Importancia de los interferones tipo I en la respuesta inmune antiviral contra el Virus del Papiloma Humano / Importance of type I interferons in the antiviral immune response against the Human Papillomavirus

Resumen Los interferones (IFNs) son citoquinas fundamentales en la modulación de la inmunidad innata y adaptativa del hospedero, el papel de los IFNs tipo I en el control de la infección por el Virus del Papiloma Humano (VPH) es crucial para una eficiente respuesta antiviral del huésped. Esta revisión profundiza sobre las funciones de los IFNs tipo I en la infección causada por el VPH y los mecanismos de evasión de este virus para inactivar los IFNs tipo I, todos estos mecanismos necesarios para el desarrollo y progresión de lesiones malignas en los tejidos infectados por el VPH.

Abstract The interferons (IFNs) are very important cytokines in the interface between innate and adaptive immunity of the host, the role type I IFNs in the control of HPV is pivotal for an efficient immune response, so a wide knowledge about this topic will contribute understanding HPV pathogenicity mechanism. This review focuses on the HPV evasion mechanisms for the type I IFNs which are necessary for a malignant lesion development, otherwise develops knowledge about the type I IFNs functions on the HPV infection.

Niveles de Interferón Tipo I en pacientes con Lupus Eritematoso Sistémico / Type I interferon levels in patients with systemic lupus erythematosus

Introducción: El interferón (IFN) tipo I es una citoquina que juega un rol fundamental en la patogenia del Lupus Eritematoso Sistémico (LES). Diferentes niveles de esta citoquina podrían explicar la heterogeneidad de esta patología y ser útil para evaluar la actividad de la misma. Objetivos: Determinar los niveles de IFN tipo I sérico en pacientes con LES y evaluar su utilidad como biomarcador de actividad. Material y Métodos: 16 pacientes con LES (ACR 1997) y 16 controles. Métodos: Actividad de la enfermedad (SLEDAI-2K), daño orgánico (SLICC), IFN tipo I (HEK-Blue-IFNα/β), anticuerpos anti-DNAdc (Inmunofluorescencia Indirecta), anticuerpos anti-ENA (ELISA), C3-C4 (Inmunoturbidimetría). Estadística: InfoStat/Instat/MedCalc. Valores de p<0,05 fueron considerados estadísticamente significativos. Resultados: Se observó un aumento de la concentración de IFN en el grupo LES con respecto al control (p<0,05). Los pacientes con valores de IFN superiores al punto de corte, se asociaron con la presencia de anticuerpos anti-DNAdc (OR:13,33; p<0,05). Pacientes con hipocomplementemia y aquellos con puntaje de SLEDAI-2K mayor a 8 presentaron mayores niveles de IFN comparados con pacientes con complemento normal y menor puntaje de índice, respectivamente (p<0,05). Conclusiones: Estos resultados sugieren la importancia que podría tener la determinación de IFN tipo I para el monitoreo de la actividad del LES.

Introduction: Type I interferon (IFN) is a cytokine that plays a fundamental role in the pathogenesis of Systemic Lupus Erythematosus (SLE). Different levels of this cytokine could explain the heterogeneity of this pathology and be useful to evaluate its activity. Objectives: To determine the serum type I IFN levels in patients with SLE and evaluate its usefulness as a biomarker of activity. Material and Method: 16 patients with SLE (ACR 1997) and 16 controls. Methods: Disease activity (SLEDAI-2K), organ damage (SLICC), type I IFN (HEK-Blue-IFNα/β), anti-dsDNA antibodies (Indirect Immunofluorescence), anti-ENA antibodies (ELISA), C3-C4 (Immunoturbidimetry). Statistics: InfoStat/Instat/MedCalc. P values <0.05 were statistically significant. Results: An increase in IFN concentration was observed in the SLE group respect to the control (p <0.05). Patients with IFN values above the cut-off point were associated with the presence of anti-dsDNA antibodies (OR: 13.33; p<0.05). Hypocomplementemic patients and those with a SLEDAI-2K score greater than 8 had higher IFN levels compared to patients with normal complement and a lower index score, respectively (p<0.05). Conclusions: These results suggest the importance that the determination of IFN type I could have for the monitoring of SLE activity.

Plasmacytoid dendritic cells in dermatology

Abstract Plasmacytoid dendritic cells are part of the dendritic cells family and are a relevant link between innate and adaptive immunity. They are the most potent producers of type 1 interferon, generating antiviral response, stimulating macrophages and dendritic cells and inducing activation and migration of natural killer cells. Plasmacytoid dendritic cells also exert a role as antigen-presenting cells, promote T-lymphocyte responses, immunoregulation, plasma cells differentiation and antibody secretion. Even though plasmacytoid dendritic cells are not usually present in normal skin, their presence is detected in healing processes, viral infections, and inflammatory, autoimmune, and neoplastic diseases. In recent years, the presence of plasmacytoid dendritic cells in several dermatological diseases has been described, enhancing their potential role in the pathogenesis of such conditions. Future studies on the role of plasmacytoid dendritic cells in dermatology may lead to new therapeutic targets.

