Poloxamer-enhanced solubility of griseofulvin and its related antifungal activity against Trichophyton spp

Abstract Poorly water-soluble drugs, such as the antifungal drug griseofulvin (GF), exhibit limited bioavailability, despite their high membrane permeability. Several technological approaches have been proposed to enhance the water solubility and bioavailability of GF, including micellar solubilization. Poloxamers are amphiphilic block copolymers that increase drug solubility by forming micelles and supra-micellar structures via molecular self-association. In this regard, the aim of this study was to evaluate the water solubility increment of GF by poloxamer 407 (P407) and its effect on the antifungal activity against three Trichophyton mentagrophytes and two T. rubrum isolates. The GF water solubility profile with P407 revealed a non-linear behavior, well-fitted by the sigmoid model of Morgan-Mercer-Flodin. The polymer promoted an 8-fold increase in GF water solubility. Fourier-transform infrared (FT-IR) spectroscopy, differential scanning calorimetry (DSC), and 2D nuclear magnetic resonance (NMR Roesy) spectroscopy suggested a GF-P407 interaction, which occurs in the GF cyclohexene ring. These results were supported by an increase in the water solubility of the GF impurities with the same molecular structure. The MIC values recorded for GF ranged from 0.0028 to 0.0172 mM, except for T. Mentagrophytes TME34. Notably, the micellar solubilization of GF did not increase its antifungal activity, which could be related to the high binding constant between GF and P407.

In Vitro additive effect on griseofulvin and terbinafine combinations against multidrug-resistant dermatophytes

ABSTRACT Griseofulvin (GF) and terbinafine (TF) are commonly used drugs to treat dermatophytosis, a fungal infection of the skin. Today there is an increase in drug resistance to these antifungals which highlight the need for alternative synergistic therapies. Minimum Inhibitory Concentration (MIC) of GF and TF were determined against fungi clinical isolates from local hospitals with values ranging 0.03-2.0 µg mL-1 and 0.24-4.0 µg mL-1, respectively. A checkboard test was used to determine the combination of GF:TF which could induce an additive effect against the fungi isolates Multidrug-resistant isolates showed susceptibility after treatment with 16:2 µg mL-1 GF:TF. An MTT assay further verified that GF and TF combinations have greater additive effect against pathological and multidrug-resistant isolates than antifungals alone. Herein we disclose GF:TF combinations that could constitute as a possible new anti-dermatophyte therapy.

TeleCondutas: dermatofitoses / TeleGuides: dermatophytosis

Dermatofitoses são infecções cutâneas superficiais causadas por fungos denominados genericamente de dermatófitos (gêneros: Microsporum, Trichophyton e Epidermatophyton) que afetam tecidos queratinizados como pele, cabelos e unhas. Uma vez que estes fungos são encontrados em humanos, animais e no ambiente, o principal fator de risco para o desenvolvimento da doença é o contato direto com animais ou humanos doentes ou portadores. A transmissão também pode ocorrer através do contato com objetos ou ambientes contaminados tais como: escovas de cabelo, roupa de cama, vestiários, carpetes ou outras superfícies contaminadas. O diagnóstico das dermatofitoses costuma ser com base no quadro clínico. Porém, na dúvida diagnóstica ou falha ao tratamento, pode-se solicitar o exame micológico direto para confirmar a infecção. A seguir, são apresentadas as formas mais comuns das dermatofitoses e seus respectivos tratamentos. Esta guia apresenta informação que orienta a conduta para casos de dermatofitoses no contexto da Atenção Primária à Saúde, incluindo: tinea corporis, tinea capitis, tinea cruris, tinea pedis e mannum, encaminhamento para serviço especializado.

Majocchi's granuloma - Case report

We report the case of a three-year-old child who, following long term treatment with topical corticosteroids and their associations for a case of ringworm on the face developed a form of folliculitis known as Majocchi's Granuloma. Treatment with oral Griseofulvin was successful.

