¿Qué hay de nuevo en el tratamiento de amiloidosis por cadenas livianas? Parte 1: cadenas livianas / What is new in light chain amyloidosis treatment? Part 1: lightweight chains

La amiloidosis AL es una enfermedad debida al depósito, en órganos y tejidos, de fibrillas formadas por cadenas livianas producidas de forma patológica por plasmocitos clonales. Su tratamiento actualmente está orientado a erradicar el clon de células plasmáticas; este históricamente se extrapoló de tratamientos disponibles y estudiados para otras discrasias sanguíneas. En el año 2020, el Grupo de Estudio de Amiloidosis (GEA) confeccionó distintas guías de práctica clínica para el tratamiento de la amiloidosis AL. Desde entonces se han publicado ensayos clínicos que arrojan contundencia al conocimiento disponible hasta el momento, y están en desarrollo nuevas líneas de investigación que robustecen y estimulan el estudio en el área. En esta revisión se realiza una actualización de las guías existentes en lo que respecta al tratamiento de la amiloidosis por cadenas livianas.Como evidencia de relevancia, en el último año estuvieron disponibles resultados de ensayos clínicos que respaldan el uso de esquemas basados en daratumumab (un anticuerpo monoclonal anti-CD38+) para pacientes con diagnóstico reciente de amiloidosis AL como primera línea. Además, para el tratamiento de la amiloidosis AL refractaria o recaída, la disponibilidad de bibliografía respaldatoria es escasa y extrapolada del tratamiento del mieloma múltiple; sin embargo, actualmente existe evidencia de calidad para recomendar el uso de ixazomib, un inhibidor de proteosoma reversible por vía oral disponible en la Argentina desde 2020. Por último, se mencionan algunas líneas de investigación con otros anticuerpos monoclonales y terapéuticas basadas en el uso de CAR-T cells. (AU)

AL amyloidosis is a disease caused by the deposit in different organs and tissues of protein fibrils formed by light chains synthetized by pathological clonal plasma cells. Its treatment is currently aimed at eradicating this plasma cell clone and it has been historically extrapolated from available and validated treatments for other blood dyscrasias. In 2020, the Amyloidosis Study Group prepared different clinical practice guidelines for the treatment of AL amyloidosis.Since then, clinical trials have been published that confirm and strengthen the knowledge available up to now, and new lines of research are being developed that stimulate study in the area. In this review, an update of the existing guidelines regarding the treatment of AL amyloidosis is made. As relevant evidence, in the last year, results of clinical trials have been made available that support the use of regimens based on Daratumumab (an anti-CD38+ monoclonal antibody) for patients with newly diagnosed AL amyloidosis as first line therapy. In addition, for the treatment of refractory or relapsed AL amyloidosis, where the availability of supporting literature is scant and extrapolated from the treatment of multiple myeloma, there is currently quality evidence to recommend the use of ixazomib, an oral reversible proteasome inhibitor, only available in Argentina since 2020. Finally, some research lines exploring the efficacy of other monoclonal antibodies and therapeutic experiments based on the use of CAR-T cells are mentioned. (AU)

Regressão da polipose nasal induzida pelo dupilumabe / Regression of dupilumab-induced nasal polyps

Relato de caso de paciente com rinossinusite crônica com polipose nasal em tratamento com dupilumabe. São descritos os aspectos clínicos e o impacto na qualidade da vida do paciente. Imagens tomográficas evidenciam a melhora do processo inflamatório e a regressão dos pólipos nasais.

We report the case of a patient with chronic rhinosinusitis with nasal polyps treated with dupilumab. The clinical features and impact on the patient's quality of life are described. Computed tomography shows improvement of the inflammatory process and regression of the nasal polyps.

Belimumabe comparado à terapia padrão do Sistema Único de Saúde no tratamento da nefrite lúpica nos estágios III, IV e V: revisão rápida / Belimumab compared to standard therapy of the Brazilian Public Health System in the treatment of lupus nephritis in stage III, IV, and V: rapid review

Belimumabe, rituximabe, terapia imunossupressora. Indicação: Nefrite lúpica nos estágios III, IV, V, refratária à terapia imunossupressora. Pergunta: Belimumabe é eficaz (remissão da nefrite, normalização da perda da função renal, qualidade de vida) e seguro (descontinuação devido a eventos adversos totais e eventos adversos graves) para o tratamento de pacientes com nefrite lúpica refratária nos estágios III, IV, V em comparação aos medicamentos disponíveis no Sistema Único de Saúde? Objetivo: Avaliar a segurança e eficácia do belimumabe em comparação com os medicamentos disponíveis no Sistema Único de Saúde em pacientes adultos com nefrite lúpica. Métodos: Revisão rápida de revisões sistemáticas. Levantamento bibliográfico foi realizado nas bases de dados PUBMED, EMBASE, SCOPUS, BVS, EPISTEMONIKOS, Cochrane Library e em registros de revisões sistemáticas e ensaios clínicos. Seguiu estratégias de buscas predefinidas. Foi feita avaliação da qualidade metodológica dos estudos incluídos através da ferramenta AMSTAR-2 (Assessing the Methodological Quality of Systematic Reviews Version 2). Resultados: Foram selecionadas duas revisões sistemáticas que atendiam aos critérios de elegibilidade, mas nenhum ensaio clínico foi escolhido, pois não atendiam aos critérios de inclusão. Conclusão: a terapia combinada de belimumabe, ou de rituximabe, com tratamento imunossupressor padrão é mais eficaz que o tratamento padrão para alcançar remissão clínica da nefrite lúpica. A terapia combinada é tão segura quanto o tratamento padrão. Belimumabe e rituximabe tem eficácia similar entre si

Belimumab, rituximab, and immunosuppressive therapy. Indication: Refractory lupus nephritis to immunosuppressive therapy in stages III, IV, V. Question: Is belimumab effective (for remission of nephritis, normalization of loss of renal function, quality of life) and safe (for discontinuation due to total adverse events and serious adverse events) in the treatment of patients with refractory lupus nephritis in stages III, IV, V compared to the drugs available in the Brazilian Public Health System? Objective: To evaluate the safety and efficacy of belimumab compared to drugs available in the Brazilian Public Health System in adult patients with lupus nephritis. Methods: Rapid review of systematic reviews. A bibliographic search was done in the PUBMED, EMBASE, SCOPUS, BVS, EPISTEMONIKOS, Cochrane Library databases and in records of systematic reviews and clinical trials. It has followed predefined search strategies. The methodological quality of the included studies was evaluated using the AMSTAR-2 tool (Assessing the Methodological Quality of Systematic Reviews Version 2). Results: Two systematic reviews were selected, which met the eligibility criteria, but no clinical trials were chosen, as they did not meet the inclusion criteria. Conclusion: Combination therapy of belimumab or rituximab with standard immunosuppressive treatment is more effective than standard treatment in achieving clinical remission of lupus nephritis. Combination therapy is as safe as standard treatment. Belimumab and rituximab have similar efficacy to each other

Dermatite atópica grave: guia prático de tratamento da Associação Brasileira de Alergia e Imunologia e Sociedade Brasileira de Pediatria / Severe atopic dermatitis: a practical treatment guide from the Brazilian Association of Allergy and Immunology and the Brazilian Society of Pediatrics

A dermatite atópica (DA) é uma doença cutânea inflamatória, crônica, comum, complexa e de etiologia multifatorial, que se manifesta clinicamente com prurido muitas vezes incapacitante, lesões recorrentes do tipo eczema, xerose e que pode evoluir para liquenificação. Embora o conhecimento sobre a sua fisiopatologia venham crescendo nos últimos anos, ainda as formas graves são frequentes e representam um desafio para o clínico. Para o presente guia realizou-se revisão não sistemática da literatura relacionada à DA grave refratária aos tratamentos habituais com o objetivo de elaborar um documento prático e que auxilie na compreensão dos mecanismos envolvidos na DA, assim como dos possíveis fatores de risco associados à sua apresentação. A integridade da barreira cutânea é um dos pontos fundamentais para a manutenção da homeostase da pele. Além dos cuidados gerais: evitação dos agentes desencadeantes e/ou irritantes, o uso de hidratantes, suporte emocional, entre outros, o uso de agentes anti-inflamatórios/imunossupressores de uso tópico e/ou sistêmico também foi revisado. A aquisição de novos agentes, os imunobiológicos e as pequenas moléculas, melhorou a terapêutica para os pacientes com formas graves de DA, sobretudo as refratárias aos tratamentos convencionais.

Atopic dermatitis is a chronic, common, and complex inflammatory skin disease with a multifactorial etiology. It manifests clinically with often disabling pruritus, recurrent eczema-like lesions, and xerosis, and can progress to lichenification. Although understanding of the disease's pathophysiology has been growing in recent years, severe forms are still frequent and represent a challenge for clinicians. A non-systematic review of the literature on severe atopic dermatitis refractory to conventional treatment was conducted to develop the present guide, whose purpose is to help clarify the mechanisms involved in the disease and possible risk factors. The integrity of the skin barrier is fundamental for maintaining skin homeostasis. In addition to general care, patients should avoid triggering and/or irritating agents and moisturizers and seek emotional support, etc.; the use of topical and/or systemic anti-inflammatory/immunosuppressive agents was also reviewed. New agents, immunobiologicals, and small molecules have led to a broader range of therapies for patients with severe forms of the disease, especially cases refractory to conventional treatment.