Immune response in SARS-CoV-2 infection: the role of interferons type I and type III

Abstract Background There is scarce information on the human immune response to the SARS-CoV-2 infection, and on the exacerbated inflammatory reaction observed in severe COVID-19 cases. Objective To review the available evidence on the role of interferons type I and type III to SARS-CoV-2 infection. Methods We reviewed the available published evidence on the role of immune response to SARS-CoV-2 infection as well as recent publications on characteristics and outcomes of COVID-19, and their relationship with interferons type I and type III. Results The available data indicates that immune response plays an important role in controlling SARS-CoV-2 infection and the immune dysregulation can significantly modify the clinical outcomes of affected patients. In addition, the evidence suggests that IFN type I and III can play an important role in controlling viremia and modulating the immune response in COVID-19. Conclusions Due to their central role in immune response against SARS-CoV-2 infection, IFN type I and III could be considered for treatment of COVID-19.

Informe diário de evidências COVID-19: busca referente aos dias 11, 12 e 13 de julho de 2020 / COVID-19 daily evidence report: search for July 11, 12 and 13, 2020

O Informe Diário de Evidências é uma produção do Ministério da Saúde que tem como objetivo acompanhar diariamente as publicações científicas sobre tratamento farmacológico e vacinas para a COVID-19. Dessa forma, são realizadas buscas estruturadas em bases de dados biomédicas, referentes ao dia anterior desse informe. Não são incluídos estudos pré-clínicos (in vitro, in vivo, in silico). A frequência dos estudos é demonstrada de acordo com a sua classificação metodológica (revisões sistemáticas, ensaios clínicos randomizados, coortes, entre outros). Para cada estudo é apresentado um resumo com avaliação da qualidade metodológica. Essa avaliação tem por finalidade identificar o grau de certeza/confiança ou o risco de viés de cada estudo. Para tal, são utilizadas ferramentas já validadas e consagradas na literatura científica, na área de saúde baseada em evidências. Cabe ressaltar que o documento tem caráter informativo e não representa uma recomendação oficial do Ministério da Saúde sobre a temática. Foram encontrados 14 artigos.

MALAT1 is involved in type I IFNs-mediated systemic lupus erythematosus by up-regulating OAS2, OAS3, and OASL

Systemic lupus erythematosus (SLE) is an autoimmune disease associated with an aberrant activation of immune cells partly due to the dysfunction of cytokines such as type I interferons (IFNs). Long non-coding RNA MALAT1 has been found to play a pathogenic role in SLE; however, the underlying mechanisms are still poorly understood. Bioinformatics analysis showed the up-regulation of type I IFN downstream effectors OAS2, OAS3, and OASL (OAS-like) in CD4+ T cells, CD19+ B cells, and CD33+ myeloid cells in patients with active SLE compared to healthy participants. In this study, peripheral blood mononuclear cells (PBMCs), CD19+ B, and CD4+ T cells were isolated from active SLE patients and healthy participants. PCR was performed to quantify MALAT1, OAS2, OAS3, and OASL expression in immune cells. MALAT1, OAS2, OAS3, and OASL were knocked down in CD4+ T cells to investigate the regulatory effect of MALAT1 on the effectors and their involvement in type I IFNs-mediated inflammation. Results showed higher OAS2, OAS3, and OASL expression in active SLE patients. MALAT1 expression was positively correlated to OAS2, OAS3, and OASL expression in CD19+ B or CD4+ T cells. MALAT1 knockdown decreased OAS2, OAS3, and OASL expression. Treatment with IFN-α-2a increased the expression of TNF-α, IL-1β, and IFN-α in CD4+ T cells. However, knockdown of MALAT1, OAS2, OAS3, and OASL alone inhibited the effect of IFN-α-2a on TNF-α and IL-1β. This study suggested the involvement of MALAT1 in type I IFNs-mediated SLE by up-regulating OAS2, OAS3, and OASL.

Análise do envolvimento do interferon tipo I na imunopatogênese do eritema nodoso hanseniano / Analysis of type I interferro involvement in the immunopathogenesis of erythema nodosum leprosum

