antiproliferativa similar o mayor respecto de las correspondientes quinonas precursoras 2a-c. La elipticin quinona isomérica 2b corresponde al miembro más activo en células de câncer de vejiga (IC50: 2.4 uM), comparable a la del etopósido, usada como droga anticáncer de referencia...

Identification and characterization of rhizospheric microbial diversity by 16S ribosomal RNA gene sequencing

In the present study, samples of rhizosphere and root nodules were collected from different areas of Pakistan to isolate plant growth promoting rhizobacteria. Identification of bacterial isolates was made by 16S rRNA gene sequence analysis and taxonomical confirmation on EzTaxon Server. The identified bacterial strains were belonged to 5 genera i.e. Ensifer, Bacillus, Pseudomona, Leclercia and Rhizobium. Phylogenetic analysis inferred from 16S rRNA gene sequences showed the evolutionary relationship of bacterial strains with the respective genera. Based on phylogenetic analysis, some candidate novel species were also identified. The bacterial strains were also characterized for morphological, physiological, biochemical tests and glucose dehydrogenase (gdh) gene that involved in the phosphate solublization using cofactor pyrroloquinolone quinone (PQQ). Seven rhizoshperic and 3 root nodulating stains are positive for gdh gene. Furthermore, this study confirms a novel association between microbes and their hosts like field grown crops, leguminous and non-leguminous plants. It was concluded that a diverse group of bacterial population exist in the rhizosphere and root nodules that might be useful in evaluating the mechanisms behind plant microbial interactions and strains QAU-63 and QAU-68 have sequence similarity of 97 and 95% which might be declared as novel after further taxonomic characterization.

Bioinformatics based structural characterization of glucose dehydrogenase (gdh) gene and growth promoting activity of Leclercia sp. QAU-66

Glucose dehydrogenase (GDH; EC 1.1. 5.2) is the member of quinoproteins group that use the redox cofactor pyrroloquinoline quinoine, calcium ions and glucose as substrate for its activity. In present study, Leclercia sp. QAU-66, isolated from rhizosphere of Vigna mungo, was characterized for phosphate solubilization and the role of GDH in plant growth promotion of Phaseolus vulgaris. The strain QAU-66 had ability to solubilize phosphorus and significantly (p < 0.05) promoted the shoot and root lengths of Phaseolus vulgaris. The structural determination of GDH protein was carried out using bioinformatics tools like Pfam, InterProScan, I-TASSER and COFACTOR. These tools predicted the structural based functional homology of pyrroloquinoline quinone domains in GDH. GDH of Leclercia sp. QAU-66 is one of the main factor that involved in plant growth promotion and provides a solid background for further research in plant growth promoting activities.

Avaliação da atividade e mecanismo de ação da LQB-118 em leishmania amazonensis / Evaluation of activity and mechanism of action of LQB-118 in leishmania amazonensis

A leishmaniose é, ainda hoje, uma doença negligenciada, estando entre os agravos prioritários do programe de pesquisa sobre doenças da pobreza da Organização Mundial da Saúde (TDR/OMS). Além de não haver vacinas disponíveis, a terapia é baseada em medicamentos injetáveis que causam sérios efeitos colaterais, tornando o tratamento inviável para muitos países endêmicos. Fica evidente, então, a necessidade e urgência do desenvolvimento de novos medicamentos eficazes, seletivos, de baixo custo e, de preferência, de administração oral. A LQB-118 e seus análogos surgiram da união de dois grupos de moléculas bioativas, os pterocarpanos e as quinonas, formando as naftopterocarpanoquinonas, que vem demonstrando atividade leishmanicida. Neste trabalho avaliamos a atividade in vitro e in vivo do protótipo mais promissor. A LQB-118 demonstrou atividade leishmanicida em promastigotas de diferentes espécies de Leishmania, tanto do novo mundo como do velho mundo. No tratamento da leishmaniose cutânea em modelo murino, mostrou-se eficaz, tanto no tratamento subcutâneo por vias de administração sistêmica, oral e intraperitoneal. Ensaios bioquímicos indicaram que a LQB-118 induz um aumento expressivo da atividade de redutases mitocondriais nas primeiras horas, com concomitante aumento da produção de espécies reativas de oxigênio (ERO) pelos parasitos. Juntos, esses resultados indicaram que a LQB-118 é um protótipo seletivo, atuando primariamente sobre a mitocôndria dos parasitos, com atividade in vivo por via oral, o que a credencia como uma potencial candidata a fármaco.