Tratamientos y bioterapias para COVID-19 / Therapeutics and biotherapies for covid-19

INTRODUCCIÓN: Un nuevo brote de coronavirus surgió en 2019 en Wuhan, China, causando conmoción en el sistema sanitario de todo el mundo; el Comité Internacional de Taxonomía de Virus lo denominó SARS-CoV-2, agente causante de la enfermedad COVID-19.El espectro de gravedad de la enfermedad es muy amplio: la mayoría de los pacientes no presentan gravedad, pero otros pueden desarrollar neumonías, y la insuficiencia respiratoria aguda es la causa más frecuente de mortalidad. Objetivo: analizar y desarrollar las distintas alternativas terapéuticas aportadas por la Biotecnología para tratar los síntomas de aquellos pacientes con COVID-19. Metodología: se realizó una revisión de la bibliografía disponible, a partir de enero de 2020 en PubMed, acerca de los tratamientos que se encuentran aún en ensayos clínicos y aquellos que cuentan con aprobación bajo uso de emergencia para la enfermedad COVID-19. También se realizaron búsquedas a través de Google y Google Académico para publicaciones de organismos de Salud en referencia a políticas de salud establecidas para la terapéutica durante dicha pandemia. Resultados: este trabajo aborda las nuevas alternativas terapéuticas para COVID-19 derivadas de la Biotecnología, que se encuentran tanto en uso como en etapas de ensayos clínicos comprendidos dentro del segmento de los biofármacos y las bioterapias. Se incluye un breve resumen del estatus regulatorio de entidades de salud, el mecanismo de acción de dichas terapias y características generales de cada uno. Se incluyen novedosas bioterapias que se empezaron a implementar para afrontar la pandemia. Conclusiones: la pandemia de coronavirus está poniendo a prueba el sistema sanitario internacional, para brindar soluciones tanto desde el diagnóstico y prevención como para el tratamiento de la población a fin de disminuir la mortalidad. Esto incluyó, obviamente también, al área de la Biotecnología aplicada a la salud, que ha aportado en los tres aspectos mencionados; el presente trabajo se centra en las respuestas de tipo terapéutico que ha brindado y que están comercializadas o en fases clínicas. (AU)

INTRODUCTION: A new coronavirus outbreak emerged in 2019 in Wuhan, China, causing a shock to the healthcare system around the world; the International Committee on Taxonomy of Viruses named it SARS-CoV- 2, the infectious agent of the COVID-19 disease. The spectrum of severity of the disease is very wide, most patients are not serious, but others can develop pneumonia, with acute respiratory failure being the most frequent cause of mortality. Objective: to analyze and develop the different therapeutic alternatives provided by Biotechnology dedicated to Health, to treat the symptoms of those COVID-19 patients who require it, and thus reduce mortality.Methodology: a review of the available literature from January 2020 in PubMed of the treatments that are still in clinical trials and those that have been approved under emergency use for the disease COVID-19 was performed. Searches were also carried out through Google and Google Scholar for publications of Health organizations in reference to health policies established for therapeutics during the mentioned pandemic. Results: this work addresses the new therapeutic alternatives derived from Biotechnology, which are both in use and in stages of clinical trials, to treat patients who developed COVID-19 included within the segment of biopharmaceuticals and biotherapies. A brief summary of the regulatory status of health entities, the mechanism of action of said therapies and general characteristics of each one is included. Innovative biotherapies that began to be implemented to face the pandemic are included. Conclusions: The coronavirus pandemic has driven the international health system to the test, to provide solutions both from the diagnosis, prevention and treatment of the population to reduce the mortality of patients. This obviously also included the area of Biotechnology applied to health, which has contributed in the three aspects mentioned. The present work focuses on the therapeutic responses that it has provided and that are commercialized or in clinical phases. (AU)

Uso de anticorpos monoclonais por pacientes com covid-19 interfere na concentração sérica de angiotensina II? / Does the use of monoclonal drugs by patients with COVID-19 interfere with the serum concentration of angiotensin II? / ¿El uso de fármacos monoclonales por pacientes con COVID-19 interfiere con la concentración sérica de angiotensina II?

Introdução:uma vez conhecidos os mecanismos de patogênese do SARS-CoV-2, vários métodos de tratamento para a COVID-19 foram desenvolvidos, dentre eles destaca-se o uso dos anticorpos monoclonais para o contexto de pacientes em estágios graves da doença. Objetivo: compreender se o uso dos anticorpos monoclonais para tratamento da COVID-19 grave interfere nos níveis séricos da angiotensina II. Metodologia:Para a realização dessa pesquisa foram selecionados através do DeCS e MeSH os descritores "COVID-19", "Angiotensin II" e "Antibodies, Monoclonal" e seus respectivos "entry terms" sugeridos pela base MeSH. Posteriormente,utilizando-se os operadores booleanos OR e AND, foi montada uma estratégia de busca, a qual foi utilizada nas bases de dados PUBMED, EMBASE, Web of Science, Cochrane Library e Scopus, sem restrição dedata de publicação ou idioma. Resultados:ao final do processo de seleção dos artigos, 29 foram selecionados para a leitura e análise completa. Nesta revisão, foram abordados diferentes tipos de anticorpos monoclonais, os quais foram oportunamente agrupados de acordo com o seu mecanismo de ação. Conclusão: foi possível concluir que das cinco classes de anticorpos monoclonais tratadas neste trabalho, três potencialmente podem causar alterações nos níveis séricos de angiotensina II (AU).

Introduction:once the mechanisms of pathogenesis of SARS-CoV-2 are known, several methods of treatment for COVID-19 have been developed, among them the use of monoclonal antibodies for the context of patients in severe stages of the disease. Purpose:to understand whether the use of monoclonal antibodies for the treatment of severe COVID-19 interferes with serum angiotensin II levels. Methodology:For this research were selected through DeCS and MeSH the descriptors "COVID-19", "Angiotensin II" and "Antibodies, Monoclonal" and their respective entry "Terms" suggested by the MeSH database. Subsequently, using the boolean operators OR and AND, a search strategy was set up, which was used in the databases PUBMED, EMBASE, Web of Science, Cochrane Library and Scopus, without restriction of publication date or language. Results:at the end of the article selection process, 29 were selected for reading and full analysis. In this review, different types of monoclonal antibodies were addressed, which were opportunely grouped according to their mechanism of action. Conclusion:it was possible to conclude that of the five classes of monoclonal antibodies treated in this study, three potentially can cause changes in serum levels of angiotensin II (AU).

Introducción:Una vez conocidos los mecanismos de patogénesis del SARSCoV-2, se desarrollaron variosmétodos de tratamiento para el COVID-19, entre ellos, el uso de anticuerpos monoclonales para el contexto de pacientes en fases graves de la enfermedad. Objetivo:Comprender si el uso de anticuerpos monoclonales para el tratamiento de la COVID-19 grave interfiere en los niveles séricos de angiotensina II. Metodología:Los descriptores "COVID-19", "Angiotensina II", "Anticuerpos, Monoclonales" y sus respectivos "entry terms" (términos de entrada) sugeridos por el MeSH fueron seleccionados a través de DeCS yMeSH. Posteriormente, utilizando los operadores booleanos OR y AND, se estableció una estrategia de búsqueda que se utilizó en las bases de datos PUBMED, EMBASE, Web of Science, Cochrane Library y Scopus, sin restricción de fecha de publicación ni de idioma. Resultados:Al final del proceso de selección de artículos, se seleccionaron 29 artículos para su lectura y análisis completos. En esta revisión se han abordado diferentes tipos de anticuerpos monoclonales, que se han agrupado oportunamente según su mecanismo de acción. Conclusión:Se pudo concluir que de las cinco clases de anticuerpos monoclonales tratados en este trabajo, tres pueden potencialmente causar alteraciones en los niveles séricos de angiotensina II (AU).

Aplicaciones terapéuticas del eculizumab / Therapeutic applications of eculizumab

Introducción: El eculizumab es un anticuerpo monoclonal de tipo IgG diseñado para el tratamiento de la hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN), en el que su diana farmacológica forma parte del sistema del complemento. Su mecanismo de acción ha permitido implementarlo en el tratamiento de enfermedades huérfanas, como el síndrome urémico hemolítico atípico (SUHa), trastorno del espectro de la neuromielitis óptica (TENMO) y miastenia gravis, cuya incidencia, es baja. Asimismo, es viable en el tratamiento de Guillain Barré y el síndrome antifosfolípido catastrófico (CAPS). Objetivo: Evidenciar aplicaciones terapéuticas del eculizumab y beneficios más significativos en algunos padecimientos. Materiales y métodos: Se realizó búsqueda bibliográfica en el periodo 2010-2021, en bases de datos: Google Scholar, Science Direct, PubMed y Scielo, utilizando como palabra clave "eculizumab". Posteriormente, se afinó la búsqueda utilizando palabras claves asociadas a enfermedades tratadas con este medicamento. Resultados: Se identificó el mecanismo de acción del fármaco y su efecto sobre la patogénesis de hemoglobinuria paroxística nocturna, síndrome urémico atípico, miastenia gravis generalizada refractaria, trastorno del espectro de la neuromielitis óptica, síndromes antifosfolípidos catastrófico y Guillain-Barré. Conclusiones: El eculizumab tiene una alta seguridad y capacidad para tratar y disminuir síntomas de diversas enfermedades que involucran el sistema del complemento.

