Manejo del Síndrome de Hiperestimulación Ovárica / Management of Ovarian Hyperstimulation Syndrome

INTRODUCCIÓN: El síndrome de hiperestimulación ovárica es una respuesta exagerada del ovario a los tratamientos hormonales para estimular la formación de óvulos. OBJETIVO: Describir el caso clínico de una mujer con síndrome de hiperestimulación ovárica; revisar el abordaje, manejo, tratamiento y cómo prevenirlo. CASO CLÍNICO: Paciente femenina de 37 años, multigesta, en tratamiento con metformina por Síndrome de ovario poliquístico , que presenta infertilidad secundaria a factor tubárico, que desarrolló un cuadro moderado de síndrome de hiperestimulación ovárica como consecuencia de la aplicación de las técnicas de fertilización in vitro (Folitropina alfa humana recombinante (GONAL-F®) y Cetrolerelix (CETROTIDE®); al cuarto día del procedimiento de aspiración folicular presenta dolor pélvico intenso, disuria, deposiciones diarreicas, ecografía abdominal y vaginal evidencia líquido libre en cavidad alrededor de 1000cc, además de ovarios tanto derecho e izquierdo con volumen de 102 mL y 189 mL respectivamente. Paciente es ingresada para realizar tratamiento hidratación parenteral, Enoxaparina 40mg subcutánea, Cabergolina 0.5mg vía oral, alta a las 72 horas. DISCUSIÓN: Las claves para la prevención del síndrome de hiperestimulación ovárica son la experiencia con la terapia de inducción de la ovulación y el reconocimiento de los factores de riesgo para el síndrome de hiperestimulación ovárica. Los regímenes de inducción de la ovulación deberían ser altamente individualizados, monitorizados cuidadosamente y usando dosis y duración mínimas del tratamiento con gonadotropinas para conseguir la meta terapéutica. CONCLUSIONES: El síndrome de hiperestimulación ovárica constituye la complicación más temida durante el uso de inductores de la ovulación; el conocimiento de factores de riesgo, puede prevenir o evitar que llegue a ser de un caso severo, lo cual puede causar mayor morbilidad o hasta mortalidad. La vitrificación se convierte en la técnica que permite prevenir el síndrome de hiperestimulación ovárica, junto con esta técnica hay 2 alternativas: la inducción con análogo de la hormona liberadora de gonadotropina o el uso de agonistas dopaminérgicos.

INTRODUCTION: Ovarian hyperstimulation syndrome is an exaggerated response of the ovary to hormonal treatments to stimulate egg formation. OBJECTIVE: To describe the clinical case of a woman with ovarian hyperstimulation syndrome; to review the approach, management, treatment and how to prevent it. CLINICAL CASE: 37-year-old female patient, multigestation, under treatment with metformin for polycystic ovary syndrome, presenting infertility secondary to tubal factor, who developed a moderate picture of ovarian hyperstimulation syndrome as a consequence of the application of in vitro fertilization techniques (recombinant human follitropin alfa (GONAL-F®) and Cetrolerelix (CETROTIDE®); On the fourth day of the follicular aspiration procedure she presents intense pelvic pain, dysuria, diarrheic stools, abdominal and vaginal ultrasound shows free fluid in the cavity of about 1000cc, in addition to right and left ovaries with a volume of 102 mL and 189 mL respectively. Patient was admitted for parenteral hydration treatment, Enoxaparin 40mg subcutaneous, Cabergoline 0.5mg orally, discharged after 72 hours. DISCUSSION: The keys to prevention of ovarian hyperstimulation syndrome are experience with ovulation induction therapy and recognition of risk factors for ovarian hyperstimulation syndrome. Ovulation induction regimens should be highly individualized, carefully monitored, and using minimal doses and duration of gonadotropin therapy to achieve the therapeutic goal. CONCLUSIONS: Ovarian hyperstimulation syndrome constitutes the most feared complication during the use of ovulation inducers; knowledge of risk factors, may prevent or avoid it from becoming a severe case, which may cause increased morbidity or even mortality. Vitrification becomes the technique that allows preventing ovarian hyperstimulation syndrome, along with this technique there are 2 alternatives: induction with gonadotropin-releasing hormone analog or the use of dopaminergic agonists.

The effect of Gonadotropin releasing hormone administration on fertility and embryonic loss in goats during the anoestrus period