Perfil de susceptibilidad in vitro de aislados clínicos de microsporum canis a los antifungicos griseofulvina, itraconazol, voriconazol, terbinafina y anfotericina B / In vitro susceptibility profile of clinical isolates of microsporum canis to the antifungals griseofulvin, itraconazole, voriconazole, terbinafine and amphotericin B

Las dermatofitosis son las micosis superficiales más frecuentes en el humano y son causados por hongos de los géneros: Trichophyton Microsporum y Epidermophyton. En Venezuela son el principal motivo de consulta dermatológica, constituyendo un verdadero problema de salud pública por su alta morbilidad. El objetivo del estudio fue conocer el perfil de susceptibilidad in vitro de los aislados clínicos de Microsporum canis de pacientes pediátricos que asisten a la Consulta de Micología del Servicio de Dermatología del Hospital Universitario de Caracas, a cinco antifúngicos a través del método del CLSI (M38-A2). De un total de 50 aislados de dermatofitos, el rango de los valores de concentración mínima inhibitoria en µg/ml (CMI) para Griseofulvina, Itraconazol, Voriconazol, Terbinafina y Anfotericina B fueron respectivamente: <0,03 ­ 0,125; <0,0019 ­ 0,0078; <0,0019 ­ 0,0078; <0,0019 ­ 0,0156 y 0,03 ­ 0,5. Por método visual se determinaron los puntos de corte epidemiológicos (PCE) para los 5 antifúngicos en estudio obteniéndose los siguientes datos: Griseofulvina ≤ 0,125, Itraconazol ≤ 0, 0039, Voriconazol ≤0,0078, Terbinafina ≤ 0, 0156 µg/ml y Anfotericina B ≤ 0, 5. En este estudio se determinó la susceptibilidad de los aislados a todos los antifúngicos en estudio, demostrando una alta actividad in vitro para el tratamiento de Tinea capitis.

The dermatophytes are frequently superficial mycoses in humans, are caused by fungi of the genera: Trichophyton, Microsporum and Epidermophyton. In Venezuela are the main reasons for dermatological consultation, constituting a public health problem because of its high morbidity. The aim of the study was to determine in vitro susceptibility of clinical isolates of Microsporum canis of pediatric patients attending to dermatology Caracas University Hospital, five antifungal by CLSI method (M38 -A2). The total of 50 isolates dermatophytes, the range of values of minimum inhibitory concentration (CMI) in µg/ml for Griseofulvin, Itraconazole, Voriconazole, Terbinafine and Amphotericin B were: <0.03 ­ 0.125; <0.0019 ­ 0.0078; <0.0019 ­ 0.0078; <0.0019 ­ 0.0156 and 0.03 ­ 0.5. For visual were determined epidemiological cut-off (PCE) for the 5 antifungal study obtained the following data: Griseofulvina ≤ 0.125, Itraconazol ≤ 0.0039, Voriconazol ≤0.0078, Terbinafina ≤ 0.0156 µg/ml and Anfotericina B ≤ 0.5. In this study we determined the susceptibility of isolates to all the antifungal study, demonstrating a high activity in vitro for the treatment of tinea capitis.

Alterations in growth and branching of Neurospora crassa caused by sub-inhibitory concentrations of antifungal agents / Alteraciones de crecimiento y ramificación en Neurospora crassa provocadas por concentraciones subinhibitorias de agentes antimicóticos

Six antifungal agents at subinhibitory concentrations were used for investigating their ability to affect the growth and branching in Neurospora crassa. Among the antifungals herein used, the azole agent ketoconazole at 0.5 μg/ml inhibited radial growth more than fluconazole at 5.0 μg/ml while amphotericin B at 0.05 μg/ml was more effective than nystatin at 0.05 μg/ml. Morphological alterations in hyphae were observed in the presence of griseofulvin, ketoconazole and terbinafine at the established concentrations. The antifungal agents were more effective on vegetative growth than on conidial germination. Terbinafine markedly reduced growth unit length (GU) by 54.89%, and caused mycelia to become hyperbranched. In all cases, there was a high correlation between hyphal length and number of tips (r > 0.9). All our results showed highly significant differences by ANOVA, (p < 0.001, α = 0.05). Considering that the hyphal tip is the main interface between the fungus and its environment /through which enzymes and toxins are secreted and nutrients absorbed, it would not be desirable to obtain a hyperbranched mycelia with inefficient doses of antifungal drugs.

