Gastroesophageal tube of the Iguana iguana (Iguanidae): histological description, histochemical and immunohistochemical analysis of 5-HT and SS cells / Tubo gastroesofágico da Iguana iguana (Iguanidae): descrição histológica, histoquímica e análise imunohistoquímica de células 5-HT e SS

The work aims were to describe the histological and histochemical structure of the gastroesophageal tube of Iguana iguana and verify the occurrence and distribution of immunoreactive serotonin (5-HT) and somatostatin (SS) cells. Fragments of the gastrointestinal tract (GIT) of five iguanas were which underwent standard histological and immunohistochemistry technique. Immunoreactive cells for 5-HT and SS were quantified using the STEPanizer. The oesophagus has ciliated columnar pseudostratified epithelium with staining Alcian blue (AB) + and goblet cells highly reactive to periodic acid Schiff (PAS). In the cervical oesophagus, the numerical density of 5-HT cells per unit area (QA [5-HT cells]/µm2) was 4.6x10-2 ± 2.0 and celomatic oesophagus presented QA = 4.0x10-2 ± 1.0. The epithelium of the stomach is simple columnar, PAS and AB +. The cranial and middle regions of the stomach presented (QA [5-HT cells]/µm2) = 6.18x10-2 ± 3.2 and the caudal region, QA = 0.6x10-2 ± 0.2. The SS cells were only observed in the caudal stomach, with numerical density (QA [SS cells]/µm2) = 1.4x10-2 ± 0.9 In I. iguana, variation was observed in terms of the distribution of mucus secretions and the pattern of occurrence of serotonin and somatostatin-secreting enteroendocrine cells in the TGI, which possibly will result in an interspecific adaptive response.

Os objetivos do trabalho foram descrever a estrutura histológica e histoquímica do tubo gastroesofágico da Iguana iguana e verificar a ocorrência e distribuição de células serotonina (5-HT) e somatostatina (SS) imunorreativas. Fragmentos do trato gastrointestinal (TGI) de cinco iguanas foram submetidos à técnica histológica e imunohistoquímica padrão. As células imunorreativas para 5-HT e SS foram quantificadas usando o STEPanizer. O esôfago apresenta epitélio pseudoestratificado colunar ciliado Alcian blue (AB) positivo, com células caliciformes altamente reativas ao ácido periódico de Schiff (PAS). No esôfago cervical, a densidade numérica de células 5-HT por unidade de área (QA [células 5-HT] / µm2) foi de 4.6x10-2 ± 2.0 e o esôfago celomático apresentou QA = 4.0x10-2 ± 1.0. O epitélio do estômago é colunar simples, PAS e AB positivo. As regiões cranial e média do estômago apresentaram (QA [células 5-HT] / µm2) = 6.18x10-2 ± 3.2 e a região caudal, QA = 0.6x10-2 ± 0.2. As células SS foram observadas apenas no estômago caudal, com densidade numérica (QA [células SS] / µm2) = 1.4x10-2 ± 0.9. Em I. iguana, foi observada variações em termos da distribuição das secreções de muco e padrão de ocorrência das células enteroendócrinas secretoras de serotonina e somatostatina no TGI, o que possivelmente reflete uma resposta adaptativa interespecifica.

Effects of exogenous ghrelin on the tissue structure and somato-statin secretion in the pancreas of African ostrich chicks / Efectos de la grelina exógena en la estructura del tejido y la secreción de somato-estatinas en el páncreas de los polluelos de avestruz africanos

SUMMARY: This study aimed to investigate the effect of exogenous ghrelin on pancreatic growth and development in African ostrich chicks. Sixteen 40-day-old African ostrich chicks (male or female) were randomly divided into four groups and injected intravenously metatarsal vein with saline (control) or ghrelin (10, 50, and 100 μg/kg) for 6 days. Body and pancreas weight were determined, structural characteristics were observed using HE staining, somatostatin-immunopositive cells were detected using immunohistochemistry. The results were as follows: 1. The 50 and 100 μg/kg groups showed lower relative pancreas weight than the control group (P 0.05. Moreover, compared with the control, the islet cells in treatment groups were loosely arranged and showed reduced cytoplasm. In the exocrine pancreas, the volume of acinar cells in the 10, 50, and 100 μg/kg groups all decreased to varying degrees. 3. Somatostatin immunopositive cells were mainly located around the periphery of the islets and sporadically distributed in the center. The density of the somatostatin immunopositive cells in the 10, 50, and 100 μg/kg groups was higher than that in the control (P < 0.05). These findings suggest that exogenous ghrelin increases the area and number of islets and number of somatostatin immunopositive cells but reduces relative pancreas weight and effects the morphological and structural development of the pancreas, which may inhibit the pancreatic growth and development in African ostrich chicks.

RESUMEN: Este estudio tuvo como objetivo investigar el efecto de la grelina exógena sobre el crecimiento y desarrollo del páncreas en polluelos de avestruz africana. Dieciséis pollos de avestruz africana de 40 días (machos o hembras) se dividieron al azar en cuatro grupos y se inyectaron por vía intravenosa con solución salina (control) o grelina (10, 50 y 100 μg / kg) durante 6 días. determinadas, se observaron las características estructurales mediante tinción Hematoxilina-Eosina, se detectaron células inmunopositivas a somatostatina mediante inmunohistoquímica. Los resultados fueron los siguientes: ¨Los grupos de 50 y 100 μg / kg mostraron un menor peso relativo del páncreas que el grupo de control (P <0,05). El área de islotes por unidad de área del páncreas fue mayor en los grupos de 10, 50 y 100 μg / kg grupos que en el grupo de control (P <0,05). El número de islotes por unidad de área del páncreas fue menor en el grupo de 10 μg / kg que en el control (P <0,05). Además, en comparación con el control, las células de los islotes en los grupos de tratamiento estaban dispuestas de forma holgada y mostraban un citoplasma reducido. En el páncreas exocrino, el volumen de células acinares en los grupos de 10, 50 y 100 μg / kg disminuyó en diversos grados. Las células inmunopositivas de somatostatina se ubicaron principalmente alrededor de la periferia de los islotes y se distribuyeron esporádicamente en el centro. La densidad de las células inmunopositivas a la somatostatina en los grupos de 10, 50 y 100 μg / kg fue mayor que la del control (P <0,05). Estos hallazgos sugieren que la grelina exógena aumenta el área y el número de islotes y el número de células inmunopositivas a la somatostatina, pero reduce el peso relativo del páncreas, lo que puede inhibir el crecimiento y desarrollo pancreático en los polluelos de avestruz africana.