Introduction: Eculizumab is an IgG type monoclonal antibody designed to treat paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH) and its pharmacological target is a member of the complement system. Its mechanism of action has permitted its use in the treatment of orphan diseases such as atypical hemolytic uremic syndrome (aHUS), neuromyelitis optic spectrum disorder (NMOSD), and myasthenia gravis, all of which have a low incidence. Likewise, eculizumab is a viable treatment for Guillain Barré and catastrophic antiphospholipid syndrome (CAS). Objective: To describe the therapeutic applications of eculizumab and its most significant benefits in some illnesses. Materials and methods: A bibliographic search was carried out during the 2010-2021 period in Google Scholar, Science Direct, PubMed and Scielo databases using the keyword eculizumab. Then, the search was refined by using keywords associated with diseases treated with this medication. Results: The mechanism of action of the antibody and its effect on the pathogenesis of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, atypical hemolytic uremic syndrome, refractory generalized myasthenia gravis, neuromyelitis optic spectrum disorder, catastrophic antiphospholipid syndrome, and Guillain Barré were identified. Conclusions: Eculizumab has high safety and capacity in treating and diminishing symptoms of diverse illnesses, which involve the complement system.

Linfomas no Hodgkin indolentes y terapia anti-CD20: una revisión de la literatura / Indolent non-Hodgkin's lymphomas and anti-CD20 therapy: a literature review

Introducción: Los linfomas no Hodgkin indolentes se destacan por el reto que suponen desde el punto de vista terapéutico. La introducción de la terapia con rituximab, un anticuerpo monoclonal que se une al antígeno CD20 de la membrana de los linfocitos B, revolucionó los tratamientos hasta ese momento y abrió el camino para el desarrollo de otros anticuerpos monoclonales anti-CD20. Objetivo: Describir las características generales de los linfomas no Hodgkin indolentes y de los anticuerpos monoclonales anti-CD20, así como el rol de la terapia anti-CD20 en dichas enfermedades. Métodos: Se realizó una revisión de la literatura publicada en los últimos 20 años, disponible en los repositorios: Scielo, Scopus, Pubmed/Medline, ScienceDirect y Mediagraphic. Se emplearon para elaborar este manuscrito 35 documentos, de ellos 80 por ciento correspondieron a los últimos 5 años. Conclusiones: La sólida evidencia científica, acumulada durante las últimas dos décadas, respalda el uso clínico de los anticuerpos monoclonales anti-CD20 en el tratamiento de los linfomas no Hodgkin indolentes. El uso efectivo de estos fármacos como agentes únicos o combinados con quimioterapia demuestran su versatilidad terapéutica(AU)

Introduction: Indolent non-Hodgkin's lymphomas are notable for the challenge they pose from a therapeutic point of view. The introduction of rituximab, a monoclonal antibody that binds to the CD20 antigen of the B-lymphocyte membrane, revolutionized treatments up to that time and opened the way for the development of other anti-CD20 monoclonal antibodies. Objective: To describe the general characteristics of indolent non-Hodgkin's lymphomas and anti-CD20 monoclonal antibodies, as well as the role of anti-CD20 therapy in these diseases. Methods: A review of the literature published in the last 20 years, available in the repositories: Scielo, Scopus, Pubmed/Medline, Science Direct and Mediagraphic, was performed. Thirty-five papers were used to prepare this manuscript, 80 percent of which corresponded to the last 5 years. Conclusions: Strong scientific evidence, accumulated over the last two decades, supports the clinical use of anti-CD20 monoclonal antibodies in the treatment of indolent non-Hodgkin's lymphomas. The effective use of these drugs as single agents or in combination with chemotherapy demonstrates their therapeutic versatility(AU)

Development of monoclonal antibodies against prM of Dengue virus 4 / Desenvolvimento de anticorpos monoclonais para prM de Dengue vírus 4

Introduction: dengue is a most common mosquito-borne viral disease in the Americas and tropical countries. Objective: in this work, mice were hyperimmunized with DENV 4 antigen to produce monoclonal antibodies (mAbs). Methodology: DENV 4 (GenBank KC806069) was inoculated in C6/36 cell monolayers cultivated in Leibovitz's 15 medium supplemented with 5% fetal bovine serum and incubated at 28 oC. The virus stock was submitted to concentration and ultracentrifugation and stored at -80 oC until use (VC DENV 4). Balb/c mice were injected intraperitoneally with 50µg of DENV-4 and successive intraperitoneal injections of 25 µg of VCDENV 4 with Freund's incomplete adjuvant were performed. The spleen cells were fused to SP2/0 myeloma cells with PEG 1540 and distributed in 96-well microplates with Iscove's modified medium with Hipoxantina­Aminopterina­Timidina. Hybridoma screening by indirect ELISA showed positive results for six mAbs, and their characterization was performed by Western blotting and Indirect Immunofluorescence (IFI) techniques. Results: the six mAbs showed strong recognition of prM (24/29 kDa), and minor reaction to E protein (66 kDa), E/E protein dimer (105 kDa), and NS1 (49 kDa) protein in two mAbs. The use of mAbs anti-prM as a diagnostic tool using IFI has been demonstrated to detect DENV-4 antigen in infected cells or tissues. Conclusion: DENV 4 generate mAbs with strong reactivity to prM with potential use to confirm the presence of DENV 4 antigen in tissues or infected cells.

Introdução: a dengue é uma doença viral transmitida por mosquitos comumente das Américas e países tropicais. Objetivo: neste trabalho, camundongos foram hiperimunizados com antígeno DENV 4 para produzir anticorpos monoclonais (mAbs). Metodologia: DENV 4 (GenBank KC806069) foi inoculado em monocamadas de células C6 / 36 cultivadas em meio Leibovitz 15 suplementado com 5% de soro fetal bovino e incubadas a 28oC. O estoque viral foi submetido à concentração, ultracentrifugação e armazenado a -80 oC (VC DENV 4). Camundongos Balb / c foram injetados intraperitonealmente com 50 µg de VC DENV-4 e injeções intraperitoneais sucessivas de 25 µg de antigeno com adjuvante incompleto de Freund. As células do baço foram misturadas a células SP2/0 com PEG 1540 e distribuídas em microplacas de 96 poços com meio Iscove Modificado em presença de Hipoxantina ­ Aminopterina ­ Timidina. A triagem de hibridomas por ELISA indireto apresentou resultados positivos para seis mAbs, e sua caracterização foi realizada por técnicas de Western blotting e Imunofluorescência Indireta (IFI). Resultados: os seis mAbs mostraram forte reconhecimento de prM (24/29 kDa) e reação menor à proteína E (66 kDa), dímero de proteína E / E (105 kDa) e proteína NS1 (49 kDa) em dois mAbs. O uso de mAbs anti-prM como uma ferramenta de diagnóstico utilizando IFI demonstrou eficacia em detectar o antígeno DENV-4 em células ou tecidos infectados. Conclusão: o mAbs produzidos para DENV 4 demonstraram uma forte reatividade contra prM, e poderiam ser uma ferramenta de uso potencial no diagnóstico de DENV 4 .

César Milstein / César Milstein

Resumen El presente comentario, escrito en virtud del decreto del gobierno nacional que designó a 2021 como año de homenaje al Dr. César Milstein, es una visión personal sobre el significado del desarrollo de los anticuerpos monoclonales, del aporte que brindó y brinda a la ciencia y tecnología actual y del contexto del correspondiente Premio Nobel en el ámbito de la Inmunología y las Ciencias Médicas. El objetivo de este artículo es transmitir, a modo de homenaje, algunas de mis experiencias en la especialidad y la relación profesional y personal con el creador de la producción de anticuerpos monoclonales por fusión de células somáticas, tecnología que continúa realizando grandes aportes al conocimiento.

Abstract The present commentary, which was written by virtue of the national government decree that designated 2021 as the year of the tribute to Dr. César Milstein, is a personal vision of the meaning of the development of monoclonal antibodies, of the contribution that he has always made to the current science and technology, and of the context of the corresponding Nobel Prize within the sphere of Immunology and the Medical Sciences. The aim of this article is to share, as a tribute, some of my experiences in the specialty and my professional and personal relationship with the creator of the immense breakthrough still being delivered by his development.

Resumo O presente comentário, escrito em virtude do decreto do governo nacional que nomeou o ano 2021 como ano de homenagem ao Dr. César Milstein, é uma visão pessoal sobre o significado do desenvolvimento dos anticorpos monoclonais, da contribuição que ofereceu e oferece à ciência e tecnologia atual e do contexto do correspondente Prêmio Nobel no âmbito da Imunologia e das Ciências Médicas. O objetivo deste artigo é transmitir, à maneira de homenagem, algumas das minhas experiências na especialidade e na relação profissional e pessoal com o criador do imenso avanço que continua nos oferecendo seu descobrimento.