Substâncias da natureza com atividade anti-Trypanosoma cruzi / Natural compounds with anti-Trypanossoma cruzi activity

A doença de Chagas, uma zoonose causada por Trypanosoma cruzi, afeta em todo o mundo cerca de 16 a 18 milhões de pessoas. Sua transmissão ocorre através das fezes de triatomíneos, insetos hematófagos conhecidos como barbeiro. Atualmente, a principal forma de transmissão da doença de Chagas em áreas urbanas é por meio de transfusão de sangue contaminado. A violeta de genciana é o único agente que pode ser empregado na quimioprofilaxia de sangue destinado à transfusão. No entanto, existem algumas restrições ao seu uso. A quimioterapia disponível para a doença de Chagas não é eficaz uma vez que as drogas disponíveis nifurtimox e benznidazol são ativas apenas na fase aguda da doença e apresentam sérios efeitos colaterais. Várias substâncias isoladas de plantas foram avaliadas como agentes anti-T. cruzi, objetivando encontrar drogas com menos efeitos colaterais e maior eficácia para a quimioprofilaxia e quimioterapia da doença de Chagas. Nesta revisão são apresentadas as substâncias de origem natural com atividade anti- T. cruzi.

Chagas'disease, a zoonose caused by Trypanosoma cruzi, affects 16-18 million people in the world. The most important mode of transmission of the disease is associated with the feces of several species of triatomine bugs that are strictly hematophagous. Actually, infected blood transfusion is the major mechanism of transmission in urban areas. Gentian violet is the only available prophylactic drug. Despite its effectiveness, there are some restrictions on its use. The available therapy of Chagas' disease is inadequate since the treatment of patients with the drugs nifurtimox and benznidazole presents serious toxic side effects. The search for new trypanocidal compounds to the treatment of Chagas'disease and to use for eliminating T. cruzi from blood, that are more effective and that do not affect red blood cells is the main goal in the prevention of Chagas' disease. In this review a large set of chemicals of plant origin are enumerated and their trypanocidal activity are briefly discussed.

Genotoxic, neurotoxic and neuroprotective activities of apomorphine and its oxidized derivative 8-oxo-apomorphine

Apomorphine is a dopamine receptor agonist proposed to be a neuroprotective agent in the treatment of patients with Parkinson's disease. Both in vivo and in vitro studies have shown that apomorphine displays both antioxidant and pro-oxidant actions, and might have either neuroprotective or neurotoxic effects on the central nervous system. Some of the neurotoxic effects of apomorphine are mediated by its oxidation derivatives. In the present review, we discuss recent studies from our laboratory in which the molecular, cellular and neurobehavioral effects of apomorphine and its oxidized derivative, 8-oxo-apomorphine-semiquinone (8-OASQ), were evaluated in different experimental models, i.e., in vitro genotoxicity in Salmonella/microsome assay and WP2 Mutoxitest, sensitivity assay in Saccharomyces cerevisiae, neurobehavioral procedures (inhibition avoidance task, open field behavior, and habituation) in rats, stereotyped behavior in mice, and Comet assay and oxidative stress analyses in mouse brain. Our results show that apomorphine and 8-OASQ induce differential mutagenic, neurochemical and neurobehavioral effects. 8-OASQ displays cytotoxic effects and oxidative and frameshift mutagenic activities, while apomorphine shows antimutagenic and antioxidant effects in vitro. 8-OASQ induces a significant increase of DNA damage in mouse brain tissue. Both apomorphine and 8-OASQ impair memory for aversive training in rats, although the two drugs showed a different dose-response pattern. 8-OASQ fails to induce stereotyped behaviors in mice. The implications of these findings are discussed in the light of evidence from studies by other groups. We propose that the neuroprotective and neurotoxic effects of dopamine agonists might be mediated, in part, by their oxidized metabolites.