Following the induction of oestrus out of season in small ruminants, low fertility and variations in fertility rates are associated with embryonic losses. One of the main causes of embryonic loss is luteal dysfunction. Gonadotropin Releasing Hormone (GnRH) supports the luteal structure, and increasing progesterone levels may be beneficial in terms of promoting embryonic life. The main objective of the present study was to evaluate the efficacy of GnRH administration following an oestrus induction protocol in the anoestrus season for preventing embryonic loss in goats having failure to conceive during the season. In the study, 106 Damascus goats aged 3-5 years and weighing 45-60 kg were used. The oestrus of 106 goats in the anoestrous group was stimulated with progesterone and pregnant mare serum gonadotropin (PMSG) treatment. Out of breeding season, goats were divided into the 4 following groups: GnRH0 (n = 27), GnRH7 (n = 26), GnRH0+7 (n = 27) and control (n = 26). In each goat, an intravaginal sponge (IS) containing 20 mg of fluorogestone acetate (FGA) was placed into the vagina and left for 9 days. With the withdrawal of the sponge, 550IU PMSG and 125 µg of d-cloprostenol were injected intramuscularly. Oestrus detection was made via teaser bucks for 3 days starting 24 h after withdrawal of the IS. Eighteen bucks known to be fertile were used for breeding. Goats in the oestrus period were mated via natural breeding. The GnRH analogue lecirelin was injected intramuscularly at breeding in the GnRH0 group, on day 7 post-breeding in the GnRH7 group, and both at breeding and on day 7 post-breeding in the GnRH0+7 group. No injections were given to the control group. Blood samples for progesterone measurement were taken by jugular vena puncturing on days 3, 6, 7, 10, 13, 16, and 19 after breeding from 10 randomly chosen goats in all groups. The goats with a level of > 3.5 ng/mL of progesterone on day 21 post-breeding were evaluated as pregnant. Pregnancy was also viewed on day 50 after breeding by real-time ultrasonography (USG) with a 5-7.5 MHz convex probe. The oestrus rate was 96.23% (102/106) in the goats. The rates of onset of oestrus between 36-48 h, 48-60 h and 60 h and beyond were 38.7% (41/106), 21.7% (23/106) and 35.8% (38/106), respectively. The total pregnancy rate was 35.8% (38/106). There were no statistically significant differences (P > 0.05) found for the pregnancy rate, embryonic death rate or progesterone concentration of the groups. However, serum progesterone levels were statistically different in the GnRH7 group compared with the control group (P < 0.05). After synchronisation, various anti-luteolytic strategies can be used to support corpus luteum development and elevate progesterone concentration in the luteal phase to decrease embryonic loss and increase reproductive performance. Therefore, application of GnRH to support the luteal structure and to increase progesterone levels may be beneficial in terms of supporting embryonic life. The results showed that GnRH treatment on the day 7 post-breeding following oestrus induction, including FGA and PMSG, can increase serum progesterone levels in Damascus goats in the anoestrus period. However, following oestrus induction in the anoestrus period, it was seen that GnRH treatment at breeding or on day 7 after breeding did not have any positive effect on embryonic loss or reproductive performance. In conclusion, it was considered that this protocol could be implemented successfully, yielding a 35% pregnancy rate in Damascus goats in the anoestrus period, but embryonic loss must be deeply studied in detail.(AU)

Endometriose: aspectos clínicos do diagnóstico ao tratamento / Endometriosis: clinical aspects from diagnosis to treatment

A suspeita clínica de endometriose geralmente envolve a história clínica da paciente e exame físico, abordando sua sintomatologia e história pessoal e familiar. Entretanto, a apresentação clínica da doença varia consideravelmente, sem características clínicas patognomônicas, fato que dificulta o seu diagnóstico. Um diagnóstico presuntivo de endometriose pode ser fortemente sugerido pela ultrassonografia transvaginal e pela ressonância magnética em casos de endometrioma ou endometriose infiltrativa profunda. No entanto, esses exames de imagem não possuem a sensibilidade e a especificidade necessárias quando se trata de endometriose peritoneal superficial. O biomarcador sérico mais utilizado na investigação da endometriose foi o CA-125, que não apresenta sensibilidade (70%-75%) suficiente para sua indicação na prática clínica. Portanto, apesar de seu risco e alto custo, a videolaparoscopia e a análise anatomopatológica subsequente ainda se apresentam como o procedimento padrão-ouro para o diagnóstico definitivo de endometriose. Assim, com o objetivo de demonstrar quais exames seriam necessários para o diagnóstico dessa doença, realizamos uma revisão sistemática da literatura, cujos dados estão descritos a seguir.(AU)

Metodología para la elaboración de la Guía de práctica clínica / Methodology for the development of the Clinical guideline for the diagnosis and treatment of precocious puberty

Resumen Introducción: La Sociedad Mexicana de Endocrinología Pediátrica presenta recomendaciones para el diagnóstico y el tratamiento de la pubertad precoz (PP), condición definida como el desarrollo de caracteres sexuales por incremento en la secreción hipofisiaria de gonadotropinas antes de los 8 años en las niñas y de los 9 años en los niños. Métodos: Se realizaron tres revisiones sistemáticas de ensayos clínicos controlados sobre intervenciones para el tratamiento de la PP, pruebas diagnósticas y estudios observacionales sobre efectos a largo plazo de la PP. La evaluación de la calidad de los estudios y la extracción de datos se realizó por pares. La evidencia se graduó con el sistema de la Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN) y del Oxford Centre for Evidence-Based Medicine (OCEBM) para las recomendaciones sobre la intervención y el diagnóstico, respectivamente. Las recomendaciones generadas se sometieron a un consenso por el método Delphi y fueron validadas por otros 143 endocrinólogos pediatras certificados mediante un cuestionario en línea. Resultados: Mediante consenso se generaron 12 recomendaciones para el diagnóstico de PP, siete sobre diagnóstico de causas secundarias de PP, ocho sobre intervenciones para inhibición de la pubertad, cinco sobre otras intervenciones en PP y 14 para la monitorización del tratamiento y el seguimiento de estos pacientes. Se obtuvo más del 90% de aprobación para cada una de las recomendaciones por el grupo de endocrinólogos certificados que respondieron el cuestionario en línea. Conclusiones: Si bien se logró un alto grado de consenso para las recomendaciones para el diagnóstico, el tratamiento y la monitorización de la PP entre los endocrinólogos pediatras, el nivel de evidencia para la mayoría de estas recomendaciones resultó bajo.

Abstract Background: The Mexican Society of Pediatric Endocrinology presents recommendations for the diagnosis and treatment of precocious puberty (PP), a condition defined as the development of sexual characteristics due to an increase in pituitary gonadotropin secretion before 8 or 9 years of age in girls and boys, respectively. Methods: Three systematic reviews were conducted: controlled clinical trials on interventions for PP treatment, diagnostic tests, and observational studies on the long-term effects of PP. The quality evaluation and data extraction from the studies were conducted by two independent reviewers. The Scottish Intercollegiate Guidelines Network and the Oxford Center for Evidence-Based Medicine systems were used for grading the quality of evidence for recommendations on intervention and diagnosis, respectively. Recommendations were submitted to a consensus by a Delphi method and were validated by another 143 certified pediatric endocrinologists through an online questionnaire. Results: The group generated 12 recommendations on the diagnosis of PP, seven on the diagnosis of secondary causes of PP, eight on interventions for inhibition of puberty, five on other interventions for PP treatment, and 14 for the monitoring and follow-up of these patients. The online questionnaires submitted to certified pediatric endocrinologists showed more than 90% of approval for each one of the recommendations. Conclusions: Although a high degree of consensus for the recommendations for diagnosis, treatment, and monitoring of PP among pediatric endocrinologists was achieved, most of these recommendations showed a low level of evidence.