Tixagevimab e cilgavimab (Evusheld) para el tratamiento de pacientes con COVID-19 / Tixagevimab and cilgavimab (Evusheld) for the treatment of patients with COVID-19

EFECTOS EN LA SALUD: Hasta el momento, no se encuentra publicada evidencia en seres humanos que permita evaluar la eficacia y seguridad de la combinación de tixagevimab y cilgavimab. Podría ser una combinación menos activa frente a las nuevas variantes del SARS-CoV-2. IMPLEMENTACIÓN: BARRERAS Y COSTO COMPARATIVO: La tecnología aún no está autorizada para su comercialización en Argentina. Su forma de administración dificultaría su implementación. Su costo comparativo por tratamiento sería elevado y no se conoce la disponibilidad del laboratorio para responder a la demanda sin afectar la equidad en la distribución. RECOMENDACIONES: Las guías de práctica clínica de alta calidad metodológica actualizadas no tienen una dirección clara en cuanto a la utilización rutinaria del tratamiento. Sugieren utilizar el tratamiento en casos especiales y en personas de alto riesgo muy seleccionadas para profilaxis previa a la exposición.

Tixagevimab e cilgavimab (Evusheld) para el tratamiento de pacientes con COVID-19 / Tixagevimab and cilgavimab (Evusheld) for the treatment of patients with COVID-19

INTRODUCCIÓN: Desarrollado por AstraZeneca, Evusheld es una combinación de dos anticuerpos monoclonales de acción prolongada que funcionan uniéndose a la proteína de pico en el exterior del virus SARS-CoV-2, el virus que causa el COVID-19. Esto, a su vez, evita que el virus se adhiera a las células humanas y entre en ellas. Evusheld se utiliza en pacientes antes de estar expuesto a la infección por COVID-19 para prevenir la enfermedad (lo que se conoce como "profilaxis previa a la exposición"), especialmente en adultos en quienes se considera poco probable que generen una respuesta inmunitaria a partir de la vacunación contra el COVID-19 o para quienes no se recomienda la vacunación.(13) Evusheld es una combinación de tixagevimab (AZD8895) y cilgavimab (AZD1061), derivados de células B donadas por pacientes convalecientes después del virus SARS-CoV-2. Los anticuerpos monoclonales humanos se unen a sitios distintos en la proteína de punta 2 del SARS-CoV-2, con una extensión de la vida media y una unión reducida al receptor Fc. La extensión de la vida media triplica aproximadamente la durabilidad de su acción en comparación con los anticuerpos convencionales y brindaría de seis a doce meses de protección contra COVID-19 luego de una sola administración. El tratamiento se está probando actualmente en varios ensayos de prevención y tratamiento de COVID19: ensayo de fase III PROVENT 8 de más de 5000 participantes en profilaxis previa a la exposición; TACKLE COVID-19 9. Ensayo de tratamiento de fase III en un entorno ambulatorio; y ensayos de tratamiento de colaboradores en entornos ambulatorios y hospitalizados. AZD7442 se está evaluando en las vías de administración IM e intravenosa. (17) Los hallazgos preliminares 'in vitro' de investigadores de la Universidad de Oxford y la Universidad de Columbia también demuestran que AZD7442 neutraliza las variantes virales emergentes recientes del SARS-CoV-2. (18­21) Luego de un parte de prensa en el que se informan los resultados preliminares del estudio STORM-CHASER y PROVENT, para su uso como profilaxis post-exposición y en personas ambulatorias, adultos de alto riesgo en los que resulte poco probable que desarrollen una inmunidad apropiada con la vacunación, su uso fue autorizado por las Agencias de Medicamentos del Reino Unido y los Estados Unidos.(17) La Administración de Drogas y Alimentos (FDA, su sigla del inglés Food and Drugs Administration) de los Estados Unidos emitió una autorización de uso de emergencia para Evusheld para la profilaxis previa a la exposición (prevención) de COVID-19 en personas mayores de 12 años de edad y que pesan al menos 40 kilogramos. (22) El producto solo está autorizado para aquellas personas que actualmente no están infectadas con el virus SARS-CoV-2 y que no han estado expuestas recientemente a una persona infectada con SARS-CoV-2. La autorización también requiere que las personas tengan: sistemas inmunitarios comprometidos de moderados a graves debido a una afección médica, o debido a la toma de medicamentos o tratamientos inmunosupresores, y es posible que no generen una respuesta inmunitaria adecuada a la vacunación contra el COVID-19 o; antecedentes de reacciones adversas graves a una vacuna contra el COVID-19 y/o sus componente. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar parámetros de eficacia, seguridad, conveniencia y recomendaciones disponibles acerca del empleo de la combinación de tixagevimab y cilgavimab (Evusheld) para el tratamiento de pacientes con COVID-19 en Argentina. MÉTODOS: Teniendo en cuenta la velocidad con la que la información relacionada a la pandemia aparece y se modifica, se desarrolló un protocolo sustentado en proyectos que resume activamente la evidencia científica a medida que la misma se hace disponible. Con este fin se utilizó la plataforma L- ove de Epistemonikos https://app.iloveevidence.com/topics para identificar revisiones sistemáticas "vivas". Se seleccionaron aquellas con una calidad metodológica apropiada evaluada a través de la herramienta AMSTAR-2, y que a su vez llevaran un proceso de actualización frecuente. (23) De cada una de las revisiones sistemáticas identificadas se extractaron los efectos de la intervención sobre los desenlaces priorizados como importantes o críticos y la certeza en dichos efectos. Para la priorización de los desenlaces se adoptó una perspectiva desde el paciente considerando sus potenciales preferencias. La selección se realizó por consenso entre los autores y supervisores del informe considerando los resultados de múltiples ejercicios de priorización publicados, realizados en el marco del desarrollo de distintas guías de práctica clínica. Se seleccionaron "mortalidad", "ingreso en asistencia ventilatoria mecánica", "tiempo hasta resolución de síntomas", "hospitalización", "eventos adversos graves" como desenlaces críticos. Adicionalmente, se extractaron datos relacionados con efectos de subgrupo potencialmente relevantes para la toma de decisión, con especial énfasis en el tiempo de evolución, la severidad de la enfermedad y el estado de vacunación. En los casos en que no fue reportado por las revisiones sistemáticas incluidas, se calculó el efecto absoluto de las intervenciones en pacientes vacunados, tomando el riesgo basal reportado para pacientes no vacunados multiplicado por un riesgo relativo de 0,1 según el efecto de la vacunación observado en distintos estudios y sistemas de vigilancia. (8,10,24,25) Para confeccionar las conclusiones en el efecto de las intervenciones evaluadas sobre los desenlaces priorizados, utilizamos lineamientos publicados, específicamente desarrollados a tal fin. Este dominio contempla dos subdominios: la existencia de barreras y facilitadores en nuestro contexto para la implementación de la tecnología evaluada no consideradas en los otros dominios analizados, y los costos comparativos en relación con otras intervenciones similares. Con el objetivo de emitir un juicio de valor sobre la magnitud de dichos costos, en pacientes hospitalizados se utilizó como comparador al tratamiento con dexametasona, que ha demostrado ser una intervención accesible y de beneficios importantes en el contexto analizado. Para la identificación de recomendaciones sustentadas en evidencia y actualizadas, se utilizó la plataforma COVID recmap. Se seleccionaron aquellas guías con rigor metodológico apropiado según la herramienta AGREE II (> 70%) y se incorporaron sus recomendaciones al informe. RESULTADOS: No se identificaron revisiones sistemáticas que cumplieran con los criterios de inclusión del presente informe y reportaron resultados. El ensayo STORM CHASER, cuyos resultados preliminares fueron publicados en un parte de prensa por el laboratorio AstraZeneca, evaluó la seguridad y eficacia de AZD7442, una combinación de anticuerpos de acción prolongada, para la prevención de la COVID-19 sintomática en participantes expuestos recientemente al virus SARS-CoV-2. El ensayo no cumplió con el criterio principal de valoración de la prevención posterior a la exposición de la COVID-19 sintomática con AZD7442 en comparación con el placebo. Los participantes del ensayo eran adultos no vacunados de 18 años o más con exposición confirmada a una persona con un caso del virus SARS-CoV-2 en los últimos ocho días. Adicionalmente, existe información sobre la efectividad in vitro de tixagevimab/cilgavimab frente a las diferentes variantes de SARS-CoV-2. Esta información se encuentra disponible en OpenData Portal, que condensa la información de un conjunto priorizado de publicaciones (preprints y artículos revisados por pares). Los resultados muestran que la combinación de tixagevimab/cilgavimab podría ser menos activa frente a las nuevas variantes del SARS-CoV-2, incluida Omicrón y subvariantes (B.1.1.529; BA.1.1; BA.1; BA.1 [+Q493K]; BA.2; B.1.1.529 [+F694Y] en comparación de las variantes predominantes al momento de realizarse el estudio STORM-CHASER. CONCLUSIONES: El cuerpo de la evidencia (un estudio aún no publicado cuyos datos se encuentran parcialmente disponibles en un comunicado de prensa) muestra que tixagevimab/cilgavimab, podría tener un beneficio clínico pequeño en personas expuestas al SARS-COV-2 con factores de riesgo para progresar a enfermedad grave que no han sido vacunados y con riesgo de falla inmune. En esta población, podría disminuir el riesgo de infección. No se cuenta con datos de infección por nuevas variantes ni relacionados con otros desenlaces como la admisión hospitalaria, la necesidad de ventilación mecánica o la muerte. Esta tecnología tampoco ha sido probada en personas vacunadas ni en otros escenarios. La evidencia proveniente de estudios in vitro, nos muestra que podría no ser activa frente a las nuevas variantes del SARS-CoV-2, incluida Omicrón y sus sub-variantes en estudio. La tecnología no está autorizada para su comercialización por la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica de nuestro país. La forma de administración y el costo comparativo estimado es elevado podrían constituir barreras para su uso. Las guías de práctica clínica de alta calidad metodológica actualizadas no tienen una dirección clara en cuanto a la utilización rutinaria del tratamiento y sugieren utilizar el tratamiento en casos muy especiales en personas de alto riesgo muy seleccionadas para profilaxis previa a la exposición.