Tratamiento conservador del quilotórax posquirúrgico en paciente pediátrico / Conservative treatment of post-surgical chylothorax in pediatric patient

INTRODUCCIÓN. El quilotórax resulta de un daño al conducto torácico por ruptura, laceración, desgarro o compresión. Es una patología rara de derrame pleural en la edad pediátrica, pero frecuente como complicación posterior a cirugía cardiotorácica. La base del tratamiento conservador se ha fundamentado en: drenaje inicial, modificación de la dieta, uso de somatostatina o análogos sintéticos como octreotide, cirugía, prevención y manejo de complicaciones. Fue preciso describir la experiencia institucional clínica así como su abordaje. CASO CLÍNICO. Paciente masculino de 4 meses de edad, que ingresó a la Unidad Pediátrica Área de Emergencias del Hospital de Especialidades Carlos Andrade Marín, el 13 de septiembre de 2019 con antece-dente quirúrgico de atresia de esófago corregida en etapa neonatal. Acudió con dificultad respiratoria, radiografía de tórax que evidenció derrame pleural derecho, toracentesis diagnóstica con salida de líquido de aspecto turbio y lechoso; se colocó tubo de tórax derecho. Se prescribió ayuno inicial, nutrición parenteral durante 4 semanas hasta comprobar resolución del quilotórax. Fue dado de alta en condición estable tras 43 días de hospitalización. DISCUSIÓN. La evidencia científica registró que el tratamiento conservador del quilotórax se basó en: drenaje, reposo digestivo inicial, nutrición parenteral, modificación cualitativa de la dieta enteral y uso de octreotide; el mismo que fue aplicado al paciente de este caso clínico con evolución favorable. CONCLUSIÓN. El tratamiento conservador y multidisciplinario en el abordaje del qui-lotórax fue exitoso y no necesitó manejo quirúrgico.

INTRODUCTION. Chylothorax results from damage to the thoracic duct by rupture, la-ceration, tear or compression. It is a rare pathology of pleural effusion in pediatric age, but frequent as a complication after cardiothoracic surgery. The basis of conservative treatment has been based on: initial drainage, diet modification, use of somatostatin or synthetic analogues such as octreotide, surgery, prevention and management of complications. It was necessary to describe the clinical institutional experience as well as its approach. CLINICAL CASE. A 4-month-old male patient was admitted to the Emergency Area Pediatric Unit of the Carlos Andrade Marín Specialties Hospital on september 13, 2019 with a surgical history of esophageal atresia corrected in the neonatal stage. He went with respiratory distress, chest X-ray that showed right pleural effusion, diagnostic thoracentesis with outflow of cloudy and milky fluid; a right chest tube was placed. Initial fasting was prescribed, parenteral nutrition for 4 weeks until resolution of the chylothorax was verified. He was discharged in stable condition after 43 days of hospitalization. DISCUSSION. The scientific evidence recorded that the conservative treatment of chylothorax was based on: drainage, initial digestive rest, parenteral nutrition, qualitative modification of enteral diet and use of octreotide; the same that was applied to the patient of this clinical case with favorable evolu-tion. CONCLUSION. Conservative and multidisciplinary treatment in the approach to chylothorax was successful.

Tumores Neuroendocrinos: un desafío transversal / Update on neuroendocrine tumors

Neuroendocrine Tumors (NETs) encompass a wide variety of tumors arising from neuroendocrine cells, which produce bioactive substances. The incidence of NETs increased significantly lately, becoming one of the most common tumors of the digestive tract. Their clinical presentation is as diverse as their capacity for hormone production. Carcinoid syndrome is the most common hormonal syndrome produced by NETs and is characterized by diarrhea, flushing and cardiac valvular lesions. New research brought multiple changes in the classification of these neoplasms and a new understanding about their diagnosis and treatment, promoting a multidisciplinary approach. Somatostatin analogues, radiation, biological, and cytotoxic drugs have improved the prognosis of these patients, which entails a great challenge for healthcare providers.

Cirugía radioguíada con análogos de somatostatina radiomarcados en tumores neuroendocrinos: reporte de caso / Radioguided surgery with radiolabeled somatostatin analogues in neuroendocrine tumors: Case report

Resumen Introducción: El mejor tratamiento para los tumores neuroendocrinos es la resección completa del tumor, los ganglios, e inclusive en casos seleccionados, las metástasis a distancia. En ocasiones, el tumor primario es pequeño y de difícil localización preoperatoria o sus recaídas pueden ser difíciles de localizar en el terreno de fibrosis por cirugías o tratamientos previos. La cirugía radioguíada ofrece una opción adicional de localización intraoperatoria que hasta ahora no ha sido muy utilizada en tumores neuroendocrinos. Presentación del caso: Paciente de 59 años con antecedente de resección atípica de duodeno y páncreas por tumor neuroendocrino grado 2 del duodeno un año antes. En la tomografía por emisión de positrones/tomografía computarizada (PET/CT) 68Ga-DOTANOC se encontró un ganglio con sobreexpresión de receptores de somatostatina en el mesenterio, sin otras lesiones a distancia. Por los antecedentes quirúrgicos y la dificultad de visualizar la lesión en las imágenes anatómicas (resonancia magnética [RM]) se decidió realizar la cirugía radioguíada. En el preoperatorio se administraron 15 mCi de tecnecio 99 metaestable-hidrazinonicotinilo-Tyr3-octreotida (99mTc-HYNIC-TOC) y se verificó la buena captación en el ganglio. En cirugía, luego de la disección inicial se utilizó la sonda gamma, que detectó una actividad 5 veces mayor en el ganglio, comparado con los tejidos vecinos, lo que permitió su localización y resección. La evolución fue adecuada y un año después no hay evidencia de recaídas. Conclusión: La cirugía radioguíada no ha sido muy utilizada en la localización intraoperatoria de tumores neuroendocrinos, pero es una buena alternativa en casos seleccionados, como el presentado en este artículo, y permite la detección intraoperatoria y su resección completa.