Síndrome dos ovários policísticos: particularidades no manejo da infertilidade / Polycystic ovary syndrome: particularities in the management of infertility

A síndrome dos ovários policísticos (SOP) é responsável por cerca de 80% dos casos de infertilidade anovulatória. Não há na literatura evidências suficientes para a definição do tratamento ideal da infertilidade na SOP, mas repete-se que deve ser iniciado por mudanças no estilo de vida, e frequentemente envolve a indução farmacológica da ovulação e, em casos selecionados, as técnicas de reprodução assistida e o drilling ovariano laparoscópico. Este texto pretende reunir informações atuais sobre o manejo da infertilidade em mulheres com SOP e, dessa forma, permitir ao ginecologista a escolha da melhor abordagem, de forma Individualizada e baseada nas melhores evidências disponíveis.(AU)

Relationship between seasons and pregnancy rates during intrauterine insemination. A historical cohort

ABSTRACT BACKGROUND: The underlying cause of seasonal infertility in humans is unclear, but is likely to be ­multifactorial. OBJECTIVE: The aim of our study was to compare the pregnancy rates among infertile women who underwent induced ovulation and intrauterine insemination (IUI) with the season in which the fertility treatment was performed. DESIGN AND SETTING: This retrospective cohort study was conducted on 466 patients who were treated in the reproductive endocrinology and infertility outpatient clinic of a tertiary-level women's healthcare and maternity hospital. METHODS: Retrospective demographic, hormonal and ultrasonographic data were obtained from the patients' medical records. Clomiphene citrate or gonadotropin medications were used for induced ovulation. The patients were divided into four groups according to the season (spring, winter, autumn and summer) in which fertility treatment was received. Clinical pregnancy rates were calculated and compared between these four groups. RESULTS: There were no significant differences between the seasonal groups in terms of age, infertility type, ovarian reserve tests, duration of infertility, medications used or length of stimulation. A total of 337 patients (72.3%) were treated with clomiphene citrate and 129 (27.7%) with gonadotropin; no significant difference between these two groups was observed. The clinical pregnancy rates for the spring, winter, autumn and summer groups were 15.6% (n = 24), 8.6% (n = 9), 11.5% (n = 13) and 7.4% (n = 7), respectively (P = 0.174). CONCLUSIONS: Although the spring group had the highest pregnancy rate, the rates of successful IUI did not differ significantly between the seasonal groups.

Afectación de la función testicular en niños con criptorquidia / Testicular dysfuntion in boys with cryptorchidism

Introducción: La capacidad funcional del testículo en los niños con criptorquidia ha recibido poca atención. La hormona anti-mülleriana (AMH), producida por la célula de Sertoli, es el marcador ideal para evaluar la función testicular durante la infancia. Objetivo: Caracterizar la función testicular en niños prepuberales antes de la orquidopexia. Investigar la asociación entre función testicular y las características de la criptorquidia. Pacientes y métodos: Estudio de corte transversal y analítico, retrospectivo. Medida de resultado principal: concentración de AMH. Medidas de resultados secundarias: concentraciones de gonadotrofinas y testosterona. Para comparación, se utilizaron los niveles hormonales de 179 niños normales. Resultados: Se seleccionaron 186 pacientes con criptorquidia bilateral y 124 con criptorquidia unilateral. La mediana de SDS de AMH fue menor a 0 en ambos grupos. La concentración sérica de AMH fue más baja en pacientes con criptorquidia bilateral que en niños controles y en niños con criptorquidia unilateral. La testosterona estuvo disminuida en niños menores de 6 meses. Las gonadotrofinas estuvieron aumentadas en un bajo porcentaje de los casos. Conclusión: Los niños prepuberales con criptorquidia, especialmente aquellos con criptorquidia bilateral, tienen menor producción de AMH y una considerable prevalencia de disfunción testicular

Introduction: Little information is available on testicular function in boys with cryptorchidism. Anti-müllerian hormone (AMH) is a good marker of testicular functionin childhood. Objective: the aim of this study was to assess testicular function in boys with cryptorchidism before orchiopexy, and to look for an association between testicular function and features of cryptorchidism. Patients and methods: We performed a cross-sectional, retrospective study. Main outcome measure was serum AMH concentration, and secondary variables were gonadotropin and testosterone concentrations. For comparison, levels in 179 normal boys were compared. Results: 186 boys with bilateral cryptorchidism and 124 with unilateral cryptorchidism were included. Mean SDS AMH was below 0 in both groups. Mean serum AMH was lower in boys with bilateral cryptorchidism, as compared to unilateral cryptorchidism and controls between 6 months and 8.9 years of age. Testosterone was lower than normal in boys < 6 months of age. Gonadotropins were rarely affected. Conclusions: Prepubertal boys with cryptorchidism, especially those with bilateral forms, have a lower AMH production, reflecting testicular dysfunction

Assessment of ovarian follicles and serum reproductive hormones in molybdenum trioxide nanoparticles treated rats / Evaluación de folículos ováricos y hormonas reproductivas en suero de ratas tratadas con nanopartículas de trióxido de molibdeno