Recomendaciones de la Asociación Colombiana de Neurología para el uso de anticuerpos monoclonales antiCGRP en la profilaxis de migraña / Recommendations on the use of the antiCGRP monoclonal antibodies for migraine prophylaxis on behalf of the Colombian Association of Neurology

RESUMEN INTRODUCCIÓN: El desarrollo de anticuerpos monoclonales (mAbs) contra el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) ha determinado una nueva era terapéutica en la profilaxis de migraña, demostrando su efectividad en pacientes con migraña episódica (ME) y migraña crónica (MC), con respuesta desde pacientes naïve hasta refractarios a múltiples medicamentos. La disminución del 50% de los ataques de migraña al mes (DMM) durante los primeros 3 meses de uso es el desenlace aproximado en el 50% de los pacientes que reciben esta terapia. OBJETIVO: Este consenso de la Asociación Colombiana de Neurología (ACN) tiene el objetivo de guiar la selección y uso racional de los mAbs antiCGRP en pacientes con ME y MC. MATERIALES Y MÉTODOS: El comité de cefalea de la ACN mediante la aplicación de la metodología Delphi y discusiones en reuniones posteriores desarrolló un documento en formato de consenso soportado en literatura y recomendaciones de expertos. RESULTADOS: Se obtuvieron respuestas de 14 expertos en cefalea sobre moléculas utilizadas en profilaxis de migraña, analizando su aplicabilidad en situaciones clínicas frecuentes. DISCUSIÓN: Los mAbs antiCGRP han demostrado efectividad con adecuado soporte fisiopatológico, considerando que son moléculas de alto precio en una enfermedad de alta prevalencia, existe la necesidad de guíar la selección del paciente que mejor puede beneficiarse de su administración CONCLUSIONES: Los mAbs antiCGRP están recomendados en pacientes con ME y MC que presentan falla terapéutica a otras moléculas profilácticas.

ABSTRACT INTRODUCTION: The development of monoclonal antibodies (mAbs) against Calcitonin Gene Related Peptide (CGRP) has determined a new therapeutic era in migraine prophylaxis, demonstrating its effectiveness in patients with episodic migraine (EM) and chronic migraine (CM), obtaining a response in naive patients and in those who are refractory to multiple medications. A 50% decrease in migraine attacks per month during the first 3 months of use is the approximate outcome in 50% of patients receiving this therapy. OBJECTIVE: This consensus from the Colombian Association of Neurology (ACN) has the objective of serving as a guide for the rational use of antiCGRP mAbs in patients with EM and CM. METHODS AND MATERIALS: The headache committee through the application of the Delphi methodology and discussions in subsequent meetings, develops this consensus, supported in the published literature and expert recommendations. RESULTS: Fourteen answers from headache experts were received regarding the use of drugs for migraine prophylaxis, analyzing their applicability in frequent clinical situations. DISCUSSION: AntiCGRP mAbs have proved their effectiveness with adequate pathophysiological support, but with a high price in a highly prevalent disease, there is then a need to select the patient who best benefits from this therapy. CONCLUSIONS: AntiCGRP mAbs are recommended in patients with EM and CM that have previously failed to other prophylactic drugs.

Eventos adversos del nimotuzumab en pacientes con tumor cerebral primario / Adverse events to the nimotuzumab in patients with primary cerebral tumor

Introducción: El nimotuzumab es un anticuerpo monoclonal empleado en el tratamiento de pacientes con tumor cerebral. Dada su novedad se justifica la realización de estudios de farmacovigilancia que avalen su seguridad. Objetivo: Caracterizar los eventos adversos relacionados con este medicamento en la práctica médica habitual. Métodos: Se realizó un estudio descriptivo y transversal de 41 pacientes con tumor cerebral primario tratados con nimotuzumab en el Departamento de Ensayos Clínicos del Hospital Provincial Docente Saturnino Lora Torres de Santiago de Cuba, desde mayo de 2017 hasta abril de 2019. Resultados: En la serie se identificaron 31 eventos adversos, de los cuales 17 eran conocidos y 14 desconocidos. Predominaron la cefalea (80,5 %), la debilidad en miembros inferiores (48,8 %) y la fosfatasa alcalina elevada (41,5 %). Cabe destacar que el total de los efectos no deseados se consideraron ligeros, según su intensidad; reversibles, según sus resultados y sin cambios, según la actitud respecto al medicamento. Conclusiones: Las características de los eventos adversos encontrados se asemejan a las descritas en otros estudios que también avalan la seguridad del fármaco.

Introduction: The nimotuzumab is a monoclonal antibody used in the treatment of patients with cerebral tumor. The realization of pharmaco surveillance studies that guaranteed its security is justified given its new features. Objective: To characterize the adverse events related to this medicine in the habitual medical practice. Methods: A descriptive and cross-sectional study of 41 patients with primary cerebral tumor treated with nimotuzumab in the Clinical Trial Department of Saturnino Lora Torres Teaching Provincial Hospital was carried out in Santiago de Cuba, from May, 2017 to April, 2019. Results: In the series 31 adverse events were identified, of which 17 were known and 14 were unknown. There was a prevalence of the headache (80.5 %), weakness in lower members (48.8 %) and the high alcaline phosphatase (41.5 %). It is necessary to highlight that all the non wanted effects were considered light according to the intensity; reversible, according to the results and without changes, according to the attitude regarding the medicine. Conclusions: The characteristics of the adverse events that were found resemble to those described in other studies that also guarantee the security of the drug.

Eficacia y seguridad de la combinación de tixagevimab y cilgavimab (Evusheld) contra la COVID-19 / Efficacy and safety of the combination of tixagevimab and cilgavimab (Evusheld) against COVID-19

ANTECEDENTES: Este informe se efectúa en atención a la solicitud la jefatura del Instituto Nacional de Salud (INS). El 8 de diciembre de 2021, la FDA emitió la autorización de uso de emergencia de la combinación de anticuerpos monoclonales tixagevimab y cilgavimab (Evusheld) como profilaxis pre exposición (prevención) en cierta población de adultos y niños (personas inmunocomprometidas y antecedentes de reacciones adversas severas a las vacunas contra COVID-19) (1). La EMA continua con el proceso de revisión de la eficacia y seguridad (2). El objetivo es sintetizar la evidencia científica publicada respecto a la eficacia y seguridad de la combinación de tixagevimab y cilgavimab (EvusheldTM) contra la COVID-19. MÉTODOS: Pregunta PICO: ¿En población con COVID-19, cuál es la eficacia y seguridad de la combinación de de tixagevimab y cilgavimab (Evusheld)? Criterios de elegibilidad: Los criterios de selección de los estudios fueron los siguientes: Ensayos clínicos aleatorizados o revisiones sistemáticas que reporten resultados para al menos uno de los desenlaces. En ausencia de resultados de eficacia para alguno de los desenlaces, se considerará los resultados de efectividad a partir de estudios de cohorte o test negativo. Estudios publicados en idioma inglés y español. Se excluyeron cartas al editor, revisiones narrativas, estudios preclínicos (estudios in vitro o en modelos animales), artículos de opinión y manuscritos no revisados por pares. Métodos para la búsqueda e identificación de la evidencia: Los ensayos clínicos fueron identificados desde las siguientes fuentes (búsqueda realizada el 3 de febrero de 2022): Plataforma Living Overview of the Evidence (L·OVE) de la Fundación Epistemonikos (https://www.epistemonikos.org/en/). Bases de datos electrónicas: MEDLINE/Pubmed, Embase y Cochrane Library. Registro de Ensayos Clínicos de Estados Unidos (https://clinicaltrials.gov/ct2/home) y la Plataforma Internacional de Registro de Ensayos Clínicos de la OMS (https://trialsearch.who.int/). Páginas institucionales de la Food and Drug Administration (FDA) de Estados Unidos (https://www.fda.gov/) y la European Medicines Agency (EMA) (https://www.ema.europa.eu/en). RESULTADOS: No se encontraron ECA o RS en las bases de datos seleccionadas que muestren resultados de eficacia o seguridad de la combinación de tixagevimab y cilgavimab (Evusheld). En cambio, se encontraron 8 protocolos de ECA que están en progreso. CONCLUSIONES: La presente nota técnica tiene como objetivo sintetizar la evidencia disponible sobre la eficacia y seguridad de la combinación de tixagevimab y cilgavimab (Evusheld) para la prevención de la infección por SARS-CoV-2. En la búsqueda de información, no se encontraron ECA o RS publicados en revistas científicas que mostraran información sobre la eficacia y seguridad de la combinación de tixagevimab y cilgavimab (Evusheld). En cambio, se encontró una revisión de la FDA de la ECA PROVENT que evaluó la eficacia y seguridad de la combinación de tixagevimab y cilgavimab (Evusheld). La combinación de tixagevimab y cilgavimab (Evusheld) fue evaluada en población que fue candidata a inmunización pasiva con anticuerpos, en este grupo se incluyeron las personas que tuvieron una respuesta deficiente a vacunas o personas con riesgo incrementado a infección por SARS-CoV-2. Según el informe, combinación de tixagevimab y cilgavimab (Evusheld) mostró una reducción del riesgo relativo en la infección sintomática por SARS-CoV-2 (confirmado por RT-PCR) de 76.7%. La combinación de tixagevimab y cilgavimab (Evusheld) mostró una reducción del riesgo relativo de muerte por cualquier causa de 68.8%. Se ha reportado eventos adversos asociados a tratamiento en el grupo intervención (8%) y en el grupo placebo (7%). Se ha reportado eventos adversos con desenlace de muerte en el grupo AZD7442 (0.12%) y placebo (0.23%), los detalles de estos desenlaces no están disponibles en el reporte. Los eventos adversos de especial interés fueron reportados en el grupo AZD7442 (3%) y en el grupo placebo (2%).