Abstract Introduction: The best treatment for neuroendocrine tumors is complete resection of the tumor, lymph nodes, and even distant metastases in selected cases. Sometimes, the primary tumor is small and difficult to detect before surgery, or its relapses may be difficult to locate in the fibrosis field due to previous surgeries or treatments. Although radioguided surgery allows for additional intraoperative localization, it has yet to be widely used in neuroendocrine tumors. Case report: A 59-year-old patient with a history of atypical resection of duodenum and pancreas due to grade 2 neuroendocrine tumor of the duodenum one year earlier. On 68Ga-DOTANOC PET/CT, a node with somatostatin receptor overexpression was found in the mesentery, with no other distant lesions. Due to the surgical history and the difficulty in visualizing the lesion on anatomical images (MRI), it was decided to perform the radioguided surgery. During the preoperative period, 15 mCi of 99mTc-HYNIC-TOC were administered verifying good uptake in the ganglion. Following the initial dissection, a gamma probe was used, detecting 5 times more activity in the ganglion than in adjacent tissues, allowing for localization and resection. The patient's progress was satisfactory, and one year later there is no evidence of relapse. Conclusion: Although radioguided surgery is not commonly used in the intraoperative location of neuroendocrine tumors, it is a viable option in some situations, such as the one presented here, because it allows for intraoperative detection and full resection.

Análogos de somatostatina radiomarcados en el acercamiento diagnóstico del síndrome de Sjögren: Imágenes moleculares aportando a los criterios clínicos y paraclínicos hoy conocidos / Radiolabelled somatostatin analogues in the diagnostic approach to Sjögren's syndrome: molecular imaging contributing to the current clinical and para-clinical criteria

RESUMEN El diagnóstico del síndrome de Sjögren se basa en los criterios del consenso americano y europeo (AECG), sin embargo, en muchas oportunidades no se alcanza a detectar el compromiso glandular o extraglandular. Presentamos la evidencia de la utilidad de la gammagrafía con los análogos de somatostatina radiomarcados como prueba novedosa en el acercamiento diagnóstico al compromiso glandular y extraglandular del síndrome de Sjögren.

ABSTRACT Sjögren syndrome is diagnosed using American European Consensus Group (AECG) criteria, although frequently these criteria are not enough to detect the glandular and extra-glandular compromise. Evidence is presented on the use of whole body somatostatin scintigraphy as a novel probe in the diagnostic approach to the glandular and extra-glandular compromise in Sjögren s syndrome.

The position of combined medical treatment in acromegaly

ABSTRACT Advances in combination medical treatment have offer new perspectives for acromegaly patients with persistent disease activity despite receiving the available medical monotherapies. The outcomes of combination medical treatment may reflect both additive and synergistic effects. This review focuses on combination medical treatment and its current position in acromegaly, based on clinical studies evaluating the efficacy and safety of combined medical treatment(s) and our own experiences with combination therapy. Arch Endocrinol Metab. 2019;63(6):646-52

Pegvisomant in acromegaly: a multicenter real-life study in Argentina

ABSTRACT Objective To describe the long term safety and efficacy of pegvisomant (PEGV), and the predictors of treatment response in patients with acromegaly in the real life setting. Subjects and methods We retrospectively reviewed the clinical, hormonal and radiological data of acromegalic patients treated with PEGV in 17 Argentine centers. Results Seventy-five patients (age range 22-77, 51 females) with acromegaly have been treated with PEGV for up to 118 months (median 27 months). Before PEGV, 97.3% of patients had been treated with medical therapy, surgery and/or radiotherapy, two patients had no previous treatment. At that time, all patients had an IGF-1 above the upper normal limit (ULN) (mean 2.4 x ULN ± 0.98, range 1.25-7). At diagnosis of acromegaly 84% presented macroadenomas, prior to PEGV only 23,5% of patients remained with tumor remnant > 1 cm, the remaining showed normal or less than 1 cm images. Disease control (IGF-1 ≤ 1.2 x ULN) was achieved in 62.9% of patients with a mean dose of 11.8 mg/day. Thirty-four patients (45%) received PEGV monotherapy, while 41 (55%) received combined therapy with either somatostatin analogues and/or cabergoline. Adverse events related to PEGV were: local injection site reaction in 5.3%, elevated liver enzymes in 9.3%, and tumor size growth in 9.8%. Pre-PEGV IGF-I level was the only predictor of treatment response: 2.1 x ULN vs 2.8 x ULN in controlled and uncontrolled patients respectively (p < 0.001). Conclusion this long term experience indicates PEGV treatment was highly effective and safe in our series of Argentine patients with acromegaly refractory to standard therapies. Arch Endocrinol Metab. 2019;63(4):320-7

Hallazgos en gammagrafía con análogos de la somatostatina (Tc-99m HYNIC-TOC) en metástasis sobre cuero cabelludo como debut en un tumor neuroendocrino de origen incierto / Findings insomatostatin analogue scintigraphy (99mtc-HYNIC-TOC) in scalp metastasis as debut in a neuroendocrine tumor of uncertain origin / Achados em cintilografia com análogos de somatostatina (Tc-99m HYNIC-TOC) em metástases no couro cabeludo como estréia em um tumor neuroendócrino de origem incerta

Los estudios de medicina nuclear permiten en tumor neuroendocrino (TNE) de origen desconocido la búsqueda del tumor primario y estadificación de la enfermedad

Nuclear medicine studies allow neuroendocrine tumor (NET) of unknown origin to search for the primary tumor and staging the disease

Estudos de medicina nuclear permitem o tumor neuroendócrino (NET) de origem desconhecida para a pesquisa do tumor primário e o estadiamento da doença

Congenital hyperinsulinism in two siblings with ABCC8 mutation: same genotype, different phenotypes

SUMMARY Congenital hyperinsulinism (CHI) is a heterogenous disease caused by insulin secretion regulatory defects, being ABCC8/KCNJ11 the most commonly affected genes. Therapeutic options include diazoxide, somatostatin analogues and surgery, which is curative in focal CHI. We report the case of two siblings (born two years apart) that presented themselves with hypoketotic hyperinsulinemic persistent hypoglycemias during neonatal period. The diagnosis of diffuse CHI due to an ABCC8 compound mutation (c.3576delG and c.742C>T) was concluded. They did not benefit from diazoxide therapy (or pancreatectomy performed in patient number 1) yet responded to somatostatin analogues. Patient number 1 developed various neurological deficits (including epilepsy), however patient number 2 experienced an entirely normal neurodevelopment. We believe this case shows how previous knowledge of the firstborn sibling's disease contributed to a better and timelier medical care in patient number 2, which could potentially explain her better neurological outcome despite their same genotype.