Se investigó el efecto de seis agentes antimicóticos en concentraciones subinhibitorias sobre el crecimiento y la ramificación en Neurospora crassa. El agente azólico ketoconazol a la concentración de 0,5 μg/ml inhibió el crecimiento radial más que el fluconazol a 5,0 μg/ml, y la anfotericina B a 0,05 μg/ ml fue más eficiente que 0,05 μg/ml de nistatina, entre los agentes poliénicos usados. En presencia de griseofulvina, ketoconazol y terbinafina a las concentraciones establecidas se observaron alteraciones morfológicas en las hifas. Los agentes antimicóticos fueron más eficientes sobre el crecimiento vegetativo que sobre la germinación conidial. La terbinafina redujo marcadamente (54,89%) la longitud de la unidad de crecimiento y provocó la hiperramificación del micelio. En todos los casos, existió gran correlación entre la longitud y el número de ápices de las hifas (r > 0,9). Todos los resultados mostraron diferencias altamente significativas de acuerdo con ANOVA (p < 0,001, α = 0,05). Considerando que el ápice de la hifa es la principal interfase entre el hongo y su ambiente, a través de la cual las enzimas y las toxinas son secretadas y los nutrientes son absorbidos, un micelio hiperramificado resultante de dosis ineficientes de agentes antimicóticos sería perjudicial.

Antimicóticos en niños / Antifungals in Children

Las micosis superficiales son padecimientos frecuentes en la infancia y para su manejo se pueden utilizar antimicóticos tanto tópicos como sistémicos. Sin embargo, en las últimas décadas, ha aumentado la población infantil susceptible a infecciones diseminadas o sistémicas por agentes oportunistas que ponen en riesgo la vida. Las principales son la candidosis y la aspergilosis. Se han desarrollado nuevos antimicóticos con espectros más amplios de acción y menor toxicidad, pero la mayoría de los reportes en la literatura se refieren a estudios hechos en adultos, cuyos resultados son extrapolados a la población pediátrica. La presente revisión tiene como objetivo condensar la información referente al uso de antimicóticos en niños, con énfasis en las diferencias farmacocinéticas con respecto a los adultos y las indicaciones principales para su uso (AU)

Superficial mycoses are common in childhood, either topical or systemic antifungals can be used for treatment. However, in the past decade, the pediatric population at risk of a disseminated or systemic infection by opportunistic fungi has increased. The most important are candidiasis and aspergillosis. New antifungals, with a wider spectrum of action and less toxicity have been developed, nevertheless, most of the studies and reports of the literature focus on adults and the findings are extrapolated to children. The objective of this paper is to review what has been published on the use of antifungals in the pediatric age, focusing in pharmacokinetic differences regarding adults and current indications for this group of drugs (AU)

Onicomicosis en pacientes pediátricos / Onychomycosis in pediatric patients

La onicomicosis es menos frecuente en niños que en adultos, aumentando su prevalencia hacia la adolescencia. Se relaciona con tinea pedis o manum y con infección concomitante de un adulto en la casa. Es considerada una enfermedad multifactorial. Los principales agentes etiológicos son Trichophyton rubrum y Trichophyton mentagrophytes; sin embargo, una búsqueda activa del agente causal es muy importante. Cuando el compromiso ungueal es moderado a severo, se debe tratar con terapiaoral. Los nuevos antifúngicos orales para el tratamiento de la onicomicosis son Itraconazol, Terbinafina y Fluconazol, los cuales parecen ser alternativas efectivas y seguras. En este artículo revisaremos la prevalencia, presentación clínica, principales opciones terapéuticas y diagnóstico diferencial de la onicomicosis pediátrica.