SUMMARY: Special features of nanoparticles have resulted in their widespread use. Small molybdenum trioxide (MoO 3) nanoparticles can translocate from the entry portals into the circulatory and lymphatic systems and ultimately to body tissues and organs depending on their composition and size. In this research, sixty Wistar rats weighting 180-250 g were divided into 6 groups (n=10) randomly: Group 1 (Control) did not receive any medicine. Group 2 (Sham) received intraperitoneal normal saline for 35 days on a daily basis. Groups 3, 4, 5 and 6 received 50, 100, 200, and 300 mg/kg MoO3, respectively, the same way in the sham group and at the same interval. At the end of the experiment, the rats were weighted again and anesthetised. Then blood samples were taken from their hearts to determine the serum levels of estrogen, progesterone, and gonadotropins. Their ovaries were removed and ovarian volume, follicular diameter, number of each follicle type, and oocyte volume were determined. Results indicated that MoO3 nanoparticles strongly reduced body and ovarian weights in the rats. Moreover, a significant decrease was observed in ovarian volume, the number of follicle types, oocyte volume and follicular diameter. The nanoparticles increased the number of atretic follicles via ovarian tissue structure. MoO3 nanoparticles decreased serum estrogen level and increased serum level of FSH that was associated with disruption in the regulation of progesterone and LH secretion. The findings showed that MoO3 nanoparticles could bear negative effects on ovarian structure and function.

RESUMEN: Las características específicas de las nanopartículas han dado lugar a su uso generalizado. Las pequeñas nanopartículas de trióxido de molibdeno (MoO3) pueden penetrar los sistemas circulatorios y linfáticos y, en última instancia, dependiendo de su composición y tamaño, también los tejidos y órganos del cuerpo. En esta investigación se dividieron 60 ratas Wistar con un peso de 180-250 g en 6 grupos (n = 10) aleatoriamente: el Grupo 1 (Control) no recibió ningún medicamento. El Grupo 2 (Sham) recibió solución salina normal intraperitoneal durante 35 días diariamente. Los grupos 3, 4, 5 y 6 recibieron 50, 100, 200 y 300 mg / kg de MoO3 respectivamente, de la misma manera en el grupo simulado, y en el mismo intervalo. Concluyendo el experimento, las ratas se pesaron nuevamente y fueron anestesiadas. Luego se tomaron muestras de sangre de los corazones para determinar los niveles séricos de estrógeno, progesterona y gonadotropinas. Se retiraron los ovarios y se determinó el volumen ovárico, el diámetro folicular, el número de cada tipo de folículo y el volumen de ovocitos. Los resultados indicaron que las nanopartículas de MoO3 redujeron significativamente los pesos corporal y ovárico en las ratas. Además, se observó una disminución importante en el volumen ovárico, el número de tipos de folículos, el volumen de ovocitos y el diámetro folicular. Las nanopartículas aumentaron el número de folículos auriculares a través de la estructura del tejido ovárico. Las nanopartículas de MoO 3 disminuyeron el nivel sérico de estrógeno y aumentaron el nivel sérico de FSH que se asoció con la interrupción en la regulación de la progesterona y la secreción de LH. Los hallazgos mostraron que las nanopartículas de MoO 3 podrían tener efectos negativos sobre la estructura y la función ovárica.

Does insulin resistance increase thyroid volume in patients with polycystic ovary syndrome?

ABSTRACT Objective To investigate the effect of gonadotropin, sex hormone levels and insulin resistance (IR) on thyroid functions and thyroid volume (TV) in polycystic ovary syndrome (PCOS). Subjects and methods 69 new diagnosed PCOS patients (age 24.82 ± 6.17) and 56 healthy control female (age 26.69 ± 5.25) were involved to the study. Fasting plasma glucose, lipid profile, insulin, thyroid stimulating hormone (TSH), free thyroxine (fT4), estradiol (E2), luteinizing hormone (LH), follicle stimulating hormone levels and urine iodine were measured in all participants. Thyroid and pelvic ultrasound were performed in all participants. Results Insulin, HOMA-IR, LH, E2 and TV were higher in PCOS group (p < 0.05). TV was significantly higher in PCOS patients with IR compared to non-IR PCOS patients (p < 0.001), while TSH, fT4, and urine iodine levels were similar between these groups (p > 0.05). There was a negative correlation between E2 and TSH (p < 0.05) and a positive correlation between TSH and TV (p < 0.05). There was a significant positive correlation between TV and LH, insulin, HOMA-IR (p < 0.05). Conclusion This study showed that TV was increased in patients with insulin resistance but differences in TSH and LH levels may affect TV changes as well.

Síndrome de ovario poliquístico e infertilidad: Opciones de tratamiento / Polycystic ovary syndrome and infertility. options treatment

El síndrome de ovario poliquístico es el trastorno endocrino - metabólico más común en las mujeres en edad reproductiva. Es frecuente observar la presencia de resistencia a la insulina e hiperinsulinemia. Está asociado a un rasgo genético complejo, donde múltiples variantes genéticas y factores ambientales interactúan para favorecer el desarrollo de la enfermedad. Suele causar infertilidad debido a la disfunción ovulatoria y menstrual. Para su diagnóstico se suele utilizar los criterios de Rotterdam 2003 y para su tratamiento se recomienda inicialmente la pérdida de peso ya que da lugar a la restauración de los ciclos ovulatorios normales y además mejora la resistencia a la insulina, el hiperandrogenismo y las tasas de embarazo. El tratamiento farmacológico de inicio es la combinación de metformina y citrato de clomifeno y si esta combinación no tiene éxito, los tratamientos de segunda línea incluyen la administración de gonadotropinas seguido de la fertilización in vitro.

Polycystic ovary syndrome is the endocrine disorder - metabolic more common in women of reproductive age. It is frequent observe the presence of insulin resistance and hyperinsulinemia. It is also associated with a complex genetic trait, where multiple genetic variants and environmental factors interact to promote the development of the disease. Usually cause infertility due to the menstrual and ovulatory dysfunction. For its diagnosis is often used the Rotterdam 2003 criteria and for its treatment is initially recommended weight loss because it leads to the restoration of the normal ovulatory cycles and improves insulin resistance, hyperandrogenism and pregnancy rates. The pharmacological treatment starts with the combination of metformin and clomiphene citrate and if this combination is not successful the second-line treatment includes the administration of gonadotropins followed by in vitro fertilization.