Tumor neuroendocrino ileal con síndrome carcinoide de difícil control / Neuroendocrine ileal tumor with difficult to control carcinoid syndrome

Resumen Los tumores neuroendocrinos son neoplasias infrecuentes y de abordaje complejo. Actualmente se necesitan más ensayos clínicos aleatorizados para establecer el manejo óptimo de los pacientes afectados por metástasis hepáticas no resecables. Aportamos un caso de TNE metastásico en el que se indicó trasplante hepático por sintomatología derivada del síndrome carcinoide no controlable con el tratamiento médico habitual. (Acta Med Colomb 2018; 43: 161-164).

Abstract Neuroendocrine tumors are infrequent neoplasms with a complex approach. Currently, more randomized clinical trials are needed to establish the optimal management of patients affected by unresectable liver metastases. A case of metastatic NET in which hepatic transplantation was indicated due to symptoms derived from the carcinoid syndrome that cannot be controlled with the usual medical treatment is provided.

Acetato de lanreotida para o tratamento de tumores neuroendócrinos gastroenteropancreáticos / Lanreotide acetate for the treatment of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors

CONTEXTO: Os tumores neuroendócrinos gastrintestinais e do pâncreas constituem um grupo heterogêneo de tumores com origem no sistema neuroendócrino difuso do trato gastrintestinal e de células neuroendócrinas ou pluripotentes do pâncreas. A maioria ocorre no jejuno, íleo, cólon e reto. As prevalências variam de 20 a 35 por 100.000, enquanto as incidências entre 2,5 a 5,25 por 100.000 pessoas/ano. A histopatologia tumoral, o tamanho e a extensão, comprometimento locorregional e presença de metástases hepáticas são fundamentais para o diagnóstico, prognóstico e para o planejamento da conduta terapêutica. Essas características influenciam na sobrevida global. Dessa forma, os tumores podem ser classificados em diferenciados de grau 1 (G1) e grau 2 (G2) ou pouco diferenciados de grau 3 (G3) e ainda nos estádios I a IV de acordo com comprometimento locorregional e presença de metástase. Os tumores mais diferenciados, em estádios menores e sem metástases hepáticas tem melhor prognóstico com maior sobrevida global. Esses tumores em função de suas características geralmente não são diagnosticados até que a doença envolva outros órgãos (dor e obstrução) ou na presença de metástases hepáticas, com prejuízo ao funcionamento desse órgão. A mediana da sobrevida global em indivíduos com tumores bem ou moderadamente diferenciados e com metástases distantes é de 33 meses. TECNOLOGIA: Acetato de Lanreotida. INDICAÇÃO: Tratamento de tumores neuroendócrinos gastroenteropancreáticos irressecáveis metastáticos. PERGUNTA: "Análogos de somatostatina são eficazes e seguros no tratamento de adultos diagnosticados com tumores neuroendócrinos gastroenteropancreáticos irressecáveis localmente avançados ou metastáticos ou ativos após a cirurgia?" EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Foi construída estratégia e conduzida busca estruturada. Recuperaramse 7 estudos clínicos e outros estudos de extensão e de análise de subgrupos. Os participantes tinham tumores neuroendócrinos irressecáveis localmente avançados ou metastáticos de graus 1 ou 2, com as lesões primárias localizadas principalmente no intestino médio e pâncreas e com metástases majoritariamente hepáticas. Em dois estudos com melhor qualidade metodológica compararam-se os análogos de somatostatina (AS) lanreotida e octreotida com placebo em participantes não tratados anteriormente. Não há estudos de comparação direta entre esses dois medicamentos. Pode-se observar um efeito de ambos os AS na sobrevida livre de progressão, de forma que a chance de progressão tumoral ou morte foi 68% menor, a qualquer tempo, no grupo que recebeu octreotida LAR em relação ao grupo que recebeu placebo (HR 0,32; IC 95% 0,19 a 0,55; P=0,000015) e 53% menor no grupo que recebeu lanreotida em comparação com placebo (HR 0,47; IC 95% 0,30 a 0,73). Em indivíduos com progressão da doença em uso de análogos de somatostatina há evidência de qualidade metodológica mais limitada de que a associação de octreotida e everolimo traga maior benefício na sobrevida livre de progressão que o uso de octreotida isolado. Não foram relatados casos de regressão tumoral e poucos com resposta parcial sendo o principal efeito dos medicamentos o de estabilização dos tumores avaliado por critérios radiológicos. Pela análise de evidência de baixa qualidade metodológica não se observa efeito desses medicamentos na sobrevida global dos participantes. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Foi elaborado estudo de custo-efetividade para comparar o uso de lanreotida de liberação prologada com a conduta expectante em modelo de Markov. Os desfechos avaliados foram sobrevida global e anos de vida ajustados pela qualidade em 6 e 30 anos. As razões incrementais de custo-efetividade foram de R$ 52.775,13 e R$ 40.478,00 por ano de vida ganho nos horizontes temporais de 6 e 30 anos, respectivamente. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: O demandante conduziu uma análise de impacto orçamentário na perspectiva do SUS projetando os gastos de uma possível incorporação de lanreotida de liberação prolongada (120 mg) para tratamento de tumores neuroendócrinos gastroenteropancreáticos no período de cinco anos em comparação com a conduta expectante. Utilizando-se o pressuposto de 100% de utilização do medicamento pelo sistema de saúde obteve-se como resultado impactos orçamentários incrementais de R$ 103,63 milhões no primeiro ano e de R$ 674,00 milhões como acumulado para os cinco anos. Aplicando-se taxas de difusão e pressupondo uma utilização gradual do medicamento obtêm-se impactos orçamentários incrementais de R$ 18,6 milhões para o primeiro ano e de R$ 252,00 milhões para os cinco anos. RECOMENDAÇÃO INICIAL DA CONITEC: Os membros do plenário da CONITEC decidiram na 62ª reunião ordinária da Comissão em 6 de dezembro de 2017, por unanimidade, não criar um novo procedimento específico para tratamento de tumores neuroendócrinos com lanreotida, entendendo que já existe procedimento no SUS para tratamento desses tumores. CONSULTA PÚBLICA: A consulta pública nº 02/2018 foi realizada entre os dias 18/01/2018 e 06/02/2018. Foram recebidas 75 contribuições, sendo 22 pelo formulário para contribuições técnico-científicas e 53 pelo formulário para contribuições sobre experiência ou opinião de pacientes, familiares, amigos ou cuidadores de pacientes, profissionais de saúde ou pessoas interessadas no tema. Após apreciação das contribuições encaminhadas pela consulta pública, o plenário da CONITEC entendeu que não houve argumentação suficiente para alterar a sua recomendação inicial pela não incorporação do medicamento. Propôs-se como possibilidade a revisão do procedimento (quimioterapia paliativa de apudoma/tumor neuroendócrino) para que se avalie a real necessidade de alteração do valor e das especificações frente aos novos tratamentos aprovados para os tumores neuroendócrinos irressecáveis. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Os membros da CONITEC presentes na 64ª reunião ordinária, no dia 07 de março de 2018, deliberaram por unanimidade recomendar a não criação de procedimento quimioterápico específico para o uso da lanreotida para tratamento de tumores neuroendócrinos gastroenteropancreáticos. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 336/2018 pela não incorporação da tecnologia. DECISÃO FINAL: O Secretário de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos do Ministério da Saúde, por meio da Portaria SCTIE/MS nº 16, de 27 de abril de 2018, publicada no DOU nº 82 de 30 de abril de 2018, Seção I, tornou pública a decisão de não criar procedimento quimioterápico específico para o uso do Acetato de Lanreotida para tratamento de tumores neuroendócrinos gastroenteropancreáticos.(AU)