Contribuição das proteínas tirosina cinases e cálcio-calmodulina cinase tipo II em modelos animais de epilepsia / Involvement of protein tyrosine kinases and calcium/calmodulin kinase type II in animal model of epilepsy

As epilepsias do lobo temporal são as que apresentam maior refratariedade ao tratamento farmacológico e perfazem 2/3 das intervenções cirúrgicas de epilepsia, sendo portanto de grande custo social, econômico e psicológico. Assim, modelos animais de epilepsia do lobo temporal são de grande relevância não só para o entendimento das bases neurais dessa patologia, mas também para o desenvolvimento de abordagens terapêuticas capazes de evitar a instalação da doença. Esses são os objetivos da presente dissertação de doutorado. Após um evento traumático (no caso deste trabalho, um estado de mal epiléptico), diversas alterações morfológicas e fisiológicas acontecem, caracterizando a gênese da síndrome epiléptico (epileptogênese). Dentre as alterações podemos destacar a intensa fosforilação de proteínas em resíduos de tirosina e a ativação de diferentes segundos mensageiros. Os dois primeiros capítulos desta tese descrevem a tentativa de bloquear os processos de epileptogênese por meio da inibição da fosforilação de resíduos de tirosma através do tratamento farmacológico com inibidores das tirosina cinases, a herbimicina A e o K-252a. O terceiro capítulo analisa eletrofisiologicamente o circuito neural do giro denteado em animais que apresentavam uma mutação em um sítio inibitório da proteína cálcio/calmodulina cinase do tipo II (CaMK1I). No primeiro capítulo, mostramos que o tratamento agudo com herbimicina A (348M, 5L, icv), é capaz de bloquear a potenciação duradoura (LTP) induzida por um estímulo tetânico bem como de atenuar (40 por cento) a ativação neuronal (expressão de c-Fos) decorrente de um estado de mal epiléptico induzido pela administração sistêmica de pilocarpina (SE). Apesar dos significativos efeitos agudos, este tratamento mostrou-se incapaz de atenuar a freqüência de crises espontâneas, bem como o padrão de morte neuronal observado após o estado de mal epiléptico induzido pela pilocarpina. Entretanto, o tratamento com herbimicina A alterou o padrão de marcação de metais pesados (Zn+2) no hilo do giro denteado e na região de CA, do hipocampo, porém não apresentou efeito sobre o padrão de brotamento das fibras musgosas observado na camada molecular do giro denteado. No segundo capítulo, mostramos que a herbimicina e o K252a modificam a atividade epileptiforme induzida pela administração intra-hipocampal de ácido caínico, sem alterar o padrão de morte neuronal...

Cytotoxicity of catechol towards human glioblastoma cells via superoxide and reactive quinones generation

It is known that the exposure to benzene in the petroleum industry causes lympho-haematopoietic cancer among workers. However, there is little data concerning the toxicity of benzene to the central nervous system. Benzene easily penetrates the brain where it is metabolized to catechol. Since catechol autoxidizes in physiological phosphate buffer, we hypothesized that it could be toxic towards glial cells due to the generation of reactive oxygen species and quinones. In this work we studied the cytotoxic properties of catechol towards human glioblastoma cells. We found that catechol was toxic towards these cells after 72 hours and this toxicity was related to the formation of quinones. Catechol at 230µM killed 50% of cells. The catechol-induced cytotoxicity was prevented by the addition of 100U superoxide dismutase, which also inhibited the formation of quinones. These data suggest that catechol induces cytotoxicity via the extracellular generation of superoxide and quinones.

Sabe-se que a exposição de trabalhadores ao benzeno na indústria petrolífera é uma causa de câncer do sistema linfo-hematopoiético. Pouco se sabe, contudo, a respeito da toxicidade do benzeno no sistema nervoso central. O benzeno penetra facilmente no cérebro, onde é metabolizado a catecol. Como o catecol se auto-oxida em tampão fosfato no pH fisiológico, supôs-se que esse composto poderia ser tóxico para células gliais por gerar espécies reativas do oxigênio e quinonas. Nesse trabalho estudou-se a citotoxicidade do catecol para células de glioblastoma humano. O catecol foi tóxico após 72 horas e essa toxicidade relacionou-se com a formação de quinonas. O catecol a 230mM matou metade das células em cultura. A toxicidade do catecol e a produção de quinonas foram inibidas por 100U de superóxido dismutase. Esses dados sugerem que a toxicidade induzida pelo catecol deve-se à produção extracelular de superóxido e quinonas reativas.