A forma multibacilar da hanseníase pode apresentar manifestações inflamatórias agudas, conhecidas como episódios reacionais. Um desses episódios é o eritema nodoso hanseniano (ENH), considerado o quadro clínico mais grave da hanseníase, sendo caracterizado pelo aparecimento abrupto de múltiplas lesões novas, sintomas sistêmicos e agravamento da neuropatia. A talidomida é o fármaco de escolha para o tratamento e tem efeito benéfico num curto período de tempo. Dados recentes do nosso grupo demonstram uma maior expressão de TLR-9, tanto nas lesões como no sangue de pacientes ENH. Uma consequência importante da ativação da via de TLR-9 é a produção de IFN tipo I, especialmente o IFN-α. Essa citocina tem sido implicada na patogênese de várias doenças inflamatórias crônicas com intercorrências agudas, como a psoríase e o lúpus eritematoso sistêmico, contribuindo para uma desregulação da imunidade inata e adquirida e amplificação do processo inflamatório. Baseado nos dados acima citados, este estudo teve como objetivo analizar a participação de IFN-I na patogênese do ENH. Para alcançar este objetivo, amostras de sangue e lesões de pele de pacientes com as formas multibacilares sem reação (grupo LL/BL) e com diagnóstico da reação antes de iniciar o tratamento com talidomida (grupo ENH D0) foram coletadas. Também analisamos amostras clínicas de pacientes ENH após 7 dias de tratamento com talidomida (grupo ENH D7) para avaliar o impacto deste medicamento na via de IFN-I. Foram realizados ensaios de imunofluorescência e PCR em tempo real para investigar, respectivamente, a presença de IFN-α e a expressão de genes de assinatura de IFN-I (EIF2AK2, MX1 e IFIT-1).

Além disso, os níveis da proteína MX1 na lesão cutânea foram analisados através de western blotting. Os resultados de expressão gênica indicam níveis mais elevados de RNAm de EIF2AK2 tanto na lesão cutânea como no sangue de pacientes ENH D0. Já no que se refere aos genes MX1 e IFIT-1 não houve diferença entre os grupos. O tratamento com a talidomida resultou na diminuição da expressão dos genes EIF2AK2 e MX1. Os níveis proteicos de MX1 se mostraram elevados nos pacientes LL/BL e ENH D0, com uma diminuição após o tratamento com a talidomida. Imagens de imunofluorescência sugerem a presença de um maior número de células produtoras de IFN-α nas lesões de pacientes ENH D0 quando comparadas a LL/BL, ocorrendo uma diminuição drástica após 7 dias de tratamento com talidomida. Finalmente, confirmamos que o IFN-α possui a capacidade de induzir a NETose em neutrófilos de indivíduos sadios. Em conjunto esses resultados sugerem o envolvimento do IFN do tipo I na patogênese do ENH, abrindo perspectivas para a identificação de biomarcadores para o diagnóstico precoce do ENH e novos alvos para melhor conduta terapêutica deste episodio reacional. (AU)

Análisis molecular del cáncer de colon esporádico / Molecular analysis of sporadic colon cancer

Background: In Chile, colorectal cancer (CRC) is often diagnosed in late stages. Thus, surgical treatment must be complemented with chemotherapy. KRAS mutations and microsatellite instability have been detected in these tumors. However, the response to treatment in patients without KRAS mutations varies and requires a better understanding. Aim: To determine the frequency and distribution of somatic point mutations in KRAS, BRAF and PIK3CA genes and microsatellite instability status (MSI) in patients with colon cancer (CC). Material and Methods: A prospective observational study of patients undergoing surgery for colon cancer. Tumor-derived DNA was analyzed by polymerase chain reaction (PCR) for the most frequent mutations of KRAS, BRAF and PIK3CA. PCR was also used to analyze MSI. Results: Fifty-eight patients with sporadic CC were analyzed, 16 showed KRAS mutations (G12R, G12D, G12V, G13D) and out of the 42 patients that did not show any mutation, 10 had mutations in BRAF (V600E) and PIK3CA (E542K, E545D, E545K, Q546E, H1047R). BRAF mutations alone or in combination with PIK3CA mutations were observed in 27% of high MSI tumors and in 2% of tumors without instability (p < 0.049). A higher percentage of high MSI tumors were located in the right colon (p < 0.001), and showed BRAF mutation (p < 0.020). Conclusions: The highest percentage of high MSI and BRAF mutations was observed in the right colon. Therefore, this study suggests the presence of different molecular features between right and left colon tumors that should be considered when defining the therapeutic management.

Evasión de la respuesta inmune por virus herpes simplex / Immune evasion by herpes simplex viruses

Herpes simplex viruses and humans have co-existed for tens of thousands of years. This long relationship has translated into the evolution and selection of viral determinants to evade the host immune response and reciprocally the evolution and selection of host immune components for limiting virus infection and damage. Currently there are no vaccines available to avoid infection with these viruses or therapies to cure them. Herpes simplex viruses are neurotropic and reside latently in neurons at the trigeminal and dorsal root ganglia, occasionally reactivating. Most viral recurrences are subclinical and thus, unnoticed. Here, we discuss the initial steps of infection by herpes simplex viruses and the molecular mechanisms they have developed to evade innate and adaptive immunity. A better understanding of the molecular mechanisms evolved by these viruses to evade host immunity should help us envision novel vaccine strategies and therapies that limit infection and dissemination.