Imunização de camundongos LDLr-/- com peptídeo mimético da LDL eletronegativa: uma potencial estratégia terapêutica para a ateroscleros / Immunization of LDLr - / - mice with electronegative LDL mimetic peptides: a potential therapeutic strategy for atherosclerosis

Introdução: A aterosclerose é uma doença inflamatória crônica decorrente de alterações na parede das artérias de médio e grande calibre e associadas a diversos fatores de risco, dentre os quais destaca-se as hiperlipidemias, ou seja, o aumento plasmático das lipoproteínas, mas também outras comorbidades, como a Síndrome Metabólica. Entre as lipoproteínas, a lipoproteína de baixa densidade (LDL) é de grande relevância na aterosclerose. Diferentes espécies de LDL modificada (LDLm) são originadas através de lipólise, glicação e proteólise, além da oxidação, variando em densidade e eletronegatividade, sendo melhor denominada LDL eletronegativa [LDL (-)]. Considerando as diferenças conformacionais entre a estrutura da ApoB-100 da LDL nativa e da LDL (-), em um estudo inicial, nosso grupo desenvolveu um anticorpo monoclonal (2C7) a partir da imunização de camundongos Balb/c com a LDL (-) humana. Em uma etapa seguinte foi mapeado o epítopo reconhecido pelo anticorpo monoclonal anti-LDL (-) através de phage display. O peptídeo ligante do anticorpo monoclonal anti-LDL (-) foi nomeado p2C7. Esse peptídeo não representa regiões da sequência linear da ApoB-100 humana, mas microdomínios conformacionais de epítopos da ApoB-100 da LDL (-), tornando-os candidatos para a imunomodulação da aterogênese. Portanto, investigar a imunomodulação induzida pelos peptídeo p2C7 miméticos da LDL (-), por representar um epítopo imunodominante da LDL (-), poderá abrir novas perspectivas terapêuticas futuras para a imunomodulação da aterosclerose. Objetivo: Avaliar a imunomodulação promovida pelo p2C7 in vivo, utilizando camundongos C57BL/6 LDLr -/- e amostras de plasma humano. Adicionalmente, no estágio (BEPE) realizado no Instituto Karolinska (dezembro de 2019 a março de 2021), investigou-se o imunometabolismo como mediador nas doenças cardiovasculares. Na parte II-A, estão descritos os resultados do estudo inicialmente proposto. Na parte II-B, apresenta-se os resultados que foram desenvolvidos posteriormente, com ampliação do escopo do projeto, abordando-se a inflamação vascular envolvida no aneurisma de aorta abdominal através de ferramentas de bioinformática. Na parte II-C, são apresentados os resultados do estudo do envolvimento da enzima indolamina 2,3 dioxigenase (IDO) na esteatohepatite não-alcoólica (NASH) e aterosclerose em camundongos ApoE-/- and ApoE/IDO/double-knockout. Metodologia: Foi avaliada a presença de anticorpos anti-p2C7 em amostras de plasma humano de indivíduos com ou sem síndrome metabólica. Realizamos a determinação de TNF circulante nas mesmas amostras e prosseguimos com regressões lineares associando os parâmetros inflamatórios com os níveis de anticorpos anti-p2C7. Camundongos C57BL/6 LDLr -/- foram imunizados com p2C7 e os adjuvantes Alum ou Montanide ISA 720, analisando-se os títulos de anticorpos contra p2C7 e LDL (-), a produção de citocinas (IL-10, IL-4, IL-2, IL-6, IFNγ, IL-17, TNFα) e células secretoras de anticorpos. Camundongos C57BL/6 LDLr -/- foram tolerizados contra os peptídeos mimotopos, com injeções intravenosas (veia caudal) e desafiados com a imunização contendo LDL (-) + Alum. Avaliou-se os títulos de anticorpos contra p2C7 e LDL (-) e a produção de citocinas (TNF-α, IFNγ, IL-12, IL-6, IL-10 e MCP-1). Os camundongos foram mantidos em dieta hipercolesterolêmica por 3 meses para formação da placa aterosclerótica. Após este período, os camundongos foram eutanasiados, avaliando-se a formação de placa aterosclerótica na artéria abdominal e arco aórtico, assim como a produção de citocinas (TNF-α, IFNγ, IL-12, IL-6, IL-10 e MCP-1). Camundongos C57BL/6 LDLr -/- foram imunizados com OVA-p2C7 e, após dieta hipercolesterolêmica de 3 meses para formação de placa aterosclerótica, foram avaliados os parâmetros inflamatórios e avaliada a captação de 18F-FDG no arco aórtico através de PET/CT. Resultados: A imunização com o p2C7 (livre) não foi capaz de induzir resposta humoral, não se observando títulos detectáveis de anticorpos reativos à p2C7 ou LDL (-) em nenhum camundongo imunizado, assim como não foram detectadas células secretoras de anticorpos específicos para a LDL (-). O grupo imunizado com Alum ou Montanide + p2C7 teve aumento significativo na produção de TNF- quando comparado com os demais grupos. O protocolo de tolerização foi realizado com sucesso, visto que os camundongos tolerizados apresentaram títulos de anticorpos inferiores aos controles para o epítopo utilizado. Apenas os camundongos tolerizados com o p2C7 apresentaram aumento significativo na produção de IL-6, IL-12, IL-10, TNF-α, IFNγ e MCP 1 após dieta hipercolesterolêmica. A imunização ativa com OVA-p2C7 foi capaz de reduzir a produção de TNF induzida pela dieta hipercolesterolêmica, assim como reduzir a captação de 18F-FDG. Conclusão: o epítopo p2C7 é altamente expresso na LDL (-) de pacientes com maior risco cardiovascular. Além disso, a imunização ativa com p2C7 também se mostra uma ferramenta promissora para prevenir e regular a inflamação causada pela LDL (-) no curso da aterosclerose