Pegvisomanto para acromegalia / Pegvisomanto for acromegaly

CONTEXTO: A acromegalia é uma doença crônica, rara e debilitante, causada pela hipersecreção do hormônio do crescimento (GH), que leva a uma produção excessiva do fator de crescimento similar a insulina I (IGF-I), produzido pelo fígado. Resulta numa doença multissistêmica caracterizada por crescimento somático exagerado, comorbidades múltiplas, desfiguramento físico e redução de expectativa de vida. Os objetivos do tratamento são atenuar os sintomas da hipersecreção de GH, reduzir as comorbidades e o risco de mortalidade, preservando as funções normais da hipófise e melhorando a qualidade de vida destes pacientes, através da normalização dos níveis de GH e IGF-I. A adenoidectomia transesfenoidal permanece o tratamento primário da acromegalia e controla estes níveis em 50 a 75% dos pacientes, dependendo da morfologia do adenoma e da experiência do cirurgião. Para aqueles que permanecem com doença ativa após o tratamento cirúrgico, existe tratamento de segunda linha, com medicamentos e radioterapia. Os medicamentos disponíveis são os agonistas da dopamina, os análogos da somatostatina e o pegvisomanto. O pegvisomanto não é disponibilizado atualmente pelo SUS. TECNOLOGIA: Pegvisomanto (PEG-V). INDICAÇÃO: A acromegalia é uma doença crônica, rara e debilitante, causada pela hipersecreção do hormônio do crescimento (GH), que leva a uma produção excessiva do fator de crescimento similar a insulina I (IGF-I), produzido pelo fígado. Resulta numa doença multissistêmica caracterizada por crescimento somático exagerado, comorbidades múltiplas, desfiguramento físico e redução de expectativa de vida. PERGUNTA: O pegvisomanto é eficaz, seguro e custo-efetivo em pacientes com acromegalia refratária ao tratamento convencional? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Os estudos disponíveis que avaliam o pegvisomanto são, em sua maioria, de baixa qualidade metodológica. Os principais desfechos localizados nos artigos foram os níveis de IGF-I e os desfechos clínicos apareceram nos estudos de forma secundária. O pegvisomanto foi eficaz nos estudos controlados quando se avaliaram como desfechos a redução dos níveis sanguíneos de IGF-I e o controle de alguns dos sinais e sintomas característicos da doença. Mesmo existindo estudos de longo prazo e com grande tamanho da amostra, as limitações metodológicas dos estudos trazem incertezas quanto aos benefícios do pegvisomanto na redução dos sinais e sintomas da doença. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: A estimativa de impacto orçamentário anual resultante da incorporação de pegvisomanto no SUS variou de aproximadamente 23 a 206 milhões, dependendo da dose de pegvisomanto utilizada. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Os membros da CONITEC recomendaram por unanimidade a não incorporação no SUS do pegvisomanto para tratamento da acromegalia refratária ao tratamento convencional. CONSULTA PÚBLICA: O Relatório da CONITEC foi disponibilizado por meio da Consulta Pública nº 67/2017 entre os dias 29/11/2017 e 18/12/2017. Foram recebidas 14 contribuições, sendo 5 técnico-científicas e 9 de experiência ou opinião, das quais 7 foram excluídas por não tratar do tema em questão. Das 7 contribuições consideradas, 6 foram totalmente contra a recomendação da CONITEC e 1 foi totalmente a favor. Nas contribuições que foram contra a recomendação da CONITEC, os participantes argumentaram que o pegvisomanto é eficaz e seguro no tratamento de pacientes com acromegalia refratária ao tratamento convencional e fizeram críticas em relação ao impacto orçamentário, considerando-o superestimado. DELIBERAÇÃO FINAL: Os membros da CONITEC consideraram que não houve nenhuma informação nova sobre o tema que motivasse a mudança nas recomendações de não incorporação do pegvisomanto feitas em suas análises anteriores sobre o medicamento. Dessa forma, deliberaram por recomendar a não incorporação do pegvisomanto para acromegalia refratária ao tratamento estabelecido. DECISÃO: Não incorporar o pegvisomanto para acromegalia refratária ao tratamento estabelecido, no âmbito do Sistema Único de Saúde ­ SUS, dada pela Portaria nº 14, publicada no DOU nº 61, do dia 29 de março de 2018, seção 1, pág. 240.(AU)

Informe de evaluación científica basada en la evidencia disponible: tumores neuroendocrinos / Scientific evaluation report based on available evidence: neuroendocrine tumors