Los virus herpes simplex y humanos co-existen desde decenas de miles de años. Esta prolongada relación se ha traducido en la evolución y selección de determinantes virales para evadir la respuesta inmune y recíprocamente la evolución y selección de componentes inmunes del hospedero para limitar la infección viral y el daño que producen. Actualmente no existen vacunas para evitar la infección de estos virus o terapias que la curen. Los virus herpes simplex son neurotrópicos y permanecen latentes en neuronas de ganglios trigémino y dorsales, reactivándose esporádicamente. La mayoría de las recurrencias por virus herpes simplex son sub-clínicas y por tanto pasan inadvertidas. Aquí discutimos los pasos iniciales de la infección porvirus herpes simplex y los mecanismos moleculares que estos virus han desarrollado para evadir la respuesta inmune innata y adaptativa. Una mejor comprensión de los mecanismos moleculares evolucionados por estos virus para evadir la respuesta inmune del hospedero deberían ayudarnos visualizar nuevas estrategias para desarrollar vacunas y terapias que limiten su infección y diseminación.

Interação patógeno-hospedeiro na hanseníase: indução da via de interferon tipo I como potencial mecanismo de sobrevivência do Mycobacterium leprae em macrófagos humanos / Host-pathogen interaction in leprosy: induction of type I IFN pathway as a potential mechanism for survival of mycobacterium leprae in human macrophages

A indução da via de interferon (IFN) do tipo I (IFN-alfa e -beta) é crucial para uma resposta protetora contra infecções virais. Entretanto, estudos recentes demonstraram que esta classe de IFNs tem a ativação mediada por receptores citoplasmáticos de DNA e regula negativamente a resposta protetora contra a infecção por bactérias intracelulares, com destaque para o Mycobacterium tuberculosis, criando um nicho favorável para a replicação micobacteriana. Um estudo anterior do nosso grupo, utilizando uma abordagem de expressão gênica global por microarranjos, demonstrou que a infecção de células de Schwann com Mycobacterium leprae induz genes ativados por IFN do tipo I, com destaque para o gene OASL, o qual codifica a proteína 2’ 5’ oligoadenilato sintetase like. No presente estudo, esses resultados foram estendidos e validados utilizando o modelo de macrófagos derivados de células THP-1. Nossos dados demonstram que a OASL foi induzida por M. leprae vivo, mas não M. bovis BCG ou M. leprae morto. Adicionalmente, a transfecção de DNA de M. leprae, mas não de RNA, induziu a produção de OASL. Em nosso modelo, a infecção por M. leprae não foi capaz de induzir a produção de IFN-alfa, assim como o tratamento CpG não induziu OASL, excluindo assim a sinalização de DNA mediada por TLR9. Além disso, mostramos evidências da permeabilização fagossomal mediada pelo fator de virulência micobacteriano ESAT-6, a qual permite acesso do conteúdo do fagossomo ao citoplasma e, consequente, produção de IFN-beta. O bloqueio farmacológico de TBK1 foi capaz de inibir a produção de OASL mediada pela infecção com M. leprae, indicando, dessa forma, que a indução de IFN-beta e seus genes a jusante, como o OASL, ocorre através do eixo de sinalização STING/TBK1/IRF3...

The induction of interferon pathway (IFN) type I (IFN-alfa and-beta) is crucial for a protective response against viral infections. However, emergent research has shown that type I IFNs and cytoplasmic DNA signaling are negative regulators of the protective response against infection by intracellular bacteria, such as Mycobacterium tuberculosis, and provide a favorable niche for mycobacterial replication. Recently, using an approach of global geneexpression by microarray, our group showed that Schwann cells infection with Mycobacterium leprae induced genes activated by IFN type I, highlighting the OASL gene,which encodes the 2 '5' oligoadenylate synthetase like protein. In the present work, these results were extended and validated using the THP-1-derived macrophages model. Our datademonstrate that OASL and type I IFN pathway was upregulated by M. leprae, but not M. bovis BCG or dead M. leprae, in macrophage-like THP-1 infected cells. In addition, M. leprae DNA transfection but not RNA, was able to induce OASL production. In our model, M. leprae infection was not able to induce IFN-alfa and OASL was not induced by CpG, therefore excluding a TLR9 dependent pathway. Furthermore, we show evidence of fagossomal permeabilization mediated by mycobacterial virulence factor ESAT-6, which enables accessof contents of the phagosome to host cytoplasm and subsequent induction of IFN-beta. Pharmacological blockage of TBK1 was able to inhibit M. leprae-induced OASL mRNA expression, indicating thereby that the IFN-beta induction and its downstream genes, such as OASL occur through the STING/TBK1/IRF3 pathway...