Introduction: Atherosclerosis is a chronic inflammatory disease resulting from changes in the wall of medium and large-caliber arteries and associated with several risk factors, among which hyperlipidemias stand out, ie, the increase in plasma lipoproteins, but also other comorbidities, such as Metabolic Syndrome. Among the lipoproteins, low-density lipoprotein (LDL) is of great relevance in atherosclerosis. Different isoforms of modified LDL (LDLm) are originated through lipolysis, glycation and proteolysis, in addition to oxidation, varying in density and electronegativity, being better called electronegative LDL [LDL (-)]. Considering the conformational differences between the ApoB-100 structure of native LDL and LDL (-), in an initial study, our group developed a monoclonal antibody (2C7) from the immunization of Balb/c mice with human LDL (-). In a next step, the epitope recognized by the anti-LDL monoclonal antibody (-) was mapped using phage display. The binding peptide of anti-LDL monoclonal antibodies (-) was named p2C7. This peptide does not represent linear sequence regions of human ApoB-100, but conformational microdomains of LDL (-) ApoB-100 epitopes, making them candidates for the immunomodulation of atherogenesis. Therefore, investigating the immunomodulation induced by p2C7 peptide mimetics of LDL (-) as it represents an immunodominant epitope of LDL (-) could open new future therapeutic perspectives for the immunomodulation of atherosclerosis. Objective: To evaluate the immunomodulation promoted by p2C7 in vivo, using C57BL/6 LDLr -/- mice, and human plasma samples. In addition, in the internship (BEPE), held at the Karolinska Institute (December 2019 to March 2021), immunometabolism as a mediator of Cardiovascular Diseases was studied. In part II-A, the results of the initially proposed study are described. In part II-B, the results that were developed later are presented, expanding the scope of the project, approaching the vascular inflammation involved in the abdominal aortic aneurysm through bioinformatics tools. In part II-C, the results of the study of the involvement of the enzyme indoleamine 2,3 dioxygenase (IDO) in non-alcoholic steatohepatitis (NASH) and atherosclerosis in ApoE-/- and ApoE/IDO/double mice are presented -knockout. Methodology: The presence of anti-p2C7 antibodies in human plasma samples with or without Metabolic Syndrome was evaluated. We measured circulating TNF in the same samples and proceeded with linear regressions associating inflammatory parameters with levels of anti-p2C7 antibodies. C57BL/6 LDLr -/- mice were immunized with p2C7 and the adjuvants Alum or Montanide ISA 720, analyzing the antibody titers against p2C7 and LDL (-), the production of cytokines (IL-10, IL-4, IL -2, IL-6, IFNγ, IL-17, TNFα) and antibody-secreting cells. C57BL/6 LDLr -/- mice were tolerized against mimotope peptides with intravenous injections (caudal vein) and challenged with immunization containing LDL (-) + Alum. Antibody titers against p2C7 and LDL (-) and cytokine production (TNF-α, IFNγ, IL-12, IL-6, IL-10 and MCP-1) were evaluated. The mice were kept on a hypercholesterolemic diet for 3 months for atherosclerotic plaque formation. After this period, the mice were euthanized, evaluating the formation of atherosclerotic plaque in the abdominal artery and aortic arch, as well as the production of cytokines (TNF-α, IFNγ, IL-12, IL-6, IL-10 and MCP -1). C57BL/6 LDLr -/- mice were immunized with OVA-p2C7 and, after a 3-month hypercholesterolemic diet for atherosclerotic plaque formation, inflammatory parameters were evaluated and 18F-FDG uptake was evaluated by PET/CT. Results: Immunization with p2C7 (free) was not able to induce a humoral response, with no detectable titers of antibodies reactive to p2C7 or LDL (-) being observed in any immunized mouse, as well as no detectable antibody-secreting cells for the LDL (-). The group immunized with Alum or Montanide + p2C7 had a significant increase in TNF-α production when compared to the other groups. The tolerance protocol was successfully performed, as the tolerized mice had lower antibody titers than controls for the epitope used. Only mice tolerated with p2C7 showed a significant increase in the production of IL-6, IL-12, IL-10, TNF-α, IFNγ and MCP 1 after a hypercholesterolemic diet. Active immunization with OVA-p2C7 was able to reduce TNF production induced by the hypercholesterolemic diet, as well as to reduce 18F-FDG uptake. Conclusion: the p2C7 epitope is highly expressed in LDL (-) of patients with higher cardiovascular risk. Furthermore, active immunization with p2C7 is also a promising tool to prevent and regulate inflammation caused by LDL (-) in the course of atherosclerosis

Assistência Farmacêutica a Pacientes Oncológicos em Uso de Anticorpos Monoclonais em um Hospital de Referência do Oeste de Santa Catarina / Pharmaceutical Assistance to Oncological Patients Using Monoclonal Antibodies in a Reference Hospital in the west of Santa Catarina / Asistencia Farmacéutica a Pacientes Oncológicos que Utilizan Anticuerpos Monoclonales en un Hospital de Referencia en el Oeste de Santa Catarina

Introdução: A utilização dos anticorpos monoclonais vem sendo incorporada aos protocolos de tratamento para câncer, uma vez comprovada sua eficácia. Essa modalidade de terapia é onerosa, e sua aquisição ainda constitui um obstáculo para o paciente. Objetivo: Descrever a utilização de anticorpos monoclonais no que tange à forma de aquisição, regulação e judicialização, efeitos adversos e causas de interrupção da terapia. Método: Estudo descritivo com avaliação de pacientes (n=169) em tratamento para câncer, em um hospital público, no período de 1 de agosto de 2017 a 31 de julho de 2019. Resultados: A população estudada foi majoritariamente feminina (n=115). As principais neoplasias encontradas foram de mama (n=64, 36,16%), linfomas (n=53, 29,94%) e mieloma múltiplo de plasmócito/plasmocitoma (n=25, 14,12%). Os anticorpos monoclonais mais utilizados foram o trastuzumabe (n=65, 35,71%) e rituximabe (n=54, 29,67%). Foram observadas quatro formas de aquisição dos fármacos. As aquisições por meio do Sistema Único de Saúde (SUS) (n=103, 56,59%) e judicial (n=72, 39,56%) prevaleceram. A maioria dos pacientes não apresentou efeitos adversos à terapia (60,3%); mas, entre os que apresentaram, os principais efeitos foram vômitos e náuseas, astenia, diarreia, dor, neutropenia e mucosite. Efeitos adversos/toxicidade (n=15), falta de medicamento (n=11) e atraso na liberação (n=10) foram as causas mais comuns de interrupção do tratamento. Conclusão: Os anticorpos monoclonais são mais específicos e apresentam menores efeitos. Aos fármacos indisponíveis pelo SUS, a judicialização mostra-se como uma ferramenta importante

Introduction: The use of monoclonal antibodies has been incorporated into cancer treatment protocols, once their effectiveness has been proven. This type of therapy is costly and its acquisition is still an obstacle for the patient. Objective: To describe the use of monoclonal antibodies in the perspective of purchasing, regulation and judicialization, adverse effects and causes of therapy discontinuation. Method: Descriptive study evaluating patients (n=169) undergoing treatment for cancer in a public hospital, from August 1, 2017 to July 31, 2019. Results: The population investigated consisted mostly of females (n=115). The main neoplasms found were breast (n=64, 36.16%), lymphomas (n=53, 29.94%) and plasma cell/plasmacytoma multiple myeloma (n=25, 14.12%). The most used monoclonal antibodies were trastuzumab (n=65, 35.71%) and rituximab (n=54, 29.67%). Four forms of drug purchase were observed. The purchases through the National Health System (SUS) (n=103, 56.59%) and law-mandated (n=72, 39.56%) prevailed. Most patients had no therapy-related adverse effects (60.3%), but among those who did, the main effects were vomiting and nausea, asthenia, diarrhea, pain, neutropenia and mucositis. Adverse effects/toxicity (n=15), lack of medication (n=11) and delayed approval (n=10) were the most common causes of treatment discontinuation. Conclusion: Monoclonal antibodies are more specific and have lesser effects. For drugs unavailable at SUS, judicialization is an important tool

Introducción: El uso de anticuerpos monoclonales se ha incorporado a los protocolos de tratamiento del cáncer, una vez comprobada su eficacia. Este tipo de terapia es costosa y su adquisición sigue siendo un obstáculo para el paciente. Objetivo: Describir el uso de anticuerpos monoclonales en términos de adquisición, regulación y judicialización, efectos adversos y causas de interrupción de la terapia. Método: Estudio descriptivo que evaluó a pacientes (n=169) en tratamiento por cáncer, en un hospital público, desde el 1 de agosto de 2017 al 31 de julio de 2019. Resultados: La población estudiada fue mayoritariamente femenina (n=115). Las principales neoplasias encontradas fueron mama (n=64, 36,16%), linfomas (n=53, 29,94%) y mieloma múltiple de células plasmáticas/plasmocitomas (n=25, 14,16%). Los anticuerpos monoclonales más utilizados fueron trastuzumab (n=65, 35,71%) y rituximab (n=54, 29,67%). Se observaron cuatro formas de adquisición de fármacos. Predominaron las adquisiciones a través del Sistema Único de Salud (SUS) (n=103, 56,59%) y judiciales (n=72, 39,56%). La mayoría de los pacientes no presentaron efectos adversos a la terapia (60,3%), pero entre los que sí los tuvieron, los principales efectos fueron vómitos y náuseas, astenia, diarrea, dolor, neutropenia y mucositis. Los efectos adversos/toxicidad (n=15), la falta de medicación (n=11) y la liberación retardada (n=10) fueron las causas más frecuentes de interrupción del tratamiento. Conclusión: Los anticuerpos monoclonales son más específicos y tienen menos efectos. Para los medicamentos no disponibles en el SUS, la judicialización es una herramienta importante

Assistência Farmacêutica a Pacientes Oncológicos em Uso de Anticorpos Monoclonais em um Hospital de Referência do Oeste de Santa Catarina / Pharmaceutical Assistance to Oncological Patients Using Monoclonal Antibodies in a Reference Hospital in the west of Santa Catarina / Asistencia Farmacéutica a Pacientes Oncológicos que Utilizan Anticuerpos Monoclonales en un Hospital de Referencia en el Oeste de Santa Catarina