INTRODUCCIÓN: Los tumores neuroendocrinos (TNE) también conocidos como tumores carcinoides, constituyen un grupo heterogéneo de tumores, poco frecuentes, ya que representan el 1 al 2% de los tumores digestivos y el 0.19% de los tumores en general. Se originan en células neuroendocrinas con una amplia distribución, incluyendo ganglios y paraganglios, glándulas endocrinas (hipófisis, médula adrenal, páncreas), piel y numerosos órganos con células dispersas (tubo digestivo, tracto biliar, pulmón y bronquios, timo, sistema urogenital). La sobrevida depende principalmente del tamaño tumoral (influido por la velocidad de crecimiento y grado de diferenciación) y la presencia de metástasis. Los principales sitios de metástasis son los ganglios linfáticos del mesenterio, hígado, pulmón y peritoneo. TECNOLOGÍAS SANITARIAS EVALUADAS: Octreotide - Lanreotide - Sunitinib ­ Everolimus. EFICACIA DE LOS TRATAMIENTOS: Al comparar Octreotide versus placebo como terapia antitumoral en pacientes portadores de TNE avanzados, con síndrome de carcinoide, se concluye que Octreotide no disminuye la mortalidad y probablemente se asocia a un mínimo o nulo aumento de los efectos adversos. Por su parte, al comparar Lanreotide con placebo, en pacientes con TNE digestivos avanzados, bien o moderadamente diferenciados se encuentra que Lanreotide probablemente no disminuye la mortalidad y probablemente no se asocia a efectos adversos severos. En el caso de Sunitinib, al compararse versus placebo en pacientes con tumores neuroendocrinos pancreáticos avanzados bien diferenciados, la evidencia señala que Sunitinib disminuye la mortalidad y que los efectos adversos severos fueron menores en los pacientes que recibieron sunitinib. Al comparar Everolimus con placebo en pacientes con TNE avanzados, bien o moderadamente diferenciados, pancreáticos, con enfermedad en progresión, se concluye que Everolimus disminuye la mortalidad y aumentan los efectos adversos severos. Finalmente, al comparar everolimus con placebo en pacientes con TNE avanzados, bien o moderadamente diferenciados, digestivos (no pancreáticos) o pulmonares, con enfermedad en progresión, se puede afirmar que Everolimus no disminuye la mortalidad y aumenta los efectos adversos severos. ANÁLISIS ECONÓMICO: No se encontró evidencia de costo efectividad para lanreotide. En el caso de octreotide sólo se encontró un estudio de costo minimización que fue descartado por el CADTH debido a limitaciones metodológicas. En lo que atañe a sunitinib y everolimus si se encontró evidencia de costo efectividad. En estudio para Canadá, tanto sunitinib y everolimus resultaron ser no costo efectivos dado el umbral de costo efectividad de dicho país. En contraste, en estudios realizados para EE.UU y Reino Unido, los resultados indican que everolimus y sunitinib resultan costo efectivos. En particular, en el caso de Reino Unido everolimus y sunitinib resultan ser costo efectivos para tumores neuroendocrinos pancreáticos y everolimus es costo efectivo para tumores neuroendocrinos pulmonares y gastrointestinales, dado su umbral de costo efectividad. CONCLUSIÓN: Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera favorable, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo ministerio.

Análisis de costo-efectividad de lanreótide, octreótide y cabergolina para el tratamiento de pacientes con acromegalia en Colombia / Cost-effectiveness analysis of lanreotide, octreotide and cabergoline for the treatment of patients with acromegaly in Colombia

Problema de investigación: Calcular los costos y la efectividad esperados de lanreótide, octreótide y cabergolina para el tratamiento de pacientes con diagnóstico de gigantismo o acromegalia no candidatos al tratamiento quirúrgico en Colombia. Tipo de evaluación económica: Evaluación de costo-efectividad. Población objetivo: Pacientes con diagnóstico de gigantismo o acromegalia no candidatos al tratamiento quirúrgico en Colombia. Intervención y comparadores: Se comparan los tratamientos farmacológicos octreótide, lanreótide y cabergolina. Horizonte temporal: 18 meses de observación, de acuerdos a los estudios de seguimiento de las tecnologías.Perspectiva: Sistema general de seguridad social en salud. Tasa de descuento: Dado el horizonte temporal de 18 meses no se emplea tasa de descuento. Estructura del modelo: Árbol de decisión. Fuentes de datos de efectividad y seguridad: Se parte del informe de seguridad y efectividad de las tecnologías (1), se complementa la información con meta-análisis y revisiones sistemáticas de literatura, de acuerdo a la población y tecnologías de la pregunta de investigación. Desenlaces y valoración: Años de vida ajustados por calidad. Costos incluidos: Costos directos del tratamiento de acuerdo a las alternativas evaluadas, seguimiento de los pacientes y comorbilidades asociadas a la enfermedad cuando no se hace un adecuado control de síntomas. Fuentes de datos de costos: Para medicamentos SISMED, para procedimientos tarifario ISS2001 + 30% y tarifario SOAT 2014. Resultados del caso base: Tomando como caso base como control de síntomas: normalización de IGFI y HC, el octreótide es la estrategia menos costosa y más efectiva. Análisis de sensibilidad: No existe una diferencia estadísticamente significativa en efectividad entre octreótide y lanreótide, los dos medicamentos se encuentran bajo regulación de precios por lo que los costos también son similares. Al realizar análisis de sensibilidad univariados sobre las\r\nprobabilidades de control de síntomas, la relación de dominancia de octreótide desaparece. También se realizaron las estimaciones solo teniendo en cuenta como control de síntomas la normalización de los\r\nniveles de IGFI para este caso es el lanreótide el que resulta ser menos costoso y más efectivo. Cabergolina se estudia dentro de un análisis de subgrupos dentro de la población señalada y no se realizan análisis de sensibilidad sobre los resultados de esta tecnología. Conclusiones y discusión: Si bien se planteó al inicio del estudio la comparación entre octreótide, lanreótide y cabergolina de acuerdo al marco del estudio de efectividad y seguridad (1) y con los expertos consultados. En el desarrollo de la investigación fue necesario aclarar que cabergolina es una tecnología usada en pacientes que representan una minoría dentro de la población de estudio, teniendo en cuenta lo anterior se abordó el uso de cabergolina como un análisis de subgrupos y se continuó con la estimación de la razón de costo-efectividad de lanreótide y octreótide. \r\nOctreótide es la alternativa menos costosa y más efectiva si se toma como control de síntomas la normalización de IGFI+HC. Sin embargo, si solo se estima la razón de costo-efectividad con la normalización de IGFI, lanreótide resulta ser la estrategia dominante. Dados los resultados no es posible concluir que una u\r\notra alternativa entre octreótide o lanreótide domine a su comparador.(AU)