Imunidade inata ao vírus da dengue: um estudo do interferon do tipo I / Innate immunity to dengue virus: a study of the type I interferon

A febre da dengue (FD) e a febre hemorrágica da dengue (FHD) têm emergido como as mais importantes doenças causadas por arbovírus em áreas tropicais. A forma mais grave da doença, a FHD, apresenta taxa de mortalidade geralmente entre 1 por cento e 10 por cento e requer hospitalização e um cuidadoso controle hemodinâmico dos pacientes. O interferon do tipo I (IFN-I), IFN-alfa/beta, juntamente com o IFN tipo do II (IFN-II), IFN-gama, são fundamentais na mediação da resposta antiviral, através da modulação da resposta imune para inibir a propagação viral. No presente trabalho, propomos o estudo da resposta imune inata ao vírus da dengue (DENV), com ênfase no IFN-I. Para isso, investigamos os níveis de expressão dos genes que codificam os IFN-I e IFN-II, utilizando cDNA, obtido de células mononucleares do sangue periférico (PBMCs) de pacientes infectados com o DENV, através do sistema de PCR em tempo real (qPCR), e analisamos os níveis de IFN-I no soro dos mesmos pacientes pelo ELISA. Avaliamos, também, a via de sinalização do IFN-I em células infectadas por diferentes cepas do DENV, utilizando a linhagem celular BHK21pISRELucHygro, que possui em seu genoma um plasmídeo que contém como promotor o ISRE (região responsiva ao IFN-I) fusionado ao gene repórter luciferase. A quantificação do IFN-I das PBMCs, por qPCR, mostrou que os pacientes acometidos com a FHD, com até 5 dias de febre, expressaram níveis mais elevados do IFN-I quando comparados aos pacientes acometidos pela FD. Enquanto, os níveis séricos de IFN-alfa dos pacientes FD e FHD, quantificados através do ELISA, mostraram níveis similares, representando um padrão diferente do observado nos transcritos de IFN-I em PBMCs. No entanto, os níveis séricos de IFN-gama foram significativamente maiores em pacientes FHD, confirmando o padrão observado na quantificação por qPCR

Por fim, na análise da via de sinalização do IFN-I via expressão da luciferase em células BHK21pISRELucHygro após infecção por diferentes cepas do DENV foi observado que esses isolados clínicos possuíram a capacidade de inibir a via em diferentes proporções

Expression of TLR2 and TLR4 in lesions of patients with tegumentary american leishmaniasis / Expressão de TLR2 e TLR4 em lesões de pacientes com leishmaniose tegumentar americana

OBJECTIVES: The aim of this study was to describe the pattern of expression of Toll-like receptor 2 (TLR2) and Toll-like receptor 4 (TLR4) in skin biopsies of patients with American tegumentary leishmaniasis (ATL) caused by Leishmania braziliensis. METHODS: This prospective study evaluated 12 patients with ATL caused by Leishmania braziliensis confirmed by polymerase chain reaction. Immunohistochemistry was performed to determine the expression of TLR2 and TLR4. The number of NK cells, dendritic cells and macrophages in the tissue were calculated. The cytokine expression was determined using the anti-TNF-α, anti-IFN-Γ, anti-IL-1 and anti-IL-6. Double immunostaining reactions were used to determine the cell expressing TLR2 and TLR4. RESULTS: The numbers of cells expressing TLR2 and TLR4 were 145.48 ± 82.46 cell/mm² and 3.26 ± 4.11 cell/mm² respectively (p < 0.05). There was no correlation of TLR2 and TLR4 with the amount of cytokines and the number of NK cells, dendritic cells or macrophages. The double immunostaining revealed that TLR2 was expressed by macrophages. CONCLUSION: In human cutaneous leishmaniasis caused by Leishmania braziliensis, TLR2 is the most common TLR expressed during active disease, mainly by macrophages although without correlation with the amount of cytokines and number of cells.

OBJETIVOS: O objetivo deste estudo foi descrever o padrão de expressão dos receptores toll-like 2 e 4 (TLR2 e TLR4) em biópsias de pele de pacientes com leishmaniose tegumentar americana (LTA). MÉTODOS: Este estudo prospectivo avaliou 12 pacientes com LTA causada por Leishmania braziliensis confirmada por reação em cadeia da polimerase. Imunohistoquímica foi realizada para determinar a expressão de TLR2 e TLR4. O número de células NK, células dendríticas e macrófagos foi calculado no tecido. A expressão de citocinas foi determinada usando anti-TNF-α, anti-IFN-Γ, anti-IL-1 e anti-IL-6. Dupla marcação foi usada para determinar a célula responsável pela expressão de TLR2 e TLR4. RESULTADOS: O número de células expressando TLR2 e TLR4 foi 145.48±82.46 cell/mm² e 3.26 ± 4.11 cell/mm² respectivamente (p < 0.05). Não houve correlação entre a quantidade de expressão de TLR2 e TLR4 com a quantidade de citocinas e o número de células NK, macrófagos e células dendríticas. A dupla marcação revelou que o TLR2 é expresso por macrófagos. CONCLUSÃO: Na LTA causada por Leishmania braziliensis, TLR2 é o TLR mais comum na doença ativa, principalmente por macrófagos sem correlação com a quantidade de citocinas e outras células.