Introdução: A utilização dos anticorpos monoclonais vem sendo incorporada aos protocolos de tratamento para câncer, uma vez comprovada sua eficácia. Essa modalidade de terapia é onerosa, e sua aquisição ainda constitui um obstáculo para o paciente. Objetivo: Descrever a utilização de anticorpos monoclonais no que tange à forma de aquisição, regulação e judicialização, efeitos adversos e causas de interrupção da terapia. Método: Estudo descritivo com avaliação de pacientes (n=169) em tratamento para câncer, em um hospital público, no período de 1 de agosto de 2017 a 31 de julho de 2019. Resultados: A população estudada foi majoritariamente feminina (n=115). As principais neoplasias encontradas foram de mama (n=64, 36,16%), linfomas (n=53, 29,94%) e mieloma múltiplo de plasmócito/plasmocitoma (n=25, 14,12%). Os anticorpos monoclonais mais utilizados foram o trastuzumabe (n=65, 35,71%) e rituximabe (n=54, 29,67%). Foram observadas quatro formas de aquisição dos fármacos. As aquisições por meio do Sistema Único de Saúde (SUS) (n=103, 56,59%) e judicial (n=72, 39,56%) prevaleceram. A maioria dos pacientes não apresentou efeitos adversos à terapia (60,3%); mas, entre os que apresentaram, os principais efeitos foram vômitos e náuseas, astenia, diarreia, dor, neutropenia e mucosite. Efeitos adversos/toxicidade (n=15), falta de medicamento (n=11) e atraso na liberação (n=10) foram as causas mais comuns de interrupção do tratamento. Conclusão: Os anticorpos monoclonais são mais específicos e apresentam menores efeitos. Aos fármacos indisponíveis pelo SUS, a judicialização mostra-se como uma ferramenta importante

Introduction: The use of monoclonal antibodies has been incorporated into cancer treatment protocols, once their effectiveness has been proven. This type of therapy is costly and its acquisition is still an obstacle for the patient. Objective: To describe the use of monoclonal antibodies in the perspective of purchasing, regulation and judicialization, adverse effects and causes of therapy discontinuation. Method: Descriptive study evaluating patients (n=169) undergoing treatment for cancer in a public hospital, from August 1, 2017 to July 31, 2019. Results: The population investigated consisted mostly of females (n=115). The main neoplasms found were breast (n=64, 36.16%), lymphomas (n=53, 29.94%) and plasma cell/plasmacytoma multiple myeloma (n=25, 14.12%). The most used monoclonal antibodies were trastuzumab (n=65, 35.71%) and rituximab (n=54, 29.67%). Four forms of drug purchase were observed. The purchases through the National Health System (SUS) (n=103, 56.59%) and law-mandated (n=72, 39.56%) prevailed. Most patients had no therapy-related adverse effects (60.3%), but among those who did, the main effects were vomiting and nausea, asthenia, diarrhea, pain, neutropenia and mucositis. Adverse effects/toxicity (n=15), lack of medication (n=11) and delayed approval (n=10) were the most common causes of treatment discontinuation. Conclusion: Monoclonal antibodies are more specific and have lesser effects. For drugs unavailable at SUS, judicialization is an important tool

Introducción: El uso de anticuerpos monoclonales se ha incorporado a los protocolos de tratamiento del cáncer, una vez comprobada su eficacia. Este tipo de terapia es costosa y su adquisición sigue siendo un obstáculo para el paciente. Objetivo: Describir el uso de anticuerpos monoclonales en términos de adquisición, regulación y judicialización, efectos adversos y causas de interrupción de la terapia. Método: Estudio descriptivo que evaluó a pacientes (n=169) en tratamiento por cáncer, en un hospital público, desde el 1 de agosto de 2017 al 31 de julio de 2019. Resultados: La población estudiada fue mayoritariamente femenina (n=115). Las principales neoplasias encontradas fueron mama (n=64, 36,16%), linfomas (n=53, 29,94%) y mieloma múltiple de células plasmáticas/plasmocitomas (n=25, 14,16%). Los anticuerpos monoclonales más utilizados fueron trastuzumab (n=65, 35,71%) y rituximab (n=54, 29,67%). Se observaron cuatro formas de adquisición de fármacos. Predominaron las adquisiciones a través del Sistema Único de Salud (SUS) (n=103, 56,59%) y judiciales (n=72, 39,56%). La mayoría de los pacientes no presentaron efectos adversos a la terapia (60,3%), pero entre los que sí los tuvieron, los principales efectos fueron vómitos y náuseas, astenia, diarrea, dolor, neutropenia y mucositis. Los efectos adversos/toxicidad (n=15), la falta de medicación (n=11) y la liberación retardada (n=10) fueron las causas más frecuentes de interrupción del tratamiento. Conclusión: Los anticuerpos monoclonales son más específicos y tienen menos efectos. Para los medicamentos no disponibles en el SUS, la judicialización es una herramienta importante

Anti-DENV-NS1 monoclonal antibody for the differential histopathological diagnosis of hemorrhagic fever caused by dengue

Dengue is the most prevalent arboviral disease in humans in tropical and subtropical regions, especially in urban areas, and can cause major epidemics. Although a self-limiting illness, it may sometimes have serious hemorrhagic manifestations, and the outcome of dengue hemorrhagic fever has similar clinical manifestations as in other infections, which could result in death. Therefore, autopsy procedures are required under certain circumstances such as in hemorrhagic fevers, sometimes to confirm or to clarify the diagnosis that may have epidemiological consequences. Normally, the Immunohistochemistry Laboratory of the Pathology Center of Adolfo Lutz Institute receives autopsy samples from different hospitals in Sao Paulo State to confirm a previous diagnosis, especially hemorrhagic fever of infectious etiology. For this diagnosis, we have been using a mouse polyclonal antibody to dengue virus that often does not provide a clear conclusion, because of background staining or no relevant immunostaining, which hampers the histopathological analysis. Accordingly, in the present study, anti-DENV-NS1 monoclonal antibody (4H2) was tested to determine its accuracy in immunohistochemical analysis. Twenty-four autopsy cases of hemorrhagic febrile syndrome showing histopathological alterations compatible with dengue disease were studied: twenty cases were confirmed by RT-PCR for DENV-2 and in four by RT-PCR for yellow fever virus. Samples from autopsied cases of deaths caused by other infectious diseases (two meningitis C and two severe acute respiratory syndrome caused by influenza A H1N1) were included as negative control cases. Positive immunostaining for DENV-NS1 was detected in 16/20 (80%) liver samples and 11/15 (73%) spleen samples from autopsied hemorrhagic dengue patients, whereas the polyclonal antibody detected DENV antigens in 12/20 (60%) liver and in 6/15 (40%) spleen samples from the same cases. Positive results were not obtained with liver biopsy samples from yellow fever or Neisseria meningitides and Flu-A cases. 4H2 mAb recognizes the native protein of the four DENV serotypes in infected cells and did not cross-react with native ZIKV- or CHKV-infected cells by immunohistochemical assay, so it is a useful tool for differential histopathological conclusion of acute febrile hemorrhagic deaths.

Immunohistochemical assessment of lymphatic vessels in human livers with chronic hepatitis C ­ relation to histological variables

Background Viral hepatitis C is a significant public health challenge. The disease may remain clinically silent in both acute and chronic forms, and chronic infections may progress to advanced disease such as cirrhosis and hepatocellular carcinoma, requiring costly treatment, compromising the patient's quality of life and even leading to death. For this reason, it is one of the most frequent indications for liver transplantation. Although treatment with direct-acting antivirals represents remarkable progress, many patients are still infected and even those who cleared the viral infection must be followed due to their previous hepatic lesions, especially regarding the disturbances of lobular architecture and the sanguineal and lymphatic vessels. Objective To assess immunohistochemical aspects of lymphatic sprouts and mature lymphatic vascularity with histological variables of liver injury attributable to hepatitis C virus (HCV) and fatty disease. Methods The present study included 72 liver biopsies of cases with chronic hepatitis C. Morphologic changes reflecting "staging" and "activity" were analyzed. Immunohistochemical reactions were performed with monoclonal antibody D2-40 anti-podoplanin. Major histological variables were also semiquantified so as to enable the search for possible associations among histological and Immunohistochemical criteria, as well as with genotypes 1 and 3 of HCV. Results Histological findings showed that the different degrees of strutural changes were well represented in this casuistic. Intralobular/parenchymal necro-inflammatory activity was predominantly mild to moderate. Most cases did not show major evidences of fatty disease, which was found significantly higher in cases infected with HCV genotype 3. The amount of portal lymphatic sprouts increased along with the progression of structural changes, maximal at cirrhosis. Portal lymphatic sprouts as well as portal mature lymphatic vessels also showed an increase parallel to the increase in the degree of portal/septal inflammatory infiltrate. In the present study, no significant association was found between the proportion of portal lymphatic sprouts or portal mature lymphatic vessels and the degree of periportal/periseptal activity. No significant relations were detected between lymphatic sprouts/mature vessels and periportal or parenchymal inflammatory activity, nor with infections due to HCV genotype 1 or 3. Conclusion Visualization and semiquantitation of sprouts and mature lymphatic vessels were clearly yielded by Immunohistochemical staining with monoclonal antibody D2-40. The amount of lymphatics was increased along fibrogenic process, significantly related to progression of liver disease and maximal at cirrhosis. No significant relations were detected with necro-inflammatory activity at interface or in the parenchyma.