Treatment of infertility in women with polycystic ovary syndrome: approach to clinical practice

Polycystic ovary syndrome represents 80% of anovulatory infertility cases. Treatment initially includes preconception guidelines, such as lifestyle changes (weight loss), folic acid therapy to prevent the risk of fetal neural tube defects and halting the consumption of tobacco and alcohol. The first-line pharmacological treatment for inducing ovulation consists of a clomiphene citrate treatment for timed intercourse. The second-line pharmacological treatment includes the administration of exogenous gonadotropins or laparoscopic ovarian surgery (ovarian drilling). Ovulation induction using clomiphene citrate or gonadotropins is effective with cumulative live birth rates of approximately 70%. Ovarian drilling should be performed when laparoscopy is indicated; this procedure is typically effective in approximately 50% of cases. Finally, a high-complexity reproduction treatment (in vitro fertilization or intracytoplasmic sperm injection) is the third-line treatment and is recommended when the previous interventions fail. This option is also the first choice in cases of bilateral tubal occlusion or semen alterations that impair the occurrence of natural pregnancy. Evidence for the routine use of metformin in infertility treatment of anovulatory women with polycystic ovary syndrome is not available. Aromatase inhibitors are promising and longer term studies are necessary to prove their safety.

Retraso Puberal. Reporte de caso / Delayed Puberty. Case Report

La pubertad ocurre generalmente entre los 7 y 13 años de edad en las niñas, y entre los 9 y 15 años en los niños, se considera retraso puberal cuando no ha comenzado su desarrollo luego de esta edad. El crecimiento es el proceso fisioló- gico más característico de la infancia y la adoles- cencia, determinado genéticamente en algunos casos y en otros dependerá de la compleja interacción de factores ambientales; un retraso en el diagnóstico puede ocasionar el detrimen- to no solo de la talla y maduración sexual final sino de su salud integral por la falta de un trata- miento oportuno. El presente caso trató de un paciente masculino de 18 años de edad con antecedente de desnutrición y diarrea crónica más síndrome convulsivo secundaria a hipona- tremia, por el cual fue referido; sin embargo desde el punto de vista de crecimiento y desa- rrollo presentaba peso, talla e IMC por debajo del percentil 3 para su edad y características sexuales secundarias no desarrolladas, durante su hospitalización se realizó pruebas hormona- les LH:1.49 mlU/ml, FSH: 8.51 mlU/ml, Testoste- rona: 0.22 ng/ml, Factor de Crecimiento insulini- co tipo 1: 87.30 ng/ml e imágenes Rx de mano y muñeca izquierda que mostró edad ósea de 12 años con 2 meses +/- 2 años DE, los cuales fueron necesarios para definir la enfermedad de base, el diagnóstico clínico de un hipogonadis- mo y retraso puberal en el adulto no son habi- tuales en la práctica médica, hecho en el cual radica la relevancia del caso presentado...(AU)

Efficacy, efficiency and effectiveness of gonadotropin therapy for infertility treatment / Eficácia, eficiência e efetividade da terapia gonadotrófica para o tratamento da infertilidade

Gonadotropin therapy is an essential element in infertility treatments involving assisted reproductive technology. In recent years there have been outstanding advances in the development of new gonadotropins, particularly with the production of gonadotropins using biotechnological resources. Recombinant gonadotropins have higher specific activity compared with urinary counterparts, thus allowing subcutaneous administration of minimal amounts of glycoprotein. As a result, recombinant formulations have a better safety profile despite an overall similarity in terms of efficacy for pregnancy, as reported in many randomized controlled trials and meta-analyses. Gonadotropins stimulate the ovaries to develop follicles and oocytes, which are the raw material for fertilization and embryo production. The resulting embryos are transferred (fresh or frozen-thawed) to achieve pregnancy. The efficiency of a gonadotropin should therefore measured by the amount of drug used, the number of oocytes/embryos produced, and the number of pregnancies achieved by transferring fresh and/or frozen-thawed embryos to the uterus (cumulative pregnancy). Comparisons between different gonadotropin preparations should also take into account other important quality indicators in reproductive medicine, such as safety and patient-centeredeness. Altogether, the aforementioned quality indicators favor biotech gonadotropins over biologic products in infertility therapy.

RESUMO A terapia gonadotrófica é elemento essencial nos tratamentos de infertilidade que envolvem tecnologia de reprodução assistida. Nos últimos anos houve avanços notáveis no desenvolvimento de novas gonadotrofinas, principalmente com a produção de gonadotrofinas via recursos biotecnológicos. As gonadotrofinas recombinantes têm maior actividade específica em comparação com os suas homólogas urinárias, permitindo, assim, a administração subcutânea de quantidades mínimas de glicoproteína. Como resultado, as formulações recombinantes tem um melhor perfil de segurança, apesar de semelhança em termos de eficácia para a gravidez, como relatado em diversos ensaios clínicos randomizados e meta-análises. As gonadotrofinas estimulam os ovários a desenvolver folículos e ovócitos, que são a matéria-prima para a fertilização e produção de embriões. Os embriões resultantes são transferidos (frescos ou congelados/descongelados) para produzir gravidez. Comparações entre as gonadotrofinas devem, portanto, ser medidas não somente pela eficácia clínica de produzir gravidezes pela transferência de embriões a fresco, mas sobremaneira pela eficiência na produção de ovócitos e embriões em relação à quantidade de droga administrada, e efetividade na obtenção de gravidezes pela transferência de embriões frescos e congelados/descongelados (taxa de gravidez cumulativa). As comparações entre diferentes preparações de gonadotrofinas também devem levar em conta outros indicadores importantes de qualidade em medicina reprodutiva, como a segurança e o interesse do paciente. Estes indicadores de qualidade favorecem as gonadotrofinas biotecnológicas em relação aos produtos biológicos na terapia da infertilidade.