Distorción del mapa anzimático renal en ratas tratadas con menadiona (vitamina k3) / Distortion of the map enzyme renal in rats treaty with menadiona (vitamin k3)

La menadiona (2-metil-1,4-naftoquinona, vitamina k3) es una quinona, cuya toxicidad se atribuye al estrés oxidativo inducido por el ciclaje redox de esta droga en las células. Se ha señalado que el riñon es más sensible a la menadiona que otros órganos, incluyendo el corazón y el hígado. El propósito de este estudio es investigar, en ratas blancas, los efectos tóxicos de la menadiona sobre la actividad renal de las siguientes eszimas: deshidrogenasa láctica, maltasa ácida y alanina y aspartato aminotransferasas. La administración de menadiona a dosis elevadas determinó un grado variable de lesiones renales y un incremento significativo (p<0.05) en la actividad de todas las enzimas valoradas en comparación con los controles no tratados. El daño renal depende de las dosis administradas de vitamina K3, y puede ser debido a la liberación de las proteasas ácidas desde los lisosomas, después de la destrucción de sus membranas por el estrés oxidativo inducido por la quinona. Este daño, a su vez determina el incremento en la actividad de las otras enzimas estudiadas. En conclusión, la vitamina K3 a dosis elevadas, determina cambios importantes en las actividades enzimáticas renales

Effect of the lipophilic o-naphthoquinone CG 10-248 on rat liver mitochondria structure and function

CG 10-248 (3,4-dihydro-2,2 dimethyl-9-chloro-2H-naphtho[1,2b]pyran-5,6-dione), a beta-lapachone analogue, modified the ultrastructure of rat liver mitochondria in vitro, in the absence of added oxidizable substrates. The condensed mitochondrial state was replaced by the orthodox or swollen state to a significant degree. The number of modified mitochondria depended on incubation time and quinone concentration, in the 25-100 microM range. Under the same experimental conditions, mitochondrial respiration was uncoupled as indicated by the increase in the rate of succinate oxidation by controlled mitochondria in metabolic state "4" (not in state "3"), and by the activation of latent F0F1-ATP synthase. Taking into account structural similarities, the results reported here may be valid for other o-naphthoquinones, such as beta-lapachone.

Toxicity to sea urchin egg development of the quinone fraction obtained from Auxemma oncocalyx

Auxemma oncocalyx Taub. belongs to the Boraginaceae family and is native to the Brazilian northeast where it is known as "pau-branco". We investigated the ability of the water soluble fraction isolated from the heartwood of A. oncocalyx to inhibit sea urchin egg development. This fraction contains about 80 percent oncocalyxone A (quinone fraction), a compound known to possess strong cytotoxic and antitumor activities. In fact, the quinone fraction inhibited cleavage in a dose-dependent manner [IC50 of 18.4 (12.4-27.2) æg/ml, N = 6], and destroyed the embryos in the blastula stage [IC50 of 16.2 (13.7-19.2) æg/ml, N = 6]. We suggest that this activity is due to the presence of oncocalyxone A. In fact, these quinones present in A. oncocalyx extract have strong toxicity related to their antimitotic activity

Estudo de efeitos tóxicos e atividades farmacológicas da fração quinona de Auxemma oncocalyx Taub / Toxicity study and pharmacological activities of quinone fraction of Auxemma oncocalyx Taub