Análisis de impacto presupuestal de octreótide, lanreotide para pacientes con acromegalia en Colombia / Budget impact analysis of octreotide, lanreotide for patients with acromegaly in Colombia

Tecnologías evaluadas: Octreótide, lanreótide. Población: Pacientes con acromegalia. Perspectiva: Tercer pagador que corresponde al Sistema General de Seguridad Social en Salud. Horizonte temporal: El horizonte temporal de este AIP en el caso base corresponde a un año. Adicionalmente se reportan las estimaciones del impacto presupuestal para los años 2 y 3, bajo el supuesto de la inclusión en el POS en el año 1. Costos incluidos: Se incluyen los costos de los tratamiento por año de las tecnologías evaluadas. Fuente de costos: SISMED. Escenarios: Se construye un primer escenario en donde se otorga a octreótide 60% y a lanreótide 40%. Un segundo escenario en donde se propone una distribución del 50% para cada uno, estas\r\ndistribuciones se mantienen en los tres años. Para cabergolina se realiza un análisis complementario en dónde se estima la población particular que usaría esta tecnología para esta indicación. Resultados: Para la financiación de octreótide y lanreótide para acromegalia se estima la necesidad de incorporar en el resupuesto un valor de 26,3 mil millones en el escenario 1 y 25,9 mil millones en el escenario 2, en el primer año. Para la población específica que usaría cabergolina se estima un presupuesto adicional de 44 millones.(AU)

Uso del análogo de somatostatina 99m TC-HYNIC-TYR-3-Octreotida 20 µg en gammagrafias de receptores de somatostatina para la detección de tumores neuroendocrinos / Use of the somatostatin 99m TC-HYNIC-TYR-3-Octreotide analogue 20 µg in somatostatin receptor scans for the detection of neuroendocrine tumors

INTRODUCCIÓN: Antecedentes: El presente dictamen expone la evaluación de tecnología del uso del análogo de somatostatina 99m TC-HYNIC-TYR-3-Octreotida (99mTc-HYNIC-TOC) em gammagrafias de receptores de somatostatina para la detección de tumores neuroendocrinos.Aspectos Generales: Los tumores neuroendocrinos (TNE) surgen a partir de células neurales, las cuales pueden diferenciarse de cualquier otro tipo de célula, llegando así a distribuirse en todo el cuerpo. Este tipo de neoplasias es poco común ya que constituyen menos del 5% de todos los carcinomas de sitio primario desconocido. Este grupo de neoplasias es considerablemente heterogéneo, ya que incluye varios sub-tipos, los cuales difieren en sintomatologia, apariencia histológica y respuesta a tratamiento. Los subtipos incluyen, por ejemplo, los TNE bien diferenciados del tracto gastrointestinal, pancreáticos, tumores medulares de la tiroides y cáncer de pulmón de células pequeñas. Tecnología Sanitaria de Interés: El Tecnecio-99m es un isótopo radioactivo que posee menor energia de radiación que In-11, el cual al unirse con un análogo de somatostaina (i.e.: Octreotida) constituye un radiofármaco que es adminitrado vía intravenosa para la realización de pruebas por imágenes diagnósticas tales como PET, SPECT, RMN entre otras. METODOLOGÍA: Estratégia de Búsqueda: Se realizó una estratégia de búsqueda sistemática de la evidencia científica con respecto al uso del análogo de somatostatina 99mTC-HYNIC-TYR-3-Octreotida (99mTC-HYNIC-TOC) en gammagrafías de receptores de somatostatina para la detección de tumores neuroendocrinos. Para la búsqueda primaria se revisó la información disponible por entes reguladoras y normativas como la Food and Drug Administration (FDA), y la Dirección General de Medicamentos y Drogas (DIGEMID). Posteriormente se buscaron Guías de Práctica Clínica a través de los metabuscadores: Translating Research into Practice (TRIPDATABASE)< National Library of Medicine (Pubmed-Medline), The National Guideline of Clearinghouse, y Helath Systems Evidence. Finalmente, se realizo una búsqueda dentro de la información generada por grupos internacionales que realizan revisiones sistemáticas, evaluación de tecnologías sanitarias y guías de práctica clínica, tales como The Cochrane Library, The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), The Canadian Agency for Drugs and Technologies en Health (CADTH), The Scottish Medicines Consortium (SMC), que a su vez fue complementada con una búsqueda em www.clinicaltrials.gov, para indentificar estudios primarios en elaboración o que no hayan sido publicados aún. Se realizó además una búsqueda manual con una estrategia de "bola de nieve" mediante revisión de listas de referencias de las guías, evaluaciones de tecnologías, estudios primarios y revisiones narrativas seleccionados. RESULTADOS: Tras la búsqueda se encontró evidencia científica acerca del uso del análogo de somatostatina 99mTC-HYNIC-TOC en gammagrafias de receptores de somatostatina para la detección de tumores neuroendocrinos. Sinopsis de la Evidencis: A continuación, se detalla la evidencia científica encontrada acerca del uso del análogo de somatostatina 99mTC-HYNIC-TOC en gammagrafias de receptores de somatostatina para la detección de tumores neuroendocrinos. No se encontraron Guías de Práctica Clínica (GPC), Evaluaciones de Tecnología Sanitarias (ETS), Revisiones Sistemáticas que respondan a la pregunta PICO de interés. CONCLUSIONES: La presente evaluación de tecnología sanitaria presenta la evidencia científica encontrada acerca del uso de análogo de somatostatina 99mTC-HYNIC-TYR-3-Octreotida (99mTC-HYNIC-TOC) en gammagrafías de receptores de somatostatina para la detección de tumores neuroendocrinos (TNE). El 99mTC-HYNIC-TYR-3-Octreotida es la única alternativa disponible en el mercado peruano para la realización de gammagrafías de tumores neuroendocrinos. A diferencia de otro tipo de células oncológicas, las neuroendocrinas, carecen de alta actividad metabólica y expresan en su lugar, receptores de somatostaina, siendo necesario el uso de radiofármacos análogos de somatostatina com el 99mTC-HYNIC-TYR-3-Octreotida para la oportuna detección de TNE. El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación-IETSI, aprueba el uso del análogo de somatostatina 99mTC-HYNIC-TYR-3-Octreotida en gammagrafias de receptores de somatostatina para la detección de tumores neuroendocrinos. El presente Dictamen Preliminar tiene una vigencia de dos años a partir de la fecha de publicación.