Atividade dos neurônios do núcleo anterovental periventricular e sua participação no envelhecimento reprodutivo de ratas / Activity of anteroventral periventricular nucleus neurons in reproductive aging of female rats

Alterações do eixo hipotálamo-hipófise-gônadas em fêmeas determinam a transição de ciclos reprodutivos regulares para irregulares, com perda da fertilidade. Interação dos neurônios GnRH e esteróides gonadais está interligado pelas alças de retroalimentação e alterações nesse mecanismo estão relacionados com a senescência reprodutiva. Estímulos da noradrenalina (NA) e neurônios da área pré-óptica (APO) são essenciais para liberação das gonadotrofinas, pois neurônios GnRH expressam receptores para estrógeno β e progesterona. O objetivo deste estudo foi avaliar a atividade das células neuronais da APO no período de transição para a estropausa em ratas Wistar. Ratas Wistar cíclicas (4-5 meses) no dia do estro e acíclicas (17-18 meses) em constante estro (CE) foram perfundidas ou decapitadas às 10, 14 e 18 horas. Encéfalos perfundidos foram processados por imunohistoquímica para avaliação da imunorreatividade para antígenos relacionados ao Fos da APO. Após a decapitação, o encéfalo foi retirado e realizado microdissecção da APO e determinação do conteúdo de NA e seu metabolito; o plasma foi utilizado para dosagens de LH, FSH, E2 e P4. Os resultados obtidos evidenciaram secreção plasmática maior de LH e menor de FSH e E2 no grupo de ratas acíclicas. O número de neurônios FRA-IR foi maior em ratas acíclicas, nos horários das 10 (p<0,001) e das 18 (p<0,05) em relação ao grupo de animais com ciclo regular. Nas ratas acíclicas, o conteúdo armazenado de NA foi menor às 14h e 18h (p<0,001) e o metabólito foi constante e maior às 18h, comparada com o mesmo horário das ratas do grupo cíclica (p<0,05). Conclui-se que alterações neurais e ovarianas que ocorrem no CE determinam o declínio para a ocorrência da ciclicidade dos ciclos e caracterizam o período de periestropausa.

Changes of the hypothalamic-pituitary-gonadal axis in females determine the transition from regular to irregular reproductive cycles, with a loss of fertility. Interaction of GnRH neurons and gonadal steroid is connected by feedback and changes in this mechanism are related to reproductive senescence. Noradrenaline (NE) stimulation and preoptic area (POA) neurons are essential for release of gonadotropins, as GnRH neurons express receptors for estrogen β and progesterone. The objective of this study was to evaluate the activity of neurons in POA nuclei, in transition period for estropause in Wistar rats. Cyclic Wistar rats (4-5 months) on the day of estrus and acyclic (17-18 months) in estrus constant (CE) were decapitated or perfused at 10, 14 and 18 hours. Perfused brains were processed for immunohistochemistry to evaluate the immunoreactivity to antigens related to the Fos in POA. After decapitation, the brain was removed and carried microdissection of POA and determining the content of NE and its metabolite; Plasma was used for measurements of LH, FSH, E2 and P4. The results showed higher plasma secretion of LH, FSH and E2 lower in the group of acyclic rats. The number of FRA-IR neurons was higher in acyclic rats in the 10 hours (p <0.001) and 18 (p <0.05) compared to the group of animals with regular cycle. In rats acyclic, the stored contents of NE was lower at 14h and 18h (p <0.001), and the metabolite was constant and greater at 18h compared to the same time of the rats of the cyclic group (p <0.05). It follows that neural and ovarian changes that occur in the CE decline to determine the occurrence of cyclicity of cycles and featuring periestropausa period.

Ovarian Leydig cell tumor in a post-menopausal patient with severe hyperandrogenism / Tumor ovariano de células de Leydig em paciente em pós-menopausa com hiperandrogenismo grave

Leydig cell tumors are rare ovarian steroid cell neoplasms. More than 75% of patients show signs of virilization due to overproduction of testosterone. We report a case of an 8-year-old woman with progressive signs of virilization, and presenting vaginal bleeding. Clinical analyses revealed high levels of serum testosterone, delta 4-androstenedione and estradiol, and also inappropriate low levels of gonadotrophins for a post-menopausal woman. Transvaginal ultrasound showed no evidence of ovarian tumor, but pelvic and abdominal computerized axial tomography imaging revealed a left ovarian solid nodule, and no evidence of alteration in the adrenal glands. Total hysterectomy and bilateral salpingoophorectomy were performed. Histopathology and immunohistochemistry confirmed the diagnosis of Leydig cell tumor. After surgery, androgen levels returned to normal, and there was regression of the signs of virilization.

Tumores ovarianos de células de Leydig são neoplasias raras de células ovarianas esteroidogênicas. Mais de 75% dos pacientes apresentam sinais de virilização devido à produção excessiva de testosterona. Relatamos aqui o caso de uma mulher de 81 anos de idade com sinais progressivos de virilização e ocorrência de sangramento vaginal. As análises clínicas mostraram altos níveis de testosterona sérica, delta 4-androstenediona e estradiol, além de níveis inadequadamente baixos de gonadotrofinas para uma mulher em pós-menopausa. O ultrassom transvaginal não apresentou evidências de tumor ovariano, mas a tomografia axial computadorizada da região pélvico-abdominal mostrou um nódulo sólido no ovário esquerdo e nenhuma evidência de alteração nas adrenais. Foi feita uma histerectomia total e salpingooforectomia bilateral. Os exames histopatológicos e a imuno-histoquímica confirmaram o diagnóstico de tumor de células de Leydig. Após a cirurgia, os níveis de androgênios voltaram ao normal, e os sinais de virilização regrediram.