A espécie Auxemma oncocalyx Taub. pertencente a família Boraginaceae é característica do sertão nordestino onde é conhecida como pau branco. As cascas dessa árvore são adstringentes e popularmente utilizadas no tratamento de cortes e feridas. O objetivo do presente trabalho foi o de estudar efeitos tóxicos e atividades farmacológicas da fração hidrossolúvel obtida do cerne (caule) de A. oncocalyx, constituída em cerca de 80% pela oncocalixona A (fração quinona). A DL50 da fração quinona (FQ) para camundongos, determinada pelo método dos probitos foi de 182,16 mg/kg, i.p. e acima de 500 mg/kg, v.o. A administração de FQ por 15 dias na dose de 50 mg/kg, v.o. a ratos não alterou parâmetros hematológicos ou bioquímicos do sangue. As atividades farmacológicas investidas foram: antiagregante plaquetária, antioxidadnte, antiedematogênica e antinociceptiva, utilizando vários modelos experimentais. Os resultados mostraram que FQ apresenta potente atividade antiagreagnte plaquetária em plaquetas humanas in vitro, frente a diferentes agonistas (ADP, CI50 = 53,85 μg/ml; trombina, CI50 = 93,76 μg/ml; colágeno, CI50 = 56,57 μg/ml; ácido araquidônico, CI50 = 86,07 μg/ml e adrenalina, CI50 = 67,93 μg/ml). Esse efeito foi potencializado pela presença de aspirina (inibidor de ciclooxigenase), e de pentoxifilina (inibidor de fosfodiesterase de AMPc), porém não pela L-arginina (substrato para síntese de óxido nítrico)...

Efectos tóxicos en rheina y naftazarina en neutrofilos humanos in vitro / Toxic effects of rhein and naphthazarin in human neutrophilus in vitro

Recientemente se demostró en el BIOMED que la fracción de bajo peso molecular de Aloe barbadensis, rica en antraquinonas, es citotóxica en neutrófilos humanos (PMNs). Sin embargo, algunas antraquinonas como rheína (RH) han mostrado propiedades antiinflamatorias. Debido a que los PMNs son células proinflamatorias cuando se activan, se estudiaron los efectos relacionados con la activación de su NADPH-oxidasa en presencia de rheína. Paralelamente, se estudiaron afectos similares de la naftoquinona naftazarina (NZ), ya que ésta ha mostrado ser una de las quinonas de mayor toxicidad, a través de mecanismos relacionados con estrés oxidativo y adición nucleofílica de compuestos sulfhidrílicos. Así, la incubación de los PMNs con las quinonas a altas concentraciones no produjo pérdidas de viabilidad importantes; NZ ocasionó una pérdida cercana al 40 por ciento y RH mostró poca toxicidad con respecto al control. Además, no se observaron indicios de peroxidación lipídica en los PMNs incubados con ambas drogas. La exposición de las células con NZ ocasionó disminución del glutatión intracelular. Sin embargo, RH no mostró efecto alguno sobre el mismo. Cuando los PMNs se incubaron con las quinonas a bajas concentraciones y se realizaron ensayos sobre la NADPH oxidasa, se mostró que NZ es un potente inhibidor del estallido respiratorio en presencia de los activadores fMLP y PMA. La antraquinona RH mostró un comportamiento diferente ya que se produjo inhibición del estallido respiratorio sólo en presencia de fMLP. Esta conducta se asemeja a conocidos inhibidores de tirosina quinasas y puede estar relacionada con sus efectos antiflamatorios

Analgesia Preventiva en un modelo experimental de dolor visceral / Pre-emptive analgesia in an experimental model of visceral pain

Objetivo. Evaluar la eficacia de la analgesia preventiva inducida por estimulación eléctrica nerviosa transcutánea (TENS) sobre la respuesta constrictora abdominal (RCA) evocada por Perezona en el ratón. Material y Métodos. Se emplearon 64 ratones macho de la cepa CD-1 dividido en 8 grupos (n=8 cada grupo). El grupo I recibió la perezona 5 mg/kg Intraperitoneal (IP), el grupo II recibió el vehículo de la perezona (aceite de maíz Los grupos IV al VIII se sometieron a diferentes frecuencias de TENS (10,20,40,80 y 160 Hz), durante 30 minutos, posteriormente se les administró perezona 5 mg/kg IP registrando el número de RCA en 20 minutos. Resultados. A los resultados obtenidos se le aplicó la prueba de Kruskal-Wallis siendo estadísticamente significativo los valores de p>0.05, encontrando eficacia antinociceptiva preventiva del TENS en los grupos IV al VII con p<0.05 con respecto a los grupos controles (I y II). El grupo III (vehículo) no registró capacidad para inducir RCA. Conclusiones. Los hallazgos señalan que las frecuencias bajas de TENS (10,20,40 y 80 Hz) son más eficaces para inducir un efecto antinociceptivo en este modelo experimental con relación a las frecuencias altas, (160 Hz) con p>0.05. Se concluye que el TENS es un procedimiento eficaz como analgésico preventivo