Tratamiento de la hepatitis B: nuevas drogas y oportunidades / Treatment of the hepatitis B: new drugs and opportunities

Las nuevas opciones terapéuticas de la infección por virus de la hepatitis B, (VHB), han mejorado sustancialmente en los últimos años. El interferón recombinante alfa ha sido usado en las últimas dos décadas como el tratamiento de opción, pero desde la década de los noventa se han introducido nuevas drogas que inhiben la replicación del VHB. Los protocolos de tratamiento para diferentes tipos de pacientes, como son hepatitis B y antígeno e positivo (HBeAg +) o negativo (HBeAg -), pacientes con cirrosis hepática, e individuos infestados después del transplante están actualmente en pleno desarrollo. Sin embargo, estamos enfrentando el creciente reto de tomar decisiones terapéuticas cada vez más complejas: ¿Cuál es la mejor droga para cada paciente?, ¿Cuándo debemos comenzar la terapia?, ¿Usamos una terapia combinada, y si es así, qué drogas escogeremos? ¿Qué tiempo debemos tratar a los pacientes con hepatitis B? ¿Existe algún índice que nos ayude en la práctica clínica? Esta revisión presenta el resultado de algunos estudios que quizás nos puedan ayudar a responder estas preguntas.

Therapeutic options for hepatitis B virus (HBV) infection have significantly improved in recent years. Although recombinant interferon alfa has been used for chronic hepatitis B for almost 2 decades, several drugs directly inhibiting HBV replication have been introduced since the late 1990s. Treatment guidelines for different cohorts of patients, such as hepatitis B e antigen (HBeAg) positive and -negative patients, patients with liver cirrhosis, and HBV-infected individuals post liver transplantation, have been developed. However, we face the growing challenge of treatment decisions becoming more complex. In this context, the following questions come to the fore: What is the best drug for which patient? When should we start therapy? Should we use combination therapy, and if so, which agents should be combined? How long should we treat patients with chronic hepatitis B? Are there predictors of response that could help us in clinical practice? This report briefly reviews some of the studies that may help address some of these questions.

Hepatitis viral aguda C: tratamiento con altas dosis de Interferón alfa-2b humano recombinante (Heberon alfa R) / Acute viral hepatitis C: treatment with high dose of human recombinant alpha 2b interpheron (Heberon alfa R)

Para el tratamiento de la hepatitis viral aguda C se han propuesto diversos esquemas de tratamiento con Interferón. Se presenta nuestra experiencia con un esquema terapéutico diferente al estándar, recomendado en Cuba, de 3 millones de Interferon alfa-2b recombinante por via parenteral 3 veces por semana durante 6 meses. Se realizó una revisión de las historias clínicas de 2 pacientes a quienes se les diagnosticó una hepatitis viral aguda C sobre la base de los datos clínicos y epidemiológicos, las alteraciones humorales y la positividad de los marcadores virales, y en uno de ellos con diagnóstico histológico. A ellos se les aplicó un esquema de 5 millones de Heberon alfa R por vía subcutánea durante 4 sem y a continuación 5 millones por igual vía 3 veces por semana hasta completar un total de 6 meses de tratamiento. Dos meses después de terminar el tratamiento, los pacientes continuaron asintomáticos; las TGP permanecieron normales y el ácidos ribonucleicos del virus C por técnica de reacción de cadena de polimerasa evolutivos resultaron negativos. El esquema terapéutico empleado en estos pacientes resultó ser efectivo, por lo que se recomienda su empleo en el tratamiento de la hepatitis viral aguda.

For the treatment of acute viral hepatitis C, a number of therapeutic regimes with Interferon has been put forward. This paper presented our own experience in the application of a therapy different from the Standard treatment recommended in Cuba, which consisted of the parenteral administration of 3 million doses of recombinant Interferon Alpha 2b three times a week for 6 months. The medical records of two patients, who were diagnosed with acute viral hepatitis C on the basis of clinical and epidemiological data, humoral alterations and positive viral markers, were reviewed, using histological diagnosis in one of them. They were administered 5 million Heberon Alpha R subcutaneously for 4 weeks and then additional 5 millions using the same way of administration three times a week to complete 6 months of treatment. Two months after finishing the treatment, the patients remained asymptomatic, gluthamic-piruvic transaminase scores were normal and Virus C RNA proved to be negative after evolving PCR. The therapy used in these patients proved to be effective, so it is recommended to treat acute viral hepatitis C.