Hypogonadotropic Hypogonadism Revisited

Impaired testicular function, i.e., hypogonadism, can result from a primary testicular disorder (hypergonadotropic) or occur secondary to hypothalamic-pituitary dysfunction (hypogonadotropic). Hypogonadotropic hypogonadism can be congenital or acquired. Congenital hypogonadotropic hypogonadism is divided into anosmic hypogonadotropic hypogonadism (Kallmann syndrome) and congenital normosmic isolated hypogonadotropic hypogonadism (idiopathic hypogonadotropic hypogonadism). The incidence of congenital hypogonadotropic hypogonadism is approximately 1-10:100,000 live births, and approximately 2/3 and 1/3 of cases are caused by Kallmann syndrome (KS) and idiopathic hypogonadotropic hypogonadism, respectively. Acquired hypogonadotropic hypogonadism can be caused by drugs, infiltrative or infectious pituitary lesions, hyperprolactinemia, encephalic trauma, pituitary/brain radiation, exhausting exercise, abusive alcohol or illicit drug intake, and systemic diseases such as hemochromatosis, sarcoidosis and histiocytosis X. The clinical characteristics of hypogonadotropic hypogonadism are androgen deficiency and a lack/delay/stop of pubertal sexual maturation. Low blood testosterone levels and low pituitary hormone levels confirm the hypogonadotropic hypogonadism diagnosis. A prolonged stimulated intravenous GnRH test can be useful. In Kallmann syndrome, cerebral MRI can show an anomalous morphology or even absence of the olfactory bulb. Therapy for hypogonadotropic hypogonadism depends on the patient's desire for future fertility. Hormone replacement with testosterone is the classic treatment for hypogonadism. Androgen replacement is indicated for men who already have children or have no desire to induce pregnancy, and testosterone therapy is used to reverse the symptoms and signs of hypogonadism. Conversely, GnRH or gonadotropin therapies are the best options for men wishing to have children. Hypogonadotropic hypogonadism is one of the rare conditions in which specific medical treatment can reverse infertility. When an unassisted pregnancy is not achieved, assisted reproductive techniques ranging from intrauterine insemination to in vitro fertilization to the acquisition of viable sperm from the ejaculate or directly from the testes through testicular sperm extraction or testicular microdissection can also be used, depending on the woman's potential for pregnancy and the quality and quantity of the sperm.

Sistema intrauterino liberador de levonorgestrel para o tratamento da menorragia idiopática / Levonorgestrel-releasing intrauterine system for the treatment of idiopathic menorrhagia

