Consumo crónico de olmesartán como causa de enteropatía "sprue-like" / Chronic consumption of olmesartan as a cause of "sprue-like" enteropathy

La diarrea es un efecto secundario habitual a la toma de fármacos, y en algunas ocasiones la enteropatía perdedora de proteínas tipo "sprue like" puede estar detrás de esta patología. El estudio de esta enfermedad puede suponer un desafío importante para el clínico, sobre todo en los casos que cursan con serología negativa para enfermedad celiaca. La atrofia vellositaria duodenal secundaria a la ingesta de micofenolato-mofetil y metotrexate es bien conocida y descrita desde hace tiempo, pero desde la inclusión en la posológica habitual de olmesartán como antihipertensivo de primera elección hemos objetivado un repunte importante de esta entidad. Debido al amplio uso de esta medicación, queremos poner de manifiesto esta enteropatía iatrogénica a través de dos casos clínicos ocurridos en nuestro hospital en 2014.(AU()

Diarrhea is a common side effect of medical treatment. "Sprue like" enteropathy may be behind this pathology. The study of this disease can be an important clinical challenge, especially in those cases with negative serology for celiac disease. Duodenal villous atrophy secondary to the intake of mycophenolate mofetil and methotrexate have been well known and described but since the inclusion of olmesartán as a first-line antihypertensive, we have seen an important rebound of this entity. Due to the wide use of this medication we want to report this iatrogenic effect through two clinical cases that occurred in our hospital in 2014.(AU)

Enteropatia associada à Olmesartana / Olmesartan associated enteropathy

A enteropatia induzida por olmesartana é uma entidade reconhecida recentemente como diagnóstico diferencial de atrofia vilosa. A apresentação clínica é semelhante à doença celíaca, porém a não resposta à retirada do glúten e sorologia antitransglutaminase negativa são chaves para o diagnóstico diferencial. A fisiopatologia é incerta, havendo especulações quanto à predisposição genética e mecanismo de ação da própria droga. A melhora clínica e histológica após a suspensão da medicação é a principal característica. Aqui reportamos um caso de enteropatia induzida por olmesartana de apresentação clínica aguda.(AU)

The olmesartan induced enteropathy is a recently recognized entity in the differential diagnosis of villous atrophy. The clinical presentation is similar to celiac disease, but transglutaminase negative sorology and noimprovement after gluten removal are key to the differential diagnosis. The pathophysiology is uncertain, withspeculations about genetic predisposition and the medication's mechanism of action itself. The clinical and histological improvement after drug discontinuation is the main feature. Here we report a case of Olmesartaninduced enteropathy with acute clinical presentation.(AU)

Desenvolvimento de sistemas multiparticulados de liberação imediata e modificada para associação de fármacos anti-hipertensivos / Development of immediate and modified release multiparticulate systems for antihypertensive drugs association

Os sistemas multiparticulados são aqueles nos quais a dose do fármaco está dividida em pequenas unidades funcionais, tendo assim, uma série de vantagens sobre os sistemas monolíticos convencionais. Este trabalho teve por objetivo desenvolver formulações multiparticuladas de uso oral para fármacos anti-hipertensivos que serão utilizados na composição de associações. O material está dividido em seis capítulos, sendo inicialmente apresentada uma revisão da literatura a respeito da caracterização física destas pequenas unidades. Ensaios como análise granulométrica, morfologia, densidade, porosidade, avaliação de resistência mecânica e desintegração são os mais empregados para esta finalidade, possibilitando ao formulador conhecer os fatores de maior impacto relacionados às matérias primas e ao processo de fabricação no comportamento das formulações produzidas. Os demais capítulos seguem com o desenvolvimento dos sistemas multiparticulados, que foram embasados em diferentes delineamentos experimentais, seja pela utilização de planejamento fatorial fracionado ou projeto de mistura. Para o metoprolol, fármaco de alta solubilidade, foram produzidas formulações de liberação controlada, sendo a estratégia dividida em três etapas: (I) Produção de minicomprimidos revestidos, nos quais foram avaliadas diferentes combinações do polímero modulador de liberação; (II) otimização do perfil de liberação do fármaco, com avaliação de misturas das formulações produzidas na primeira etapa; (III) Processo de extrusão a quente, no qual diferentes proporções de fármaco e polímero hidrofóbico foram avaliadas. Para os fármacos hidroclorotiazida e olmesartana medoxomila, ambos de baixa solubilidade, a estratégia adotada foi a incorporação de uma dispersão dos fármacos e agentes solubilizantes em grânulos inertes obtidos por extrusão/revestimento. Adicionalmente, também foram produzidas formulações por extrusão a quente de diferentes proporções destes fármacos em polímero hidrofílico. De acordo com os resultados obtidos, foi possível obter formulações de minicomprimidos e grânulos com perfil de dissolução satisfatório, semelhantes aos apresentados pelos medicamentos adotados como referência. Em relação à extrusão a quente foi possível avaliar a influência do processo e polímeros empregados no perfil de dissolução dos grânulos produzidos

Multiparticulate systems are dosage forms in which dose is divided into small functional units presenting some advantages over monolithic conventional systems. The objective of this work was developing multiparticulate formulations for oral use containing antihypertensive drugs to be used in association. The thesis is divided into six issues, been first presented a literature review about physical characterization of multiparticulate systems. Granulometric analysis, morphology, density, porosity, mechanical strength and disintegration are the most used physical characterization tests, enabling formulator knowing the major impact factors related to raw materials and manufacturing process in the performance of the produced formulations. The other issues present the development of the multiparticulate systems based on different statistical experimental design, as fractional factorial design or mixture project. For metoprolol, a highly soluble drug, controlled release formulations were obtained, and the strategy was divided into three steps: (I) coated minitablets production, where different combinations of the controlled release polymer were analyzed; (II) drug release profile optimization, evaluating formulations mixtures produced in the first step; (III) hot melt extrusion process, where different drug: hydrophobic polymer ratios were evaluated. For hydrochlorothiazide and olmesartan medoxomil, both low soluble drugs, the strategy was incorporating a dispersion containing the drugs and solubilizing agents in inert granules obtained by extrusion/coating processes. Additionally, formulations containing different ratios of these drugs and hydrophilic polymers were produced by hot melt extrusion. According to the results, it was possible to obtain minitablets and granules with good dissolution profile, similar to the reference products. Regarding to hot melt extrusion, it was possible to evaluate the influence of process and polymers used in the dissolution profile of the produced granules