Determinação da sensibilidade e especificidade de teste de liberação de interferon-gama por linfócitos ativos estimulados por antígenos específicos do Mycobacterium tuberculosis em crianças / Evaluation of the sensibility and the specificity of an interferon-gamma release assay after lymphocyte stimulation by specific Mycobacterium tuberculosis antigens in children

INTRODUÇÃO: A tuberculose é um problema grave de saúde pública, acometendo indivíduos em todas as faixas etárias e em todos os estratos socioeconômicos. Apesar de estarem sob grande risco de adoecimento, as crianças carecem de meios diagnósticos sensíveis e específicos. Neste estudo avaliou-se em crianças a acurácia de um teste baseado na dosagem de interferon-gama liberado por linfócitos após estímulo com antígenos específicos do Mycobacterium tuberculosis (QuantiFERON-TB Gold In Tube® [Cellestis, Carnegie, Austrália] ). MÉTODO: Foram incluídas no estudo 184 crianças não infectadas e 11 crianças com infecção pelo Mycobacterium tuberculosis. Todas as crianças receberam previamente o BCG. Foram excluídas crianças com comprometimento do sistema imunológico. Obteve-se amostra de sangue de cada criança, e o material foi processado conforme as instruções do laboratório fabricante. O desempenho do teste foi avaliado pela construção de uma curva de características operacionais (ROC). RESULTADOS: Do total de 184 crianças sem infecção pela micobatéria, 74 (40,2%) eram do sexo feminino, e 130 (70,6%) tinham menos de quatro anos de idade. A idade média neste grupo foi de 35 meses. Seis (3,2%) crianças apresentaram resultado indeterminado do teste, uma criança (0,5%) apresentou um resultado positivo e 177 (96,2%) apresentaram resultado negativo. No grupo de 11 crianças infectadas, sete (63,0%) eram meninas, e a idade média era de 58,5 meses. Duas (18,0%) crianças neste grupo apresentaram resultado negativo do teste. A curva ROC obtida evidenciou uma área sob a curva de 0,876 (I. C 95% - 0,82 a 0,92; p<0,001), refletindo o desempenho preditivo elevado do teste. A sensibilidade do teste foi de 81,8% (IC 95% - 48,2% a 97,2%) e a especificidade de 98,8% (IC 95% - 96,0 a 99,8%), o valor preditivo positivo foi de 81,8% (IC 95%: 46,3% a 97,4%) e o valor preditivo negativo foi de 98,9% (IC 95%: 96,0% a 99,8%). CONCLUSÕES: Neste estudo o teste mostrou ter uma boa...

BACKGROUND: Tuberculosis is a major public health problem, affecting people from all ages and diverse socioeconomic incomes. Despite the high risk that children have to develop the disease, accurate methods for diagnosis are not yet available. In this study the accuracy of an interferon-gamma release assay (QuantiFERON-TB Gold In Tube® [Cellestis, Carnegie, Australia]) was evaluated for the diagnosis of Mycobacterium tuberculosis infection in children. METHODS: 195 children were evaluated, 184 children without mycobacterial infection, and 11 children infected by the Mycobacterium tuberculosis. All the children had been previously vaccinated with BCG. Immunocompromised children were excluded from the study. A blood sample was obtained from each child, and it was processed according the manufacturer´s instructions. The performance of the assay was evaluated by a receiver operating characteristic (ROC) curve. RESULTS: In the group of 184 noninfected children, 74 (40.2%) were female and 130 (70.6%) were younger than four years old. The mean age in this group was 35 months. Six children (3.2%) had indeterminate test result, one child (0.5%) had a positive test result, and 177 (96.2%) children had negative test results. In the group of 11 infected children, seven (63.0%) were female, and the mean age in this group was 58.5 months. Two children (18.0%) in this group had a negative test result. The ROC curve determined an area under the curve of 0.876 (95% CI 0.82 to 0.92; p< 0.001), disclosing a high positive predictive value for the test. The assay sensibility was 81.8% (95% CI, 48.2% to 97.2%) and the assay specificity was 98.8% (95% CI, 96.0% to 99.8%), the positive predictive value was 81.8% (95% CI: 46.3% to 97.4%) and the negative predictive value was 98.9% (95% CI: 96.0% to 99.8%). CONCLUSIONS: In this study, the accuracy of the assay was high for the diagnosis of Mycobacterium tuberculosis infection in children previously vaccinated with BCG...

Nefrectomia e interferon alfa como tratamiento del carcinoma renal metastasico / Nephrectomy and interferon alpha for treatment of metastatic renal carcinoma