A DOENÇA: Aspectos clínicos e epidemiológicos da doença: A menorragia é clinicamente definida como a perda sanguínea, durante o período menstrual, excessiva em quantidade ou número de dias (definidos como habituais naquela mulher). O sangramento excessivo é considerado na maioria dos casos, aquele que envolvem uma perda de sangue menstrual maior que 80 ml. Em um sentido mais amplo, a menorragia também é definida como a perda excessiva de sangue menstrual que interfere com a qualidade física, social, emocional e /ou material de uma mulher. Isso pode ocorrer por si só ou em combinação com outros sintomas. Esta condição não está associada com uma mortalidade significativa, no entanto, trata-se de causa comum de procura ao ginecologista. Deve-se distinguir a menorragia de outros diagnósticos ginecológicos comuns. Isso inclui a metrorragia (perda sanguínea, de origem corporal, fora do período menstrual), menometrorragia (perda sanguínea irregular e prolongada) e polimenorréia (sangramento com intervalos menores do que 21 dias). Muitas vezes estes termos recebem descrições e definições conflitantes. Em boa parte das mulheres que sofrem de menorragia, as patologias ou causas que levam à perda excessiva de sangue não podem ser identificadas, justificando dessa forma a denominação menorragia idiopática. . Esse diagnóstico é firmado após a realização de exames diagnósticos, como a ultrassonografia, e o descarte de outras condições que poderiam levar à desregulação ou sangramento em excesso, como endometriose, terapia de reposição hormonal, dentre outros. Outras causas como complicações da gestação (ectópica, aborto), doenças pélvicas (mioma, pólipo endometrial ou cervical, adenomiose, cervicite, grave infecção vaginal, carcinoma do trato reprodutivo, hiperplasia endometrial), doenças sistêmicas (distúrbios hemostáticos, distúrbios da tireóide, lúpus eritematoso sistêmico, insuficiência renal crônica, insuficiência hepática) e causas iatrogênicas (hormonioterapia, contraceptivos injetáveis, medicamentos como tranquilizantes, antidepressivos, anticoagulantes e corticoides) também devem ser afastadas. Os dados epidemiológicos da menorragia idiopática são bastante imprecisos, pela própria subjetividade ou dificuldade em se determinar um sangramento menstrual excessivo. Assim, os estudos trazem acometimentos entre 8,0-51,6% de mulheres com uma maior prevalência em mulheres com idade mais avançada. No Brasil, não há uma estatística nacional sobre a doença, mas um estudo realizado em 2011 na cidade de Pelotas-RS mostrou que a prevalêcia de mulheres com menorragia atendidas pelo SUS de 2006 a 2011 foi de 35,3%, com maior prevalência entre as mulheres mais velhas e com elevado número de gravidezes. TRATAMENTO RECOMENDADO: O tratamento médico da menorragia pode envolver tratamentos farmacológicos ou cirúrgicos, e a escolha do tratamento adequado deve levar em conta algumas condições individuais das mulheres, como idade, doença concomitantes, tratamentos anteriores, opção pela fertilidade e o próprio custo do tratamento, que estará relacionado à sua adesão ao tratamento. Como alternativas de tratamento para a menorragia temos: Antiinflamatórios não esteróides, Contraceptivos orais, Terapia com prostagênio, Agonistas do hormônio liberador de gonadotrofina, Danazol, Estrogênios conjugados, Ácido tranexâmico, Sistema intra-uterino liberador de levonorgestrel (SIU-LNG), Curetagem, Ablação endometrial, Histerectomia. A TECNOLOGIA: Levonorgestrel - O levonorgestrel é um progestógeno com atividade anti-estrogênica utilizado em ginecologia de diversas formas: como componente progestogênico em contraceptivos orais e na terapia de reposição hormonal ou isoladamente para contracepção em pílulas contendo somente progestógeno e implantes subdérmicos. O lenorgestrel também pode ser administrado na cavidade uterina por meio de um endoceptivo (SIU) possibilitando o uso de doses menores, com liberação diretamente no órgão-alvo. EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Além da análise dos estudos apresentados pelo demandante, a Secretaria-Executiva da CONITEC realizou busca na literatura por artigos científicos, com o objetivo de localizar a melhor evidência científica disponível sobre o tema. Para isso, foi considerada a estratégia de busca descrita no Quadro 3, tendo como principal critério de inclusão o tipo de estudo considerado a melhor evidência para avaliar a eficácia de uma tecnologia para tratamento, isto é, revisões sistemáticas e ensaios clínicos randomizados (ECR). Outro critério de inclusão foi estudos que avaliassem a eficácia e/ou segurança do dispositivo intrauterino liberador de levonorgestrel no tratamento de Menorragia Idiopática. Alguns critérios de exclusão foram estabelecidos: registros de ensaios controlados em andamento, revisões narrativas, estudos sobre outros medicamentos que não o de interesse, estudos que incluam outras indicações do medicamento, estudos de biologia molecular ou ensaios pré-clínicos (com modelos animais), estudos fase I/II, estudos sem grupo comparador, relatos ou séries de casos, e estudos escritos em outro idioma que não inglês, português ou espanhol. Não houve restrições com relação à data de publicação, sendo resgatados artigos até a data de 29/01/2013. CONSIDERAÇÕES FINAIS: As evidências atualmente disponíveis sobre eficácia e segurança do sistema intrauterino liberador de levonorgestrel 52mg mostram que o produto apresentou-se como alternativa possível a mulheres com menorragia idiopática, com resultados de redução do sangramento menstrual superior ao das terapias farmacológicas existentes e, em termos de melhora na qualidade de vida, similares ao da histerectomia, alternativa cirúrgica padrão-ouro com 100% de eficácia. No entanto, a evidência comparando diretamente os desfechos entre o uso do SIU-LNG e a histerectomia ainda é escassa, e não demonstrou superioridade em relação à histerectomia sob qualquer aspecto, sugerindo-se que estudos de longo prazo sejam realizados para avaliar as taxas de permanência e satisfação com o dispositivo, e se o tratamento cirúrgico está sendo de fato evitado ou apenas postergado. Mesmo considerando o fato de que a opção pelo SIU-LNG é menos invasiva e com menor potencial para complicações do que o procedimento cirúrgico da histerectomia, observou-se nos estudos uma alta taxa de descontinuação do uso do SIU-LNG pelas mulheres e posterior opção pela cirurgia. Considerando todas as limitações metodológicas e de impacto orçamentário, os resultados sugerem que a tecnologia demandada, no contexto do Sistema Único de Saúde, não apresentou superioridade clínica e pode não ser mais custo-efetiva que a histerectomia, procedimento padrão já incorporado ao SUS, com similaridade em relação aos aspectos de qualidade de vida, além de maior eficácia. Assim, o conjunto de argumentos à disposição configura-se como insuficiente para assegurar que a incorporação do produto, dentro da indicação e escopo oferecidos, apresenta reais e inequívocas vantagens para o sistema de saúde público brasileiro. DELIBERAÇÃO FINAL: Na 15º reunião ordinária, os membros do plenário da CONITEC discutiram todas as contribuições da consulta pública, no entanto nenhuma delas trouxe informações ou dados relevantes para a mudança da decisão. Houve consenso que o SIU-LNG não se aplica a toda a população-alvo apresentada pelo demandante, e que o SUS dispõe de outras opções terapêuticas farmacológicas para o tratamento desta condição, nos casos em que não é necessária a histerectomia. Assim, os membros da CONITEC presentes na 15º reunião ordinária, ratificaram, por unanimidade, a deliberação de não recomendar a incorporação do sistema intrauterino liberador de levonorgestrel 52mg para o tratamento da menorragia idiopática. DECISÃO: PORTARIA Nº 31, de 3 de julho de 2013 - Torna pública a decisão de não incorporar o sistema intrauterino liberador de levonorgestrel para o tratamento da menorragia idiopática no Sistema Único de Saúde (SUS).

Bases genéticas del síndrome de ovarios poliquísticos / Genetic bases of polycystic ovary syndrome

El síndrome de ovarios poliquísticos es el trastorno endocrino que más afecta la esfera reproductiva de la mujer en la edad fértil, sus causas se desconocen con exactitud, pero la mayoría de los expertos coinciden en plantear que es una entidad multifactorial, en la que los factores genéticos cada vez cobran mayor importancia. En los últimos años se han identificado varios genes involucrados en los procesos patogénicos de este síndrome, y dentro de estos, los más importantes son aquellos que codifican para enzimas de la esteroidogénesis, para el receptor de insulina y otras hormonas relacionadas con la acción de la insulina, así como las gonadotropinas y sus receptores, aspectos sobre los cuales trata la siguiente revisión(AU)

The syndrome of polycystic ovaries is the endocrine disorder involving more the reproductive sphere of the woman in fertile age, its causes are unknown with accuracy, but most of experts coincide in propose that it is a multifactor entity where the genetic factor more and more have a great significance. In past years, it has been possible to identify some genes involved in the pathogenic processes of this syndrome and among the more important are included those codifying for enzymes of the steroidogenesis, for the insulin receptor and other hormones related to the insulin action, as well as the gonadotropins and its receptors, features that are the aim of present review(AU)