Macrodenoma hipofisario productor de TSH y GH tratado con dosis mensuales del análogo de somatostatina lanreotide. Caso clínico / Pituitary macroadenoma cosecreting thyrotropin and somatotropin treated with monthly doses of the somatostatin analog lanreotide. A case report

Los tirotropinomas son una causa rara de hipertiroidismo, con una prevalencia de un caso por millón de habitantes. Representanmenos del 2% de todos los adenomas pituitarios. Se caracterizan por la secreción autónoma de tirotrofina (TSH) y la refractariedada la retroalimentación negativa de las hormonas tiroideas. Los adenomas mixtos se diferencian por la hipersecreción concomitantede otra hormona de la hipófisis anterior, y se encuentran hasta un 25% de los pacientes, siendo el 15% productoresde somatotrofina (GH).Debido a su infrecuencia, presentamos el caso de una mujer de 62 años, con antecedente de enfermedad de Graves diagnosticadaa los 28 años de edad, tratada con dos dosis de iodo radioactivo. Es derivada a nuestro servicio a la edad de 62 años conel siguiente laboratorio: TSH 38 µUI/ml (0,3-4,2), T4 12.8 µg/ml (4,5-12,5) e IGF-1 445 ng/ml (81-230) y una resonanciamagnética nuclear (RMI) que informaba un macroadenoma hipofisario invasivo. Tras la actualización de los estudios y laconfirmación diagnóstica se inició tratamiento médico con lanreotide intramuscular, 120 mg cada 28 días, obteniendo buenarespuesta bioquímica.

Thyrotropin secreting pituitary adenomas (TSH-omas) are a rare cause of hyperthyroidism with a prevalence of about one case permillion. They account for less than 2% of all pituitary adenomas. TSH secretion is autonomous and refractory to the negative feedbackof thyroid hormones. Mixed adenomas are characterized by concomitant hypersecretion of other anterior pituitary hormones, and arefound in about 25% of patients; approximately 15% secrete somatotropin (GH).Because of their rarity, we report the case of a 62 year old women with a history of Graves’ disease diagnosed at 28 years of age,treated with two doses of I-131, and referred to our service with the following laboratory: TSH 38 µIU/ml (0.3-4.2), T4 12.8 µg/ml(4.5-12.5) and IGF-1 445 ng/ml (81-230). RMI showed an invasive pituitary macroadenoma. After updating and confirming thecomplementary studies, medical treatment was started with the somatostatin analog lanreotide, 120 mg i.m. every 28 days; there wasgood biochemical response.

Effectiveness of hip muscle strengthening in patellofemoral pain syndrome patients: a systematic review

Introduction: Patellofemoral pain syndrome (PFPS) is characterized by anterior knee pain, which may limit the performance of functional activities. The influence of hip joint motion on the development of this syndrome has already been documented in the literature. In this regard, studies have investigated the effectiveness of hip muscle strengthening in patients with PFPS. Objectives: The aims of this systematic review were (1) to summarize the literature related to the effects of hip muscle strengthening on pain intensity, muscle strength, and function in individuals with PFPS and (2) to evaluate the methodological quality of the selected studies. Method: A search for randomized controlled clinical trials was conducted using the following databases: Google Scholar, MEDLINE, PEDro, LILACS, and SciELO. The selected studies had to distinguish the effects of hip muscle strengthening in a group of patients with PFPS, as compared to non-intervention or other kinds of intervention, and had to investigate the following outcomes: pain, muscle strength, and function. The methodological quality of the selected studies was analyzed by means of the PEDro scale. Results: Seven studies were selected. These studies demonstrated that hip muscle strengthening was effective in reducing pain. However, the studies disagreed regarding the treatments' ability to improve muscle strength. Improvement in functional capabilities after hip muscle strengthening was found in five studies. Conclusion: Hip muscle strengthening is effective in reducing the intensity of pain and improving functional capabilities in patients with PFPS, despite the lack of evidence for its ability to increase muscle strength. .

Neuropeptides in the posterodorsal medial amygdala modulate central cardiovascular reflex responses in awake male rats

The rat posterodorsal medial amygdala (MePD) links emotionally charged sensory stimuli to social behavior, and is part of the supramedullary control of the cardiovascular system. We studied the effects of microinjections of neuroactive peptides markedly found in the MePD, namely oxytocin (OT, 10 ng and 25 pg; n=6/group), somatostatin (SST, 1 and 0.05 μM; n=8 and 5, respectively), and angiotensin II (Ang II, 50 pmol and 50 fmol; n=7/group), on basal cardiovascular activity and on baroreflex- and chemoreflex-mediated responses in awake adult male rats. Power spectral and symbolic analyses were applied to pulse interval and systolic arterial pressure series to identify centrally mediated sympathetic/parasympathetic components in the heart rate variability (HRV) and arterial pressure variability (APV). No microinjected substance affected basal parameters. On the other hand, compared with the control data (saline, 0.3 µL; n=7), OT (10 ng) decreased mean AP (MAP50) after baroreflex stimulation and increased both the mean AP response after chemoreflex activation and the high-frequency component of the HRV. OT (25 pg) increased overall HRV but did not affect any parameter of the symbolic analysis. SST (1 μM) decreased MAP50, and SST (0.05 μM) enhanced the sympathovagal cardiac index. Both doses of SST increased HRV and its low-frequency component. Ang II (50 pmol) increased HRV and reduced the two unlike variations pattern of the symbolic analysis (P<0.05 in all cases). These results demonstrate neuropeptidergic actions in the MePD for both the increase in the range of the cardiovascular reflex responses and the involvement of the central sympathetic and parasympathetic systems on HRV and APV.