Querion de celso ulcerado por trichophyton mentagrophytes var. mentagrophytes / Ulcerated celso's kerion caused by trichophyton mentagrophytes var. mentagrophytes

La tiña del cuero cabelludo o tinea capitis es una de las enfermedades fúngicas más comúnmente observada en niños, originada frecuentemente por hongos dermatofitos del género microsporum y trichophyton. Clínicamente la tinea capitis se presenta de formas no inflamatorias a formas inflamatorias. Las formas inflamatorias se presentas desde una foliculitis pustular a querión de Celso. Se reporta un caso de un escolar de 10 años de edad, el cual acude al Instituto de Biomedicina de Hospital Vargas de Caracas por representar lesiones ulcerosas en cuero cabelludo. Sobre la base de la clínica observada y el estudio micológico, se establece el diagnóstico de querión de Celso, y el agente aislado al realizar el cultivo micológico fue Trichophyton mentagrophytes var. mentagrophytes. Recibe tratamiento con griseofulvina sistémica por 10 semanas, con resolución ad integrum del cuadro clínico. Esta variedad, cuya manera de presentación fue una gran úlcera en cuero cabelludo, representa una forma clínica muy infrecuente de queríon, que generalmente es originado por otros agentes causales como microsporum canis y microsporum gyseum.

Tratamiento de liquen plano con griseofulvina / Treatment of lichen planus with griseofulvin

Presentamos un paciente de sexo masculino, de 15 años de edad, con diagnóstico clínico e histopatológico de liquen plano. Fue tratado con griseofulvina 500 mg/día y fenoxifenadina 120 mg/día con mejoría tanto subjetiva como objetiva al cabo del mes de tratamiento. Se confirma la griseofulvina como alternativa terapéutica para el liquen plano

Actualización en liquen plano oral / Update in oral lichen planus

El liquen plano LP es un desorden inflamatorio del epitelio escamoso estratificado relativamente común. Las lesiones pueden afectar la piel y membranas mucosas. El Liquen Plano Oral LPO, usualmente, presenta una morfología y distribución característica, pudiendo mostrar una disposición confusa de patrones y formas de tal manera que otros desórdenes pueden simularlo clínicamente. El LP es probablemente de origen multifactorial, algunas veces es inducido por drogas o materiales dentales, a menudo idiopático y con una inmunopatogénesis que involucra a las células T en particular. La etiopatogénesis parece ser compleja con interaccioes entre factores genéticos, ambientales y de estilo de vida, aunque en la actualidad se han aclarado varios aspectros acerca de los mecanismos involucrados y han surgido nuevas asociaciones interesantes con otras enfermedades. El manejo del LP aún no es satisfactorio, pues hasta ahora no existe un tratamiento definitivo y aunque no hay método curativo disponible, la inmunomodulación puede controlar la condición. Clásicamente se ha considerado como una entidad premaligna, pero estudios recientes sugieren que existe una condición conocida como displasia liquenoide que requiere diagnóstico diferencial con el LP. Se precisa más investigación en los aspectos genéticos, ambientales, potencial maligno, asociación con otros desórdenes y más estudios clínicos acerca de su terapia

Tiña capitis neonatal: reporte de dos casos tratados con itraconazol / Neonatal tinea capitis: report of two cases treated with itraconazole

La tiña capitis es la infección micótica más común en niños de edad preescolar y escolar. Aunque el perfil clínico y epidemiológico de esta dermatofitosis ha experimentado notables cambios en los últimos años y existen algunos reportes de tiña capitis neonatal, la presentación en este grupo etáreo sigue considerándose poco frecuente. Reportamos los primeros casos de tiña capitis neonatal tratados satisfactoriamente con itraconazol, que no respondieron al tratamiento con griseofulvina

Síndrome de las uñas verdes / Green nail syndrome

resentamos una paciente de 32 años de edad, con el síndrome de las uñas verdes. Destacamos los aspectos clínicos y etiopatogénicos de esta entidad y efectuamos una revisión de la bibliografía existente