Introduccion: El carcinoma renal metastasico (CRM) esta asociado con un mal pronostico. Recientes avances en la inmunoterapia han despertado el interes en su aplicacion para el carcinoma reanl, demostrando un aumento de la sobrevida cuando es administrada luego de la nefrectomia en pacientes portadores de CRM. Objetivos: Evaluar la eficacia y la toxicidad del interferon alpha (IFNa) en pacientes con CRM nefrectomizados previamente. Material y métodos: Se evaluo en forma retrospectiva la evolucion de doce pacientes consecutivos, con nefrectomia previa, a los cuales se les administro IFNa en forma trisemanal subcutanea. Los pacientes fueron atendidos en el "Hospital Carlos G. Durand" e iniciaron tratamiento entre julio de 2002 y julio de 2004. El seguimiento se realizo mediante evaluacion clinica y humoral mensual y estudios diagnosticos complementarios para valorar las respuestas. Resultados: Seis pacientes fueron sometidos a nefrectomia citorreductiva seguida de IFNa. Seis pacientes nefrectomizados inicialmente, recibieron IFNa ante la recaida. Los doce pacientes presentaron un performande status de 0-2 inicial. Nueve de ellos resultaron evaluables para respuesta. En el 77,7 por ciento (n7) no se observo progresion de la enfermedad. Las respuestas fueron: completa, 11,1 por ciento (n1), parcial, 22,2 por ciento (n2), enfermedad estable, 44,4 por ciento (n4) y progresion de la enfermedad 22,2 por ciento (n2). La toxicidad asociada con el INFa consistio en: cefaleas G2, nauseas G2, hipotermia G1 y artralgias G1 en todos los pacientes. Solo un paciente requirio internacion por presentar vomitos G3. En todos los casos la toxicidad fue reversible. Conclusion: La nefrectomia (inical o citorreductiva) seguida de la administracion de IFNa amplia la indicacion de la cirugia en pacientes portadores de CRM, y se vislumbra como una estrategia terapeutica factible, eficaz con una toxicidad bien tolerada y aceptable control de los sintomas

Uso de los interferones en Dermatología: experiencia con el alfa-interferon en la micosis fungoide / Use of interferons in Dermatology: experience with alpha-interferon in mycosis fungoides

Se revisó la literatura y se constató la amplia utilización de los interferones (INFs) en Dermatología. Se presenta un estudio retrospectivo de 7 pacientes con diagnóstico de micosis fungoides tratados con alfa-interferón recombinante (alfa-INFR) y se concluye su efectividad en el tratamiento de esta enfermedad y su disponibilidad en el tratamiento en Cuba. Los efectos adversos observados a las dosis utilizadas fueron fundamentalmente fiebre, escalofríos y malestar general que cedieron con tratamiento analgésico. No se encontraron efectos adversos hematológicos

Avaliação dos efeitos imediatos do interferon beta recombinante em condilomas acuminados perianais recidivantes de doentes HIV-positivos / Evaluation of the immediate effect of interferon recombinant beta in recurrent anal condylomata acuminata of HIV-positive patients

A imunodepressão provocada pela infecção pelo HIV aumenta a incidência de recidivas e de câncer em portadores de condilomas acuminados perianais. O uso de interferon mostrou eficácia em 50por cento das mulheres com infecção genital pelo Papilomavirus humano (HPV) e soronegativas para o HIV. Esse produto tem ação antivirótica por inibir a multiplicação viral e impedir a infecção de células não contaminadas; tem ação antiproliferativa, impedindo a proliferação epitelial dos condilomas e ação imunoestimulante, devido a estimular as células natural killer, linfócitos T-citotóxicos e macrófagos. O produto não é exclusivo para HPV e também pode agir contra o HIV, melhorando a imunidade sistêmica e regional. OBJETIVO: Por esse motivo decidimos utilizar o interferon beta recombinante em 23 doentes HIV+, homossexuais masculinos, para conhecer sua eficácia em doentes imunodeprimidos, portadores de condilomas acuminados perianais recidivantes. MÉTODO: A dosagem foi de três milhões de unidades em dias alternados durante cinco semanas (total de 45 milhões de unidades). Para avaliar a imunidade sistêmica, fizemos a média das últimas dosagens de linfócitos T CD4+, previamente ao tratamento, e comparamos com medidas realizadas 30 dias após o término da medicação. Comparamos também a massa verrucosa no período anterior ao esquema terapêutico, no dia da última aplicação e depois de 30 dias. RESULTADOS: Dez doentes (43,5por cento) referiram sintomas de febre, calafrios, mialgia, mal estar e cefaléia que cedia com analgésicos comuns e que persistiam entre 3 e 4 horas após aplicação do produto. Um doente apresentou quadro de inapetência que provocou desnutrição grave até o terceiro mês após o término da terapia. Os condilomas desapareceram em três doentes (13por cento), reduziram em número e volume em 14 (61por cento) e permaneceram inalterados em seis (26por cento) até o dia da última dose. No 30º dia, oito doentes (34,8por cento) estavam sem lesões visíveis, 13 (56,5por cento) apresentavam diminuição da massa condilomatosa e dois (8,7por cento) não responderam ao tratamento. Observamos 24,6por cento de aumento médio das dosagens de linfócitos T CD4+ até 30 dias após o término do tratamento. CONCLUSÃO: O interferon beta 1 recombinante foi efetivo na redução da massa verrucosa dos doentes HIV-positivos portadores de condilomas acuminados perianais recidivantes.