La vitamina K: bioquímica, función y deficiencia: revisión / The vitamin K: biochemistry, function and deficiency: riview

La vitamina K es un cofactor que actúa en la síntesis de los factores de coagulación II, VII, IX y X, de los inhibidores de la coagulación, proteínas C y S, y de proteínas de la matriz ósea. Su forma activa actúa como coenzima en la carboxilación del ácido glutámico de dichas proteínas. La función de los factores dependientes de la vitamina K se realizan mediante la formación de complejos enzimaticos, en los cuales estas proteínas se unen sobre la membrana fosfolipídica a un cofactor proteíco, en presencia de calcio. La insuficiencia de los mecanismos responsables de la gamma-carboxilación del ácido glutámico altera la función hemostática. La deficiencia hereditaria de factores dependientes de vitamina K, los antibióticos y los anticoagulantes orales disminuyen la capacidad de formación de los complejos enzimaticos, por lo que se produce síndrome hemorrágico o trombóticos y alteraciones de la masa ósea que son fácilmente tratadas con administración de preparados de vitamina K. Las causas principales de deficiencia son: falta de reservas hepáticas en recién nacidos, insuficiencia hepática, falta de ingesta, malabsorción, antibioticoterapia y admisnistración de cumarínicos. Para el estudio de la vitamina K se usan métodos indirectos, que miden las proteínas dependientes de su acción, y métodos directos que miden específicamente las quinonas

0-Naftoquinonas lipofílicas como tripanocidas y citostáticos potenciales / Lipophilic o-naphthoquinones as trypanocidal and cytostatic potentials

0-Naftoquinonas, como la ß-lapachona, que fueran antes propuestas como agentes antichagásicos, han resultado potentes inhibidores del crecimiento de células tumorales humanas, lo que ha renovado el interés por esas quinonas. Por ello, se revisan ahora los mecanismos de la citotoxicidad de varias o-naftoquinonas y moléculas similares, representadas por la ß-lapachona y las mansononas. La mayoría de esas quinonas son potentes inhibidores del crecimiento de Trypanosoma cruzi. Crithidia fasciculata y Leptomonas seymouri, a concentraciones del orden de 1.0-10 µM. Su acción implica la operación de reacciones redox. La inicial de reducción de la quinona a quinol (hidroquinona), es seguida por la oxidación del quinol por oxígeno molecular. La oxidación del quinol genera radicales semi-quinona, superóxico y peróxido de hidrógeno capaces de generar el radical hidroxilo, notable por su citotoxicidad. Como consecuencia de esas reacciones se produce un "daño oxidativo", que en los protozoarios estudiados se manifiesta por la disminución del ATP celular como resultado de la inhibición de la fosforilación oxidativa. También se produce disminución de la síntesis de DNA, RNA y proteínas celulares. Al mismo tiempo, las quinonas aumentan la degradación fisiológica de las mismas moléculas. Resultados similares se obtuvieron con naftoquinona-iminas. Los grupos carbonilos vecinos y el anillo tirano son estructuras esenciales para la acción citotóxica de las quinonas. Estos efectos se discuten en relación a posibles usos farmacológicos de las naftoquinonas lipofílicas.

Inhibición del crecimiento y la síntesis de DNA y formación de anión superóxido por quinona-iminas en Trypanosoma cruzi / Quinone-imine inhibition of growth and DNA synthesis, and induction of superoxide anion generation in Trypanosoma cruzi

Se ensayaron cuatro aminodisoxazolil -1, 2, -naftoquinosa sobre el crecimiento, la síntesis de DNA y la producción de anión superóxido por Trypanosoma cruzi. Las quinona-iminas a) inhibieron el crecimiento y la síntesis de DNA; b) aumentaron el consumo de oxígeno de los epimastigotes y c) estimularon la formación de anión superóxido por los epimastigotes enteros y las fracciones mitocondrial y microsomal. La antimicina, un inhibidor, un inhibidor del transporte de electrones mitocondrial, intensificó la acción de las quinona-iminas sobre la respiración y la formación de anión superóxido. Reacciones redox demostrables espectroscópicamente corroboraron la intervención de las quinoma-iminas en la producción de oxiradicales por